文摘
目前越来越多的研究集中在肌醇异构体的角色,特别是肌醇(MYO-INS)和D-chiroinositol (DCI)治疗胰岛素抵抗状态。两个同分异构体已被证明对行动和样活性的降低餐后血糖。此外,胰岛素resistance-related疾病在肌醇代谢紊乱有关。因此,本文的目的是提供现有的证据的潜在好处肌醇异构体(MYO-INS和DCI)治疗胰岛素抵抗相关的疾病,如多囊卵巢综合征(PCOS),妊娠糖尿病和代谢综合征。最后,分子见解肌醇insulin-sensitizing将关注可能影响胰岛素肌醇聚糖作为第二信使的作用。
1。介绍
肌醇(Ins),也被称为cyclohexane-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexol,属于复合维生素B。肌醇是一种多元醇,由于差向异构化作用下存在9个立体异构的形式取决于空间定位的六个羟基。肌醇(MYO-INS)和D-chiroinositol (DCI)立体异构体的肌醇,目前用于治疗多囊卵巢综合征(PCOS) [1,2]。Ins的99%存在于自然和哺乳动物细胞在MYO-INS形式在剩下的1%存在DCI的形式。MYO-INS调节葡萄糖代谢和运输(3]。能找到MYO-INS自由形式和膜组件的磷酸肌醇进入细胞(4]。Phosphatidyl-myo-inositol phosphatidyl-Ins磷酸盐和phosphatidyl-Ins酮糖的前体(PIP2)的水解导致Ins联结(Ins-1 4 5 p3, InsP3),第二信使的角色参与的活动等激素卵泡刺激素(FSH)和胰岛素(4,5]。此外,InsP3结合线粒体和内质网的膜受体,导致增加钙离子流入细胞溶质,激活蛋白激酶C和介导细胞反应(4]。
MYO-INS扮演的角色的前兆磷酸肌醇、膜组件、第二信使信号,高渗的压力保护剂在胚芽和体细胞(6,7]。MYO-INS成DCI的转换是由NAD / NADH差向异构酶是一种胰岛素依赖型的主要决定因素是酶的活性的浓度这两个分子在肝脏,脂肪细胞和肌肉纤维(8]。MYO-INS特别的差向异构化作用相关的肝和肌肉细胞,参与糖原合成(3]。
局长在胰岛素信号通路的作用是表达的刺激的丙酮酸脱氢酶,磷酸酶,蛋白磷酸酶2 c, Ins-phosphate多糖(9]。
钝化MYO-INS增加的比率降低了DCI尿液中被表示为胰岛素抵抗的标志在人类受试者8]。事实上,糖尿病患者的肌肉活检显示没有DCI控制相比,即使MYO-INS管理和增加胰岛素水平,进一步诱导的胰岛素管理(10]。减少50%的DCI被发现在尿液和hemodialysate糖尿病受试者的11]。被假定MYO-INS和DCI之间的这种不平衡可能是由于一个缺陷在MYO-INS DCI差向异构化作用。符合这一假说,减少(]-MYO-INS [)已经证明了dci肌肉,肝脏和脂肪的胞质提取Goto-Kakizaki糖尿病大鼠相比,纯种控制老鼠(12]。在同一个组织降低2倍差向异构酶活动的观察,这是符合人类的证据10]。DCI的减少导致的减少可用性肌醇phosphoglycan第二信使的胰岛素,从而导致胰岛素抵抗的发生。
本文的目的是审查现有证据关于MYO-INS和DCI的作用特点是胰岛素抵抗的发病机制和治疗疾病。
2。PCOS
多囊卵巢综合征的特点是生殖和代谢的影响和目前认为是女性不孕的最常见原因13,14]。特别是PCOS与几个有关心血管疾病(CVD)的危险因素如肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常,共享相同的致病的机制,也就是说,胰岛素抵抗[14- - - - - -16]。
胰岛素抵抗和代偿高胰岛素血症导致卵巢雄激素增加产量以及减少肝性激素结合球蛋白(SHBG)生产。这个专门负责雄激素过剩[27]。肥胖可能导致胰岛素抵抗和恶化由于雄激素过剩的程度,PCOS的生殖特征,临床PCOS表型。胰岛素抵抗已经证明是PCOS的内在特性。夹研究执行精益和肥胖PCOS妇女和控制表明,胰岛素抵抗是独立PCOS的BMI和出现在PCOS妇女和85%的股权,特别是,在75%的精益PCOS妇女和95%的肥胖PCOS女性(28,29日]。此外,肥胖对胰岛素抵抗的负面影响是PCOS妇女比控制。事实上控制超重女性有相当程度的胰岛素抵抗精益PCOS妇女,这表明PCOS女性新陈代谢类似于超重/肥胖non-PCOS女性(28]。
