文摘
Hyperparathyroidism-jaw肿瘤(HPT-JT)综合症是一种常染色体显性疾病,其特征是甲状旁腺肿瘤与下巴骨肿瘤和子宫和肾脏损伤。HPT-JT综合症是由细胞分裂周期的种系突变引起的73 (CDC73)基因编码parafibromin 531 -氨基酸蛋白与抗增殖活动。原发性甲状旁腺功能亢进的主要发现HPT-JT综合症,通常由single-gland引起甲状旁腺的参与(80%的病例),在与其他变异的遗传方差甲状旁腺功能亢进,multiglandular介入的越来越频繁。此外,甲状旁腺癌可能发生在约20%的病例。原发性甲状旁腺功能亢进的首选手术治疗,但手术的程度仍有争议,两国之间的不同的脖子,集中探索,与小计或有限的甲状旁腺切除术。最近,更有限的方法和甲状旁腺切除术已经建议为了减少永久hypoparathyroidism的风险,主要的手术后发病率更广泛的手术方法。骨化性纤维瘤的下颌骨或上颌骨可能现在只在少数的情况下,即使他们应该是良性的,手术治疗,以避免肿瘤生长和随后的功能限制。良性和恶性子宫参与(包括平滑肌瘤、子宫内膜增生、子宫内膜异位,多个adenomyomatous息肉和腺肉瘤)是第二个最常见的综合症的临床特点,影响超过50%的CDC73-是女性。基因测试应该执行在所有家庭成员受影响的个人,在年轻的原发性甲状旁腺功能亢进病人接受手术,或其他相关肿瘤的存在,使早期诊断和及时的治疗有更多的定制的手术。此外,CDC73突变携带者还应该定期筛查原发性甲状旁腺功能亢进和其他相关的肿瘤。目前的审查的目的是总结HPT-JT综合症的主要临床特征,关注遗传筛查和外科治疗,修改现有的文学。
1。介绍
Hyperparathyroidism-jaw肿瘤综合征(HPT-JT)(人类# 145001)是一种罕见的常染色体显性疾病与不完全外显率的特征是甲状旁腺肿瘤的发展,使骨化纤维瘤的下颌骨和上颌骨囊性肿瘤肾畸形,子宫和增生性肿瘤介入[1,2]。
HPT-JT综合症是由遗传突变引起的CDC73基因编码parafibromin,广泛表达,主要是核内蛋白具有抗增殖特性(3- - - - - -6]。
尽管综合症的命名,下巴肿瘤仅在大约三分之一的情况下,最常见的,有时HPT-JT唯一的特性,是原发性甲状旁腺功能亢进(pHPT)。与其他形式的遗传方差pHPT甲状旁腺肿瘤通常是良性的,HPT-JT与非典型腺瘤和癌的患病率更高7,8]。
基因测试需要确认在HPT-JT pHPT的遗传性质,它是最优的关键影响个体的临床和手术管理;此外,分子基因检测应在获得风险亲戚为了尽早识别基因携带者开始监测和早期治疗(9]。
本综述的目的是总结当前知识HPT-JT综合症包括临床特征、遗传、治疗和修改现有的文学。
2。病因和诊断
HPT-JT与germline-inactivating肿瘤抑制基因的突变CDC73(原HRPT2),这是由1号染色体q31.2 17个外显子和编码的主要核,531 -氨基酸蛋白质,parafibromin [10]。Parafibromin广泛表达于各种人体组织,包括肾、肝、胃、肾皮质小管,脑下垂体的pars媒介物(11]。
Parafibromin与其他蛋白质polymerase-associated因素(PAF1)和诱导细胞周期蛋白D1的差别,对这些基因的表达和直接的互动ß连环蛋白,导致激活靶基因的转录。研究酵母和PAF1复杂的果蝇,以及哺乳动物细胞,显示,parafibromin作为PAF1复杂的一部分,诱导组蛋白修饰,转录延伸,染色质重塑12- - - - - -14]。
约有75%的HPT-JT患者生殖系CDC73编码区中的突变,和大多数(> 80%)转移或无意义突变决定的功能损失parafibromin造成过早截断的这种蛋白质或通过nonsense-mediated迅速失去翻译蛋白mRNA衰变。因此,parafibromin的表达完全迷失在HPT-JT-associated肿瘤组织。免疫组织化学染色的parafibromin甲状旁腺肿瘤和其他HPT-JT-associated肿瘤是一种间接的方法识别HPT-JT综合症患者。剩下的25% HPT-JT病人可能异常CDC73启动子区域,全外显子或基因缺失突变身份不明的基因,或表观遗传修饰15]。
在所有肿瘤抑制基因,突变通常是继承了父母或者之一,在非常罕见的情况下,发展新创在胚胎水平;第二allele-inactivating机制是一种新型获得体细胞突变或杂合性丢失HPT-JT肿瘤组织,符合努森的两面夹攻的假设7- - - - - -16]。
