生长激素抑制素受体的高表达2,3,5 Corticotroph垂体腺瘤

文摘

生长抑素类似物治疗垂体的开发库兴氏病是建立在小群的生长激素抑制素受体表达分析垂体腺瘤。此外,最近更改了垂体腺瘤的分类。使进展这个治疗方案中,我们评估了生长激素抑制素受体在大群corticotroph和其他垂体腺瘤根据新的内分泌肿瘤的分类。石蜡包埋的肿瘤样本88 30 nonadenomatous corticotroph垂体腺瘤和垂体活检进行了分析处理后组织微阵列和免疫组织化学染色SSTR 1, SSTR2A, SSTR3 SSTR4, SSTR5。相比之下,其他159 noncorticotroph垂体腺瘤进行了分析。SSTR3表达高corticotroph腺瘤PIT-1-positive相比,gonadotroph和无功能垂体腺瘤( , ,和 ,分别)。这也是理由SSTR5的表达( , ,和 ,分别)。SSTR2A表达高于gonadotroph和无功能垂体腺瘤( 和0.0126,分别),而PIT-1-positive腺瘤显示更高SSTR2A表达式( )。SSTR2A和SSTR5都表达在脑垂体nonadenomatous活检高于在垂体腺瘤( 和 ,分别)。有明显表达差异SSTR1-5以及表达的变化在复发性疾病时,需要解决寻找其他可能的物质库兴氏病的治疗。SSTR2A、SSTR3 SSTR5似乎最适合生长抑素类似物的靶向治疗的生物标志物。

1。介绍

库兴氏病(CD)是由一个生产过剩adrenocorticotroph荷尔蒙(ACTH)脑下垂体腺瘤组织的导致hypercotisolism和典型的临床和形态变化(1,2]。大约15%的垂体腺瘤是corticotroph腺瘤起源于TPIT-lineage adenohypophyseal细胞(TPIT = T-box蛋白质19)患者中发病率最高的30 - 50年3]。大约20%的corticotroph ACTH腺瘤缺乏过剩但这些沉默的腺瘤可能会导致神经或macroadenomas眼科症状。组织学检查corticotroph腺瘤被归类为密集或稀疏颗粒状或Crooke细胞腺瘤根据ACTH的表达模式(4]。

未经治疗的慢性糖皮质激素过剩的后果是增加死亡率,主要由心血管变化引起的。如果成功治疗导致的缓解hypercortisolism,死亡率可能回到正常水平(5,6]。

第一线治疗的完整手术切除垂体腺瘤ACTH-producing达到正常化的皮质醇水平在76%与10%的复发的速度(1,7]。这些情况下需要解决与当地进一步治疗包括repeat-resections,放射治疗(7),或作为最后的手段,双边肾上腺切除术(8,9]。医学治疗,达到高水平的持续正常化hypercortisolemia没有明显的副作用尚未发现(10]。

生长激素抑制素是一种集中行动的环肽,抑制生长激素生长激素的影响11]。它还块ACTH分泌的(12,13从脑下垂体生长激素抑制素受体(SSTRs)。物质处理几个生长激素抑制素受体亚型与高亲和力已经开发和临床评估在库兴氏病14]。Boscaro等人在2009年进行了多中心第二阶段试验,pasireotide生水平下降在76%的病人患有库兴氏病(15]。3期临床试验的科劳等人在2012年之后,在皮质醇水平明显下降(16]。

选择是基于目标生长激素抑制素受体表达水平的分析SSTRs相对较小的群体的人类corticotroph垂体腺瘤从1到13例使用rt - pcr (17- - - - - -22)和抑制性物质的经验,已获得其他内分泌肿瘤和疾病(21]。

生长激素抑制素受体也可以用作目标肽受体放射性核素治疗(PRRT)。这种疗法已经开发了先进的内分泌gastroenteropancreatic肿瘤如胃泌素瘤(23,24),也应用于所选病例复发性脑膜瘤(25]。没有足够的数据对于PRRT CD,但响应标准放射治疗复发性库兴氏病最近回顾和短期随访后表现出良好的功效26]。

