Paraoxonase 2诱导巨噬细胞极化的表型转换支持一个平方米抗炎状态

文摘

炎症过程参与动脉粥样硬化的发展。巨噬细胞在动脉粥样化形成早期,扮演着主要角色,他们存在于动脉粥样硬化病变在两个表型:促炎(M1)或抗炎(M2)。Paraoxonase 2 (PON2)表达在巨噬细胞,这是防止动脉粥样硬化。因此,我们研究的目的是分析PON2的直接影响巨噬细胞炎性表型。体外研究进行小鼠腹腔巨噬细胞(MPM)从控制C57BL / 6和PON2-deficient (PON2KO)老鼠。PON2KO MPM显示一个增强炎性表型与控制相比,在基础状态和M1后激活干扰素γ和脂多糖(LPS)。同时,PON2KO MPM还显示减少基底状态和抗炎反应也由il - 4平方米激活后。此外,PON2-null MPM增强吞噬作用和活性氧(ROS)生产在基础状态和M1后激活。PON2的直接影响是使转染人类所示PON2 (hPON2) PON2KO MPM。PON2转染减毒M1激活和增强M2巨噬细胞的反应的反应。这些PON2效应与衰减有关巨噬细胞吞噬细胞的能力,产生活性氧。我们得出结论,PON2促进巨噬细胞表型的M1, M2开关。

1。介绍

炎症过程参与动脉粥样硬化的发展(1]。动脉粥样化形成早期巨噬细胞发挥重要作用[2,3),他们在两个表型出现在动脉粥样硬化病变:促炎(M1)或抗炎(M2) (4- - - - - -7]。斑块,血清脂质、血清脂蛋白和各种职业或抗炎细胞因子等刺激,趋化因子,小分子生物活性可以大大影响巨噬细胞表型的诱导开关向更多的促炎和抗炎作用。斑块的M1和M2的平衡是动态的,在回归与M1主在疾病进展和M2 (8- - - - - -11]。体外,经典的巨噬细胞激活M1是由细胞因子引起的干扰素γ结合脂多糖(LPS),而另一种巨噬细胞激活(M2)是由细胞因子il - 4和IL-13 [12- - - - - -14]。最近,在体外和体内,石榴多酚直接抑制巨噬细胞炎症反应,促进巨噬细胞表型转换从M1, M215]。了解巨噬细胞可塑性的机制和解决功能特征不同的巨噬细胞表型应该帮助发展的新策略用于治疗慢性炎症在动脉粥样硬化(16,17]。Paraoxonase 2 (PON2)是一种胞内酶,广泛表达于几乎每一个组织包括巨噬细胞(18,19]。几项研究表明PON2衰减的动脉粥样硬化发展的重要作用[20.- - - - - -23]。PON2 antiatherogenic属性包括保护的动脉壁细胞氧化应激和细胞凋亡18,19,24- - - - - -26)和甘油三酯积累(27]。PON2表达在免疫细胞,它水解3 oc(12)高速逻辑,群体感应分子由革兰氏阴性微生物病原体(28,29日]。PON2扮演着一个重要的角色在肝脏胰岛素信号和凸显了macrophage-mediated炎症反应对肝胰岛素敏感性的影响(30.]。促炎和抗炎的机制导致一代巨噬细胞表型在动脉粥样硬化发展并不完全理解。Paraoxonase 1 (PON1),另一个Paraoxonase基因家族的成员,防止动脉粥样硬化的发展31日在巨噬细胞中表达的,不是18),它存在于血液循环与高密度脂蛋白有关。最近的一项研究中,使用腹膜巨噬细胞或骨骨髓来源从PON1转基因小鼠巨噬细胞表达人类PON1人造nonphysiological状态,表明PON1降低了M1的炎症反应刺激(32]。因为PON2拥有不同antiatherogenic属性比PON1既然PON2通常表现在人类和小鼠巨噬细胞,本研究的目的是评估PON2的直接影响巨噬细胞的极化。为此我们利用MPM PON2KO C57BL / 6小鼠相比,控制MPM。此外,我们人类PON2转染到PON2KO MPM。PON2 M1和M2激活的影响进行了分析。