即使是在存在CDC73突变的外显率pHPT是不完全的,迄今为止还没有完全建立genotype-phenotype相关性。然而,有人建议,错义突变更有可能与疾病相关的不相关的典型特征(家族孤立pHPT),而突变造成总值parafibromin破坏更有可能与经典关联HPT-JT表型(9]。
的诊断HPT-JT必须证实了基因测试。的筛查CDC73表明在存在家族pHPT,种系突变的pHPT年轻年龄发病(< 40年),multiglandular参与,囊性,非典型,或恶性甲状旁腺,还存在共存骨化的下巴纤维瘤,肾,或子宫肿瘤(9,17]。HPT-JT综合症的原始描述,描述为囊性甲状旁腺腺上皮增生,腺瘤可能是囊性,微观——或者巨囊,和类似的囊性变化也可以正常甲状旁腺在这些患者中18]。
最初的诊断后,肿瘤相关的下巴和肾脏和子宫病变应该系统地搜索(3- - - - - -6]。
遗传筛查鉴定基因载体和/或受影响的家庭成员应该在所有家庭成员开始执行一个特定的HPT-JT筛查程序(19]。在CDC73突变载体家庭,应该执行筛选也在10岁前儿童恶性pHPT以来有时被描述在很早的时候。
3所示。临床特征
3.1。pHPT
pHPT HPT-JT综合症的主要发现,发现近100%的突变携带者通常在青春期或成年早期。最早报道血钙过多是7岁(20.]。据pHPT诊断的平均年龄是27年(范围12-58)(21),平均年龄介于32年之间和36年4,22]。三大家族在一份报告中,CDC73相关pHPT发生在87.5%的病例中患者年龄超过20年(9),外显率pHPT荷兰人口中随着年龄的增加(8%、53%和75%,25岁,50岁,到70年,分别)(22]。到目前为止,154年HPT-JT家族已经在文献中报道(表1),包括365例pHPT影响。与其他形式的世袭pHPT方差在HPT-JT single-gland甲状旁腺参与报道更频繁(86.1%)。Multiglandular参与很少发生在首次手术(13.9%的病例);复发的pHPT metachronously可能发生在20%的情况下。在病理学,一个良性的甲状旁腺腺瘤通常是发现;然而,甲状旁腺癌可能被发现在23%的情况下(2- - - - - -82年]。
pHPT通常是温和的和/或无症状,但在甲状旁腺癌的情况,严重hypercalcemic危机可能发生(83年]。因此,在存在异常高的血清钙浓度(> 12毫克/分升)和iPTH水平(>正常上限的3倍)和甲状旁腺损伤大于3厘米,甲状旁腺癌应怀疑,即使阴道甲状旁腺恶性肿瘤可能很少发生CDC73有关的疾病(35,82年]。此外,颈部甲状旁腺癌可呈现明显的质量与声音沙哑,说话或吞咽困难、肌肉无力、恶心/呕吐、精神状态改变,骨痛,和/或病理骨折7,17,22,23,38]。
考虑到罕见的疾病和表型的异质性,最佳的手术方法CDC73相关pHPT尚未建立和仍存在争议,两国之间的不同或有针对性的脖子上探索和广泛的或有限的甲状旁腺切除术9]。
过去,预防小计总甲状旁腺切除术或被建议减少复发和甲状旁腺癌的风险HPT-JT综合征,因此获得一个明确的治疗;然而,总甲状旁腺切除术显然不是总是成功并导致发病率增加由于永久手术后的hypoparathyroidism很难治疗特别是年轻患者。由于这些原因,小计甲状旁腺切除术或全部甲状旁腺切除术与自体建议在同一设置其他变异的遗传性pHPT,即使自体一直倡导理论导致的恶性肿瘤传播参与(82年]。此外,由于uniglandular参与报道的高患病率的发作,有针对性的方法和选择性甲状旁腺切除术最近提议为了实现,只要有可能,最长可能normocalcemia没有永久hypoparathyroidism,减少手术发病率和促进未来最终手术复发性疾病(4]。
Sarquis等人发现,在2008年,在一系列的11CDC73生殖系突变患者3家族,一个同步multiglandular参与在54.5%的情况下,初始操作甲状旁腺恶性肿瘤的9%,和整个持久性/复发率为80%;因此,与小计甲状旁腺切除术的双边勘探建议作为初始方法(41]。
2014年,梅塔等人提出了一个双边颈勘探与选择性去除异常腺/ s HPT-JT综合症患者,考虑到高频的良性single-gland参与(69%)和reoccurences率相对较低(20%)中发现的多中心队列16个人从七个家庭(62年]。