为了推进这个有前途的医学和核医学治疗的目标,我们进行了本研究中,我们分析了免疫组织化学表达SSTR1, 2, 3, 4, 5 277年一大群人垂体腺瘤包括88 corticotroph垂体腺瘤组织微阵列,使用分类根据最新的变化引入2017年世卫组织分类的内分泌肿瘤。本研究的方法允许一个明确的声明对所有5生长激素抑制素受体的表达水平在常规诊断对于区分真正的假阳性表达的肿瘤细胞表达血管结构或其他相邻nonadenomatous组织。

2。材料和方法

2.1。病人群

电子数据库的搜索显示164名患者患有库兴氏病和治疗在作者的部门从2004年10月到2015年7月。石蜡包埋的肿瘤组织样本库兴氏病的148例进行分析。在30例CD,没有腺瘤可以获得组织中标识用于神经病理检查。组织微阵列构造和验证后,15例没有足够肿瘤组织微观评价,和12个样本显示PIT-1积极性导致重新分类的样本根据2017年世卫组织新分类。总的来说,88个样本与ACTH-producing肿瘤可用于进一步分析。比较分析,30 nonadenomatous垂体前叶样本加工成蓝玉,一起55 PIT-1-positive,无功能垂体腺瘤22 gonadotroph, 82。几例每组失去了最后的免疫组织化学评估因为没有足够的组织成功转移在玻片TMA过程后进行分析。

2.2。组织微阵列和免疫组织化学

的组织病理学重新评估是根据最新的脑下垂体肿瘤的分类从2017年(4]。石蜡包埋的肿瘤组织样本的档案图宾根大学医院的神经病理学研究所检索。微观评价)染色后,合格的肿瘤样本为汽缸提取标记所有石蜡包埋组织调查。与传统的组织微阵列(比彻仪器,太阳大草原,威斯康辛州,美国),肿瘤圆柱探针直径1 - 2毫米,这取决于可用的肿瘤组织质量,从肿瘤石蜡包埋探测器和一致在受体蜡块棋盘模式。在大多数情况下,两个示例圆筒被为每个肿瘤。4μm片生产从80°C TMA块和干15分钟。随后的免疫组织化学染色完成Ventana基准应用(Ventana医疗系统,图森,亚利桑那州,美国)。CC1预处理进行了使用OptiView方法8 - 72分钟(除了SSTR3蛋白酶预处理4分钟),其次是孵化主要抗体(SSTR1: 1: 3000 (Gramsch、Schwabhausen、德国),SSTR2A: 1: 500 (Dianova,汉堡,德国),SSTR3: 1: 250 (Abcam、剑桥、英国),SSTR4: 1: 1000 (Gentex Zeeland,美国),SSTR5: 1: 100 (Abcam、剑桥、英国),alpha-subunit: 1: 400 (Immunotech,布拉格,捷克共和国),PIT-1: 1: 200(8分钟)(细胞信号技术,丹弗斯,美国))在37°C 32分钟如果没有否则。脑转移的神经内分泌胰腺肿瘤、乳腺癌脑转移,正常胰腺组织被用作控制特定SSTR表达式(见图1)。

那些彩色TMA幻灯片显微镜下进行有关垂体激素的肿瘤组织的存在和表达,alpha-subunit, PIT-1。随后,样本分组成corticotroph, PIT-1-positive, gonadotroph,无功能垂体腺瘤以及nonadenomatous组织样本。量化SSTR表达(细胞质和膜)是根据Barresi先前建立的评分系统et al。27]。考虑到免疫染色强度(是)和染色积极性(ASP)的面积,一个强度分布(ID)分数乘法的生成是ASP,从0到12(见表1和图2)。我们使用了一个ID作为截止6分区分表达率高的样品。得分低于1被认为是负面的。使用相同的评分系统和截止之前由Barresi等人描述SSTR表达式在脑膜瘤(27]。可用的样本数量统计分析不同标记之间的变化,由于垂直异质性肿瘤气缸和固定不足或染色的肿瘤组织在几个单一的情况下。