2。材料和方法

2.1。化学物质

磷酸缓冲盐(PBS),杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM),胎牛血清(FCS)(30分钟heat-inactivated 56°C)、青霉素、链霉素、谷酰胺、丙酮酸钠来自生物产业(Beth Haemek,以色列)。2′,7′二乙酸-Dichlorodihydrofluorescein (DCFH-DA)和脂多糖(LPS)鼠伤寒沙门氏菌来自西格玛奥德里奇(圣路易斯,密苏里州,美国)。重组小鼠移行细胞(干扰素γ从PeproTech)和interleukin-4 (il - 4)(美国新泽西州落基山)。

2.2。动物

有没有雄性C57BL / 6小鼠从杰克逊实验室购买(巴尔港,我)。的PON2-deficient小鼠C57BL / 6背景生成如前所述[20.),是一个慷慨的礼物Srinivasa t . Reddy博士,动脉粥样硬化的研究单位,心脏病,医学系的加州大学洛杉矶分校洛杉矶,加州,美国。我们在研究中只用雄性老鼠。老鼠在无菌条件下饲养的动物设施医学院(以色列海法以色列技术研究所的)。研究符合公共卫生服务策略对人体保健和使用实验动物和动物实验委员会监督批准,以色列海法的以色列工学院技术。

2.3。小鼠腹腔巨噬细胞(MPM)

MPM从老鼠overanesthesia牺牲的准备,和MPM收获前的主动脉,腹水、腹腔内注射3天后到每个鼠标3毫升thioglycolate盐水(24 g / L)。细胞(10 - 20×10⁶/鼠标)清洗和离心机三次磷酸缓冲盐(PBS) 1000克10分钟然后resuspended 10⁹在含有15%马血清DMEM / L (heat-inactivated 30分钟56°C), 0.1 U / L青霉素、100 mg / L链霉素,2更易与谷酰胺。细胞悬液被分发到35毫米的塑料培养皿和孵化湿润孵化器(5%股份有限公司₂,95%的空气)2 h。碗都洗一次5毫升DMEM移除不依从细胞,在同样的条件下,单层培养18 h,之前实验的开始。

2.4。促炎(M1)和抗炎(M2)激活

细胞被激活与有限合伙人(100 ng / mL)和干扰素γ(20 ng / mL)或il - 4 (20 ng / mL)增加时间乘以30小时。16小时后细胞因子分泌达到最大水平。因此,孵化为16个小时是采用实验测量细胞因子分泌和mRNA的表达。

2.5。细胞因子的分泌

cell-released肿瘤坏死因子的水平α、il - 6和il - 10测定收集到的孵化中、由使用DuoSet ELISA开发系统(研发系统,Inc .,明尼阿波利斯,美国制造商的指示。所有反应在室温下进行。光密度测定和分析由KC4标(BIO-TEK仪器公司,Winooski, VT,美国)。

2.6。细胞因子、精氨酸酶我和精氨酸酶II mRNA的表达

RNA是使用MasterPure从细胞中提取RNA净化设备(美国生物技术中心,麦迪逊,WI)。互补脱氧核糖核酸制备使用反面cDNA工具包(热科学、埃、英国)。基因的引物和探针设计的引物设计,南安普顿,英国使用绝对蓝色QPCR火箭(热科学),混合和表达是由定量实时PCR Rotor-Gene 6000放大后检测系统制造商的指示。

2.7。吞噬作用的评估

吞噬作用进行了测试使用2μ荧光蓝色乳胶珠子(西格玛奥德里奇,圣路易斯,密苏里州,美国)。乳胶珠子被孵化调理1:1的比例乳胶珠和小鼠血清2小时37°C。调理的乳胶珠子被悬浮在1毫升DMEM补充添加了5% FCS和巨噬细胞4 h在37°C。巨噬细胞与PBS去除nonphagocytosed材料,洗两次刮,然后FITC-coupled珠子的流式细胞仪分析。