PCOS患者体内的胰岛素作用的主要缺陷可能是由于胰岛素受体介导的信号转导的post缺陷,导致受体结合的一个重要精神错乱(30.]。这似乎是一种内在的遗传缺陷在PCOS妇女和包括增加胰岛素依赖丝氨酸磷酸化和降低胰岛素依赖型酪氨酸磷酸化30.]。胰岛素抵抗和代偿高胰岛素血症可能导致的频谱紊乱与PCOS通过不同的机制有关。胰岛素可能发挥其行动垂体分泌促黄体激素调节,尽管研究上执行这个话题提供了相互矛盾的结果(30.]。鼠垂体细胞后与胰岛素显示增加响应的LH preincubated促政府在PCOS妇女并没有改变胰岛素输注LH分泌或释放促性腺激素刺激后(30.]。实验减少高胰岛素血已经报道,进一步降低血清LH水平(30.),尽管它是未知是否降低血清LH是降低胰岛素水平的影响或增加卵巢雌激素的生产由于folliculogenesis恢复。在外围层面,胰岛素抵抗作用于肝脏,肌肉,和卵巢功能。高胰岛素血减少肝SHBG的合成,这种机制有助于增加免费的雄激素,因此外围雄激素行动;此外,高胰岛素血也阻碍了肝分泌的胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP) 1,导致生物活性的增加IGF-I和IGF-II卵巢卵泡成熟和类固醇生成的两个重要的监管机构30.]。卵巢雄激素生产从鞘细胞增加了IGF-I IGF-II系统性增加将IGF-I受体(30.]。降低线粒体氧化代谢相关基因的表达被报道在肌肉水平(31日]。改变胰岛素信号通路与游离脂肪酸(FFA)的新陈代谢也被发现在肌肉水平在胰岛素抵抗状态下(31日]。高胰岛素血使卵泡发育,导致停止排卵通过两种机制:(1)直接代理在卵巢水平导致不成熟的卵泡闭锁和窦的卵泡逮捕[30.)和(2)间接导致卵巢反应障碍内源性促性腺激素(30.]。事实上女性不孕的时间他们现在抱怨和/或不规则的月经已经显示不良PCO代谢的影响。肥胖已经报道恶化月经不规则,增加卵泡数量和血清总睾酮水平(32,33]。
口服避孕药(OCs)被认为是一线治疗月经紊乱和多毛症/粉刺PCOS患者[34,35),而使用口服insulin-sensitizing化合物如吡格列酮和二甲双胍建议治疗PCOS患者血糖的条件(36]。特别是二甲双胍是最常用药物治疗PCOS insulin-sensitizing。二甲双胍在肝脏和增强胰岛素敏感性抑制肝葡萄糖生产增加葡萄糖摄取和利用肌肉组织和减少总游离睾酮浓度。然而,二甲双胍可以诱发胃肠道副作用,从而减少病人的依从性(37]。此外,二甲双胍报道在癌症治疗产生有益的影响。早期乳腺癌患者接受二甲双胍和新辅助治疗经历了一个更高的病理完全缓解(38]。二甲双胍的使用也与改善糖尿病患者前列腺癌患者的生存(39]。二甲双胍的抗癌作用的可能的分子机制取决于刺激活化蛋白激酶(AMPK)及其上游调节肝脏激酶B1 (LKB1)是一个著名的肿瘤抑制蛋白(40]。肌醇也被报道有抗癌效果对前列腺和人类结肠癌(41,42]。Ins的机制会产生一个抗癌效应似乎与肌醇的能力减少PI3K和Akt的mRNA和蛋白表达。此外,Ins抑制了一种蛋白激酶的磷酸化(pAkt),而它的表达增加下游效应器,caspase-9,从而表明肌醇抑制细胞生存和扩散通过瞄准PI3K / Akt通路(42]。
有最近MYO-INS和DCI PCOS的治疗。MYO-INS也被报道显著减少雄激素过多症()和胰岛素抵抗()与PCOS妇女43,44]。此外,MYO-INS已经证明自发恢复卵巢活动,因此生育在大多数PCOS患者(45]。进行随机对照试验在20个超重PCOS妇女被随机分配接受MYO-INS 2 gr +叶酸200杯或叶酸200杯。病人服用MYO-INS经历了一个显著的改善生殖轴()和胰岛素抵抗()状态后12周的补充(17]。在这样的基础上,MYO-INS 2 gr的功效治疗8周一直在调查42 PCOS肥胖女性。尽管所有的入学科目激素和胰岛素抵抗改善参数,PCOS妇女空腹胰岛素水平高于12μU /毫升经历了一个更大的降低空腹血浆胰岛素水平和胰岛素曲线下的面积在口服葡萄糖耐量试验相比,患者空腹胰岛素水平低于12μU /毫升(18]。一个显著的减重()与瘦素水平下降()已经被报道在一个双盲,安慰剂对照研究中,92名妇女被随机分配接受400微克叶酸作为安慰剂或MYO-INS +叶酸(4 g MYO-INS + 400微克叶酸)14周的治疗(19]。Artini等人提供的证据表明,治疗12周MYO-INS有效地降低血浆LH ()、催乳素()、LH / FSH (),胰岛素抵抗HOMA-IR指数(衡量)[20.]。unf et al。2回顾和分析了六个随机对照试验(相关的)评估的有效性MYO-INS补充改善PCOS激素和代谢紊乱。2和4 g /天的剂量检测12和16周这些研究和无副作用的报道。他们提供水平Ia MYO-INS有效性的证据,主要是基于改善胰岛素敏感性的目标组织。这种机制有利于生殖轴的影响,恢复排卵,提高卵母细胞质量,以及雄激素过多症。