2.3。研究设计

这项回顾性观察单中心研究旨在分析生长激素抑制素受体的分布和表达(SSTRs) 1, 2, 3, 4, 5在库兴氏病和其他垂体腺瘤(1)(2)与临床方面,如年龄、性别、主/复发性疾病,激素的表达。这项研究是临床伦理委员会批准的图宾根大学的(项目编号:618/2014BO2)和符合《赫尔辛基宣言》。

2.4。统计方法

为分析ID的分数的表达SSTR1-5连续变量,方差分析学生的紧随其后t以及应用的显著性水平 。比较的ID得分截止在6是由应急表与皮尔逊卡方检验,也有显著性水平 。统计分析是用Microsoft®Excel®(Redmond,佤邦)和JMP®Version 13.1 (SAS;卡里,NJ)。

2.5。形象准备

彩色幻灯片使用蔡司米拉克斯集团幻灯片扫描仪进行扫描(蔡司;德国哥廷根);图像被使用米拉克斯集团查看器软件(蔡司;德国哥廷根)和数据使用GIMP创建(版本2.8.22凯姆鲍尔斯宾塞,彼得•马蒂斯和GIMP开发团队)。

3所示。结果

3.1。人口特征

总的来说,247年垂体腺瘤进行了分析。在88例,患者患有库兴氏病包括20腺瘤复发(23%)。另外在30例CD,没有腺瘤垂体组织切片获得确认。当时的手术年龄中位数49年corticotroph腺瘤患者,类似于其他腺瘤亚型分析。分布的年龄,性别,和肿瘤复发率是在表中详细列出2。

3.2。SSTR1

可用的236垂体腺瘤组织样本微观评价SSTR1表达式。所有腺瘤样本均值ID得分为2.47 (95% CI 2.15 - -2.78)。六十五年样本- (28%,ID得分< 1)。无功能腺瘤意味着ID得分最高(3.07,95%可信区间2.46 - -3.68)其次是PIT-1-positive (2.53, 95% CI 1.90 - -3.17)和gonadotroph腺瘤(2.52,95%可信区间1.32 - -3.72)。Corticotroph腺瘤显示最低的意思是ID得分(1.79,95% CI 1.34 - -2.25)显著低于无功能垂体腺瘤( ,见表3和图3(一个))。在其他腺瘤组没有显著差异就意味着ID得分。总的来说,33个样本的得分高于截止6(14%,33/236),在203年低于(86%,203/236)。不活跃的腺瘤显示最高的SSTR1表达率高于截止(20%,16/81),其次是gonadotroph (14%, 3/22), PIT-1-positive(13%, 7/54),和corticotroph腺瘤(9%,7/79)。然而,差异没有统计学意义( ,见表4)。

3.3。SSTR2A

免疫组织化学评价关于SSTR2A表达式做了226份垂体腺瘤样本。ID得分的平均值为3.88 (95% CI 3.50 - -4.27)和92%的总immunopositive样本(209/226),而17样本- (8%,17/226)。PIT-1-positive腺瘤意味着ID最高分数为6.43 (95% CI 5.50 - -7.37),其次是corticotroph (3.73, 95% CI 3.19 - -4.26),无功能(2.70,95% CI 2.21 - -3.19),和gonadotroph腺瘤(2.19,95%可信区间1.31 - -3.08,见下表3和图3 (b))。腺瘤组之间的差异都显著除了阴道的比较和gonadotroph腺瘤( ,参见图3 (b))。ID得分截止6了58例(26%,58/226)和168年样本得分较低(74%,168/226)。高表达的SSTR2A被认为在24%的CD(19/80), 63%的PIT-1-positive(33/52), 6%的gonadotroph(1/18),无功能腺瘤患者(5/76),和7%的表划定4。差异高度显著( )。