2.8。检测活性氧(ROS)的生产

活性氧通过DCFH-DA氧化生产化验。MPM细胞被播种在DMEM 12-well板补充5% FCS 37°C / 5%孵化有限公司₂直到confluency达到50%。与PBS M1激活细胞被洗,悬浮在100年μ10 L (PBS和孵化μmol / L DCFH-DA为30分钟37°C。反应是由洗细胞停止PBS。七测量细胞荧光由流式细胞仪是在510 - 540海里,完成后激发的细胞在488 nm氩离子激光器。一万事件是注册为每个实验。使用流式细胞仪分析细胞荧光测量用流式细胞仪石中剑流式细胞分析仪(Becton-Dickenson,圣何塞,CA)和数据分析使用CellQuest软件(美国BD生物科学,圣何塞,CA)。

2.9。与人类PON2 MPM的转染

MPM从PON2-deficient老鼠转染2μ克/毫升的质粒DNA(人类PON2基因在pcDNA3.1 (hPON2) +质粒或空质粒pcDNA3.1 +,慷慨的礼物博士Dragomir Draganov,密歇根大学安阿伯市MI)鹰中包含3杜尔贝科的修改μL /毫升FuGene 6试剂(罗氏)。

2.10。统计分析

每个实验进行了一式三份,每个实验重复三次()为了达到统计显著性意义。统计分析学生的使用以及比较两组之间的差异和单向方差分析,其次是Student-Newman-Keuls测试,为多个组比较差异。结果平均数±标准差。

3所示。结果

3.1。MPM从PON2-Deficient老鼠(PON2KO)显示增强促炎的激活

MPM收获从PON2KO老鼠,自发肿瘤坏死因子的分泌α和il - 6(图1(一))和基底mRNA表达(图1 (b))的肿瘤坏死因子α和il - 6显著升高1.3 - 2、2.8 - 4.5倍,分别相比,MPM的C57BL / 6小鼠的控制。M1激活干扰素引起的γ和LPS刺激肿瘤坏死因子α和il - 6的分泌(图1 (c)(图)和表达式1 (d)(数字)相比,如果细胞1(一)和1 (b)两老鼠)MPM组。然而,肿瘤坏死因子α和il - 6的分泌(图1 (c)),信使rna(图1 (d))表达在回应M1激活明显增加了1.5 - 1.3倍和3 - 1.4倍,分别在PON2KO MPM相比MPM的控制。

另外,精氨酸酶ΙΙmRNA表达(M1巨噬细胞表达的)高4.5倍如果PON2KO MPM细胞相比MPM获得控制老鼠(图1 (e))。M1激活MPM两组小鼠刺激精氨酸酶ΙΙmRNA表达相比,如果细胞。然而,在M1-activated PON2KO MPM,精氨酸酶ΙΙmRNA表达控制MPM相比增加2.2倍。总的来说,这些结果表明,PON2表达式与防止炎性刺激巨噬细胞有关。

3.2。MPM从PON2KO显示减少的抗炎的激活

接下来,从控制和MPM收获PON2KO老鼠受到M2激活诱导il - 4。自发的il - 10分泌(图2(一个))和基底mRNA表达(图2 (b)显著降低了67%和50%,分别在PON2KO MPM相比MPM的控制。M2活化刺激分泌il - 10(图2 (c))和mRNA表达(图2 (d)MPM)相比,如果细胞从老鼠组(数字2(一个)和2 (b))。然而,在应对M2激活,il - 10分泌(图2 (c))和mRNA表达(图2 (d)显著降低PON2KO MPM与控制MPM 49%和33%,分别。

在平行,基底精氨酸酶ΙmRNA表达(图2 (e))PON2KO MPM是显著降低1.5倍比MPM的控制。M2刺激后低三倍于PON2KO MPM相比MPM的表达水平控制。,这些结果表明,PON2由巨噬细胞表达不仅抑制巨噬细胞反应古典M1激活,但也促进巨噬细胞极化对M2替代表型。