最近,Iacobone等人报道,在一群20 HPT-JT综合症患者从五个大的家庭,95%的single-gland参与。因此,在术前成像技术本地化想法一致,single-gland介入没有怀疑甲状旁腺恶性肿瘤,聚焦方法提出了选择性甲状旁腺切除术。在缺失或不和谐的术前定位的情况下,一个小计甲状旁腺切除术建议是因为multiglandular参与和复发的风险增加pHPT [82年]。无论手术方法,复发的风险估计,根据文献(表的审查1),约为25%,因此需要定期终身pHPT生化和仪器监测。
如果甲状旁腺癌临床怀疑(大肿瘤成像,明显的颈部质量,生化和临床表现的严重pHPT),大规模的全体切除甲状腺侧叶,也可能包括同侧正常甲状旁腺和周围淋巴脂肪组织,应该执行,为了避免肿瘤播种,实现一个“完整的单侧甲状旁腺切除术,避免再次手术的风险,最后伤痕累累区域(4,82年- - - - - -84年]。
Cinacalcet盐酸,calcimimetic calcium-sensing受体结合,已获批准的长期控制血钙过多次要pHPT个人无法接受甲状旁腺切除术和治疗甲状旁腺carcinoma-related血钙过多,不可切除或转移性疾病。
症状严重或血钙过多,个人可使用,每年注入次唑来膦酸治疗或denosumab急性管理。
3.2。颌骨肿瘤
颚骨损伤肿瘤在HPT-JT通常包括上颌或下颌发生在大约30%的情况下(表1),通常在人生的第三个十年。
大多数的报道在HPT-JT下巴肿瘤综合症骨化性纤维瘤,良性肿瘤,通常生长缓慢产生摩尔或前磨牙牙周韧带的地区(85年]。即使特定特性的骨化性纤维瘤HPT-JT综合症不是定义良好的,通常他们似乎是放射学相比射线可透过的射线可透过的混合/不透射线的损伤在零星的变体(32]。他们可能现在作为扩大可见或明显的质量,或在某些情况下,它们只在牙科x光成像检测。
尽管良性,骨化性纤维瘤会扰乱正常的牙齿和损害呼吸,导致功能和美容的症状。此外,骨化性纤维瘤HPT-JT综合症可能是两国/多病灶的和可能复发。由于这些原因,推荐完整的手术切除治疗根据大小、位置和病变的症状。个人历史的下巴肿瘤应密切关注因为复发的可能性86年]。
3.3。肾的参与
肾脏患者参与的有限子集HPT-JT(大约15%的病例)。囊性肾脏疾病是最常见的肾综合征的表现。
除了肾囊肿,一些患者经常出现错构瘤和罕见的肾肿瘤,如成人霍奇金病的肿瘤和混合epithelial-stromal肿瘤(最高明的)。霍奇金病的肿瘤HPT-JT已确定在第五个十年的生活中,通常是双边、糟糕的限制,更小的尺寸相比,经典的童年,他们通常不转移。此外,他们还从童年形成独特的组织学特性,如低数量的有丝分裂,缺乏坏死和出血,大间充质组件和囊肿的存在(87年]。
最高明的之间的关系,主要是良性肿瘤上皮细胞和梭形细胞基质组件,和HPT-JT综合症在文献中报道甚少。
因为HPT-JT病人可能的风险多,双肾肿瘤可能需要多个肾手术在他们的一生中,肾脏保留手术而不是激进的手术是主张,为了保护肾功能(88年]。此外,考虑到恶性潜能,肉瘤样的分化,和转移扩散,手术是治疗的选择(89年]。
乳头状肾细胞癌也被描述,尽管很少,在HPT-JT [4,90年]。
3.4。子宫的参与
描述了子宫肿瘤与HPT-JT pHPT后是最常见的临床表现,影响超过50%的HPT-JT女性患者在某些人群(9]。
大多数女性出现月经过多,可能需要在早期子宫切除术(平均35岁)。影响女性经常有流产史和明显受损的熊孩子们相比,他们的能力不受影响的女性亲属(33]。子宫标本的组织学分析显示良性和恶性肿瘤,如子宫内膜异位、腺纤维瘤,平滑肌瘤、子宫内膜增生、腺肉瘤,肿瘤起源于米勒管系统。
没有子宫的治疗指南提出了与HPT-JT综合征相关症状。患者子宫肿瘤的证据应由妇科医生在个案基础上管理。
3.5。其他功能
甲状腺癌、甲状腺功能亢进、结肠癌癌、胆管癌、慢性淋巴白血病,胰腺腺癌,和垂体囊肿也被描述,但这些不常见的肿瘤和HPT-JT综合症之间的关系尚不清楚(4,42,90年]。
3.6。监测
即使没有行之有效的监测指南,我们建议根据文学CDC73突变携带者应该进行以下检查:(我)半年度评估血清钙和甲状旁腺素pHPT筛选,可能从5岁开始,和周期性的甲状旁腺超声检查(2)全景x射线牙科成像至少每五年(3)由周期性监测肾损伤肾脏超声检查,磁共振成像,或电脑断层扫描至少每5年,岁开始诊断(iv)开始在生育年龄的女性CDC73有关的障碍应该接受定期的妇科保健,包括盆腔超声检查与最终进一步如果临床表示成像研究。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。