3.4。SSTR3

生长激素抑制素受体3表达是在232年评估垂体腺瘤样本。百分之六十二的人得分immunopositive(62%, 145/232),而38%的人- (87/232)。ID得分的平均值为1.76 (95% CI 1.52 - -2.01)。Corticotroph腺瘤样本意味着ID得分最高为2.91 (95% CI 2.42 - -3.39),而gonadotroph (1.98, 95% CI 1.23 - -2.73),无功能(1.42,95% CI 1.06 - -1.78),和PIT-1-positive腺瘤(0.51,95% CI 0.27 - -0.75)显著降低意味着ID分数( , ,和 ,分别)。虽然意味着PIT-1-positive腺瘤ID得分明显低于gonadotroph和无功能腺瘤( 和 ,分别),后两种亚型之间的差异不显著( )如图3 (c)和表3。只有18例达到了ID得分截止(8%)剩下的214个样本得分低于6 (92%,214/232)。18个样品包括CD 15例(19%,15/79)和两个无功能(3%,2/78)和一个gonadotroph腺瘤(5%,1/20)。没有一个54 PIT-1-positive腺瘤的ID分数截止6(见表4)。总的来说,观察到的频率明显不同( )。

3.5。SSTR4

共有235个腺瘤样本染色SSTR4表达式。百分之六十是immunopositive(60%, 142/235),而40%不表达SSTR4 (39%, 93/235)。Gonadotroph无功能垂体腺瘤和最高的意思是SSTR4表达式(1.64,95%可信区间1.02 - -2.25和1.31 - -1.98,分别)其次是PIT-1-positive腺瘤(1.44,95%可信区间0.97 - -1.91)。为0.90 (95% CI 0.64 - -1.15), corticotroph腺瘤比gonadotroph意味着ID得分明显降低,阴道和PIT-1-positive腺瘤( , ,和 ,分别)。这三个子组之间的差异没有显著(见表3和图3 (d))。只有4个样品得分高于截止ID得分(2%,4/235);两个阴道(3%,2/78)和2 PIT-1-positive腺瘤(4%,2/54)。剩余的样本显示SSTR4表达低于截止(231/235)。所有corticotroph ( )和gonadotroph腺瘤( )分表达率低于截止。因此,没有达到统计学意义( ,见表4)。

3.6。SSTR5

总的来说,有233例腺瘤病例SSTR5表达分析。七十年样本immunonegative(30%, 70/233),而163年显示阳性染色(70%,163/233)。Corticotroph腺瘤意味着ID得分最高(7.11,95% CI 6.11 - -8.12),明显高于PIT-1-positive(4.96, 95%可信区间3.96 - -5.97, ),无功能(1.16,95%可信区间0.83 - -1.49, ),和gonadotroph腺瘤(0.90,95%可信区间0.50 - -1.31, )。之间的差异PIT-1-positive gonadotroph腺瘤以及无功能腺瘤也非常重要(每个 ),虽然没有发现显著差异和阴道之间gonadotroph腺瘤( ,见表3和图3 (e))。ID得分截止了32%(74/233)和68%得分较低的表达率(159/233)。高以上的截止观察corticotroph(59%, 48/82)和PIT-1-positive腺瘤(48%,25/52)。所有gonadotroph腺瘤(0/21)和无功能腺瘤(1/78)但没有达到6(见表的ID分数截止4)。观察到的差异具有统计学意义( )。

3.7。复发性垂体腺瘤

当比较初级和腺瘤复发,ID分数的差异有些SSTRs观察(表5)。复发CD盒显示明显高于SSTR1表达式( )和SSTR4 ( )虽然SSTR5 ID分数低于主corticotroph腺瘤( )。SSTR5表达式也降低复发PIT-1-positive腺瘤( )但在无功能腺瘤复发性高( )相比其特定主要的子组。此外,SSTR2A和SSTR3低复发PIT-1-positive垂体腺瘤( 和 ,分别)。在初选SSTR表达之间无显著差异和复发性gonadotroph垂体腺瘤观察(见表5和数字4(一)- - - - - -4 (e))。

3.8。垂体前叶活检从CD样本

垂体活检的30个病人患有库兴氏病没有透露腺瘤组织(30/148,20%)。与腺瘤组织进行比较,我们分析了SSTR表达式在获得样品。22到24样本适合表达分析。意味着ID nonadenomatous样本的得分明显高于SSTR2A和SSTR5 ( 分别为0.0008)比腺瘤样本(见附加图1和表1)。