DCI报道减少胰岛素抵抗在精益和肥胖PCOS患者并存改善卵巢功能和雄激素过多症1,21]。患者的回顾性研究已经进行不规则周期表明DCI改善治疗的胰岛素抵抗指数随着增加的百分比的女性报告有规律月经周期直接与DCI治疗持续时间的增加成正比(24%和51.6%的意思是6和15个月的治疗)(46]。DCI的gr /每天死+ 400微克的叶酸每个操作系统6个月明显改善胰岛素抵抗的HOMA指数()和血糖/胰岛素抵抗指数(IRI)比()。在同一研究改善收缩压(),Ferriman-Gallwey分数()、LH ()、LH / FSH比率(),总睾酮()、游离睾酮(),4-androstenedione ()、催乳素()和性激素结合球蛋白()据报道22)(表1)。
基于当前证据,人们普遍认为MYO-INS孤独和DCI单独和他们的组合可能PCOS的代谢紊乱相关的有益影响。虽然没有强大的共识关于MYO-INS的理想剂量和/或DCI PCOS治疗,两者的结合MYO-INS和DCI已经与他们的研究的有前景的结果建议的组合(47]。“国际共识会议上肌醇,D-chiro-inositol妇产科”(48]表明管理MYO-INS和DCI提出“生理比率”40:1基于假设等离子体比正常人的MYO-INS / DCI 40: 1。然而,“国际共识会议上肌醇,D-chiro-inositol妇产科”也表明不给高剂量治疗PCOS DCI的为了避免高剂量的DCI的负面影响卵巢(所谓的DCI悖论)。
3所示。肌醇及其他胰岛素抵抗状态
MYO-INS一直管理的绝经后妇女为了调查对代谢的影响参数。影响的前瞻性研究评估MYO-INS出价2 g +饮食绝经后妇女报告明显降低75%的HOMA-IR指数以及其他代谢标记(甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和舒张压)(23]。病人被随机分配接受MYO-INS 2 g投标或安慰剂为12个月。研究的最后有一个改进的所有代谢参数如葡萄糖,胰岛素,HOMA-IR(稳态模型Assessment-Insulin阻力),甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇,身体质量指数(BMI)、腰围、血压(24]。孕妇妊娠期糖尿病患者被随机分配接受MYO-INS补充每日(4 g) +叶酸(400μg每日只)或叶酸(400μ每日g)为8周补充控制饮食。空腹血糖()、胰岛素(),因此HOMA-IR ()指数在两组显著提高,尽管女性接受MYO-INS进步更大。此外,治疗MYO-INS伴随着增加脂联素的水平,尽管减少脂联素水平在对照组(25]。两年的、前瞻性、随机、非盲、安慰剂对照研究进行怀孕门诊2型糖尿病家族史的人被随机分配接受2 g MYO-INS + 200μg叶酸或只有200μg叶酸一天两次从第一阶段的结束。MYO-INS补充显著降低妊娠期糖尿病的发病率()和交付巨大胎儿胎儿(在孕妇2型糖尿病的家族史(26)(表1)。
人类的证据也已经被基本研究证实。sequoyitol管理,即5-O-methyl MYO-INS形式(80毫克/公斤/天)8 - 10周,有抗糖尿病的老鼠当管理的长期影响。事实上,口服和皮下政府sequoyitol改善血糖紊乱和增强肝脏的胰岛素信号ob / ob小鼠胰岛素抵抗[49]。减少葡萄糖负荷后血糖水平一直在健康小鼠急性后(50)和慢性MYO-INS管理局(51]。
这种效果是由于外围的改善胰岛素敏感性,已被观察到在活的有机体内在胰岛素耐量试验以及一个增强GLUT-4易位反应的质膜在骨骼肌高血糖水平(50]。
4所示。结论
样活性膳食纤维醇的性质是由于肌醇的生产包含MYO-INS或DCI多糖二级信使。尽管使用MYO-INS随机对照试验和/或DCI补充给了积极的结果在改善胰岛素抵抗,降低心血管疾病的风险因素与PCOS妇女和妊娠期糖尿病或代谢综合征绝经后期,需要更大规模的研究包括男女双方为了扩展一个可能的应用程序更广义人口发展的风险或已经提出胰岛素抵抗。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。