4所示。讨论

4.1。SSTR表达CD

到目前为止,只有有限数量的corticotroph垂体腺瘤进行了调查关于不同的表达SSTRs给出了矛盾的结果。

1994年,格林曼和Melmed分析SSTR 3 SSTR4,和SSTR5 33垂体腺瘤和SSTR1使用rt - pcr和SSTR2 27垂体腺瘤,分别包括2和3 ACTH-producing腺瘤。而SSTR2和SSTR4没有检测到corticotroph腺瘤,3例显示表达式的SSTR1和一两个SSTR3和SSTR517,18]。另一个小组分析了corticotroph腺瘤米勒等人在1995年。rt - pcr和五corticotroph腺瘤的生活会没有包含IHC检测SSTR3和SSTR4而mRNA和SSTR5包含IHC水平很高19]。矛盾的这些结果,信使rna SSTR3和SSTR4是唯一通过rt - pcr检测生长抑素受体在一个案例中垂体库兴氏病在一个队列的尼尔森等人在2001年。SSTR4中没有检测到任何其他的20个分析垂体腺瘤(20.]。2006年,巴蒂斯塔等人进行定量rt - pcr和包含IHC SSTR1-5十三垂体腺瘤。没有信使rna SSTR3 SSTR5-mRNA被发现在所有样本和检测也显示包含IHC表达式(最高22]。

在这项研究中,我们分析了免疫组织化学表达SSTR1-5 corticotroph最大的腺瘤。免疫组织化学染色被选中,是因为可能的神经病理学中的应用常规练习。在88例,该表达式决定使用一个强度分布分数,允许更精确的定量描述,包括信号强度和染色的面积积极性[27]。这种方式我们能够表明SSTR5表达式在corticotroph异常高的腺瘤,虽然只有几件样品表达率低或根本没有。的表达SSTR2A SSTR3也相当高,但低收入或nonstainers率更高。这些受体提供了一个有前途的治疗目标ACTH-producing腺瘤生长抑素类似物。此外,我们三十垂体接受手术的患者的活检样本光盘没有腺瘤组织病理学检查显示过程中检测到的表达明显高于SSTR2A SSTR5。这证实SSTR状态在肿瘤组织改变与正常垂体组织相比。

4.2。SSTR的治疗目标在CD

第一物质与生长激素抑制素受体主要是SSTR2具体但没有显示CD[满意的疗效14]。之后,很明显,其他SSTRs高表达率,尤其是SSTR5,生长抑素治疗可能更有效的目标(21]。我们的数据支持这种方法,因为SSTR5高度表达CD。在过去的几十年中,更合适的物质与multireceptor-affinity已经发达。最新的是pasireotide之一。它显示了一个高亲和力SSTR1, 2, 3, 5 (14),临床疗效(15,16)与可接受的副作用(28,29日]。根据表达的增加SSTR1在无功能腺瘤,是在这项研究中,提出pasireotide可能也是一个可能的治疗选择在这种频繁的腺瘤组。

为了发展与持久的功效,治疗方法也是至关重要的认识到生长激素抑制素受体的表达动态,已确定。受体高表达在手术切除肿瘤组织靶向治疗之前并不意味着针对这种受体将产生最持久的临床效果。例如,体外研究表明,SSTR2A的表达下调是应用糖皮质激素对人类神经内分泌细胞(30.]。2005年,van der Hoek等人说明了地塞米松减少SSTR2A和2 b mRNA表达但不SSTR5 mRNA水平[24至48小时后31日]。这也许可以解释为什么SSTR2-targeting物质像octreotide没有显示效果在CD患者持续或复发性hypercortisolemia [14]。van der隐谷等人描述的结果还表明,SSTR5-specific物质可能不太容易受到这种机制(31日]。然而,三期临床试验,科劳et al .,在库兴氏病调查pasireotide治疗表明,异常高的患者尿皮质醇水平不太可能实现自由与pasireotide正常皮质醇水平(16]。此外,有人建议USP-8突变预测响应pasireotide corticotroph腺瘤(32]。

这些发现强调的重要性理解改变激素和受体动力学治疗期间,与免疫组织化学潜在相关性研究的必要性。需要澄清SSTR表达corticotroph腺瘤是如何受到生长抑素类似物和皮质醇水平的变化,特别是一个有效的治疗将会申请长期甚至永久。首先研究关注药物动力学和安全已发表(33,34在库兴氏病),但受体动力学生长激素抑制素治疗远非完全理解。

4.3。SSTR在复发性垂体腺瘤

在SSTR受体动力学得到一个印象,我们仔细看看小学和复发性PA的表达水平。在CD,复发性肿瘤的表达率明显高于有SSTR1 SSTR4和显著降低SSTR5的表情。这是一个发现没有在文献中描述。可能之前治疗生长激素抑制素可能影响表达水平。差别,对这些因为常用的物质有很高的亲和力SSTR2A和SSTR514),一个期望复发肿瘤组织表达较低利率。然而,这只是观察SSTR5。最重要的是,只有一个病人接受pasireotide之前反复corticotroph垂体腺瘤的切除。在这种情况下,所有的表达包括SSTR5 SSTRs很低。不幸的是,我们没有获得这个特例的原发肿瘤组织。

观察到的差异不能充分解释。这表明复发CD可能不是一样回应pasireotide主要CD,这是一种治疗选择尤其是用于复发性疾病。为了更好地洞察SSTR的动力学表达式,这将是必要的前瞻性分析一大群复发肿瘤,生长抑素治疗之前收到。

我们的研究提供更深的洞察SSTR表达可变性corticotroph腺瘤组织。我们发现SSTR5 corticotroph腺瘤复发,表明他们的表达减少可能是动态监管。因此,SSTR状态应该为每个主要收集和样本在常规诊断复发为了更好地了解受体动力学治疗期间,只能部分模仿在细胞培养和动物模型。

4.4。限制

限制我们的研究是回顾性研究的性质和列举了治疗前手术切除肿瘤的可能影响SSTR的状态。

虽然类似的组织微阵列方法允许协调分析大量的肿瘤组织样本,已知的该方法的缺点是主要的本研究的局限性。在大多数情况下,我们把两个汽缸的样本1000年或2000年μm代表区域,避免stroma-rich积累,高度血管化,或坏死组织。组织学上控制,然而,尽管可能样品缸可能垂直异构性,不能事先评估。自从SSTR1-5已知的免疫组织化学显示均匀染色在垂体腺瘤,这可能不会产生重大影响。我们利用广泛使用的SSTR抗体(35- - - - - -38]。

这些组织样本来自一个连续的病人手术治疗在作者的机构库兴氏病。彩色的non-CD垂体腺瘤的原因比较nonconsecutive例不同TMA军团从之前的研究项目。因此,non-CD案件的结果可能会有一定的选择性偏差的肿瘤有足够的组织。然而,没有特别的选择是由作者完成的。载上所有可用的组织样本进行了染色和分析。

5。结论

SSTR2A、SSTR3 SSTR5 corticotroph垂体腺瘤中高度表达,不同于nonadenomatous组织,提供一个承诺对生长抑素类似物治疗的目标。复发corticotroph垂体腺瘤显示不同SSTR表达式SSTR5水平较低和较高的表达式SSTR1 SSTR4。我们传扬的需要在常规的基础上评估SSTR1-5的表达在corticotroph垂体腺瘤,允许个人治疗决策和对受体动力学治疗期间获得经验。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

部分数据已经发表在抽象形式的海报在年度会议上演讲2018年德国神经外科学会。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

作者的贡献

FB, JH, JS收集、分析和解释数据。太,GT、女士和IGT修订后的手稿至关重要的知识内容。SSTR抗体是由太提供。所有的作者都参与的概念研究,修订手稿,批准最终版本之前提交。

确认

我们承认由德意志Forschungsgemeinschaft和开放获取出版基金支持的埃伯哈德卡尔大学图宾根覆盖开放获取文章的处理费用。

补充材料

补充图1:表达的SSTR1-5 nonadenomatous组织样本。补充表1:SSTR2A和SSTR5 nonadenomatous垂体组织。使用学生的星号标记之间的显著差异t以及与显著性水平 。补充表2:垂体腺瘤中表达SSTR1-5根据前面的分类。(补充材料)

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