3.3。PON2调节巨噬细胞M1功能表型

接下来,我们决定是否手术在M1 PON2影响巨噬细胞功能,包括活性氧产量和吞噬作用。我们测量FITC-labeled乳胶颗粒的吞噬M1——或者M2-activated MPM从控制和PON2KO老鼠。图3(一个)演示了一个增量在乳胶粒子吞噬PON2KO MPM相比控制MPM如果细胞以及M1-activated巨噬细胞的1.3和1.7倍,分别。M2激活后,巨噬细胞吞噬能力也增强PON2KO MPM与控制MPM的1.24倍,如果细胞(图相似3(一个))。同时,活性氧的水平(图生产3 (b))从休息如果巨噬细胞升高1.7倍于PON2KO MPM相比MPM的控制。M1激活诱导活性氧显著增加生产相比,如果巨噬细胞。ROS在M1刺激生产MPM增加1.6倍PON2KO MPM与控制MPM(图3 (b))。M2激活并不影响MPM ROS生产相比,如果细胞。这些结果表明,巨噬细胞PON2抑制M1-induced ROS形成和吞噬作用。

3.4。人类PON2 (hPON2)促进巨噬细胞极化抗炎M2表型

进一步确认的直接抑制作用PON2巨噬细胞炎症反应,我们重新提出PON2 PON2KO MPM通过向量包含hPON2使转染质粒或一个空质粒(EP)作为控制。hPON2在转染细胞的表情证实了定量PCR(嵌入的图4(一))。转染(48小时)后,细胞治疗或与LPS激活对M1 +干扰素γ或对M2与il - 4,我们测量M1和M2相应标记。EP相比,转染的hPON2 PON2KO MPM显著抑制MPM炎症反应所反映的降低il - 6(图4(一)(图)和精氨酸酶ΙΙmRNA表达4 (b)如果细胞),89%和75%,分别和M1后激活了80%和65%,分别。并行,而EP, hPON2转染PON2KO MPM显示一个增强MPM抗炎反应反映在增加il - 10(图4 (c))和精氨酸酶ΙmRNA表达(图4 (d),,“碳足迹”),如果细胞1.5 - 11倍,分别分别和M2激活2.8 - 6倍。

这些结果表明,事实上PON2不仅抑制巨噬细胞反应古典M1激活,但也促进巨噬细胞极化对M2抗炎表型。

3.5。hPON2调节巨噬细胞M1功能表型

EP相比,转染的hPON2 PON2KO MPM抑制巨噬细胞吞噬作用,如果细胞,以及M1-activated细胞和M2-activated细胞43%,38%,和54%,分别为(图5(一个))。PON2转染到PON2KO MPM没有显著影响巨噬细胞的能力产生活性氧,相比MPM与EP转染。然而,在M1刺激细胞,巨噬细胞活性氧产量显著减毒在hPON2转染32%相比,细胞转染EP(图5 (b))。没有显著的影响hPON2转染在MPM ROS生产指出M2激活与如果细胞或与与EP转染细胞。

4所示。讨论

在目前的研究中我们证明了巨噬细胞PON2直接减毒炎性表型、如果和M1刺激腹膜巨噬细胞。此外,PON2诱导巨噬细胞极化的表型转换支持一个平方米抗炎表型。

我们在研究中使用腹膜巨噬细胞从老鼠PON2KO MPM相比控制C57BL / 6小鼠,PON2表达。M1经典激活是由干扰素诱导的γ+ LPS后肿瘤坏死因子的确定α、il - 6和精氨酸酶II的表情。所有这些参数都显著的高于PON2KO MPM与控制。M2替代激活诱导了il - 4后测定il - 10和精氨酸酶的表达。所有这些参数都显著低于MPM PON2KO与控制。功能,PON2不足与增加活性氧的形成有关,如果和M1刺激MPM依照先前的研究[19,24,25),和增强乳胶颗粒吞噬作用。

巨噬细胞的直接作用PON2巨噬细胞的炎症反应是评估使转染人类PON2 PON2KO MPM。这个过程导致TNF大幅衰减α并行、il - 6和精氨酸酶II表达和il - 10的显著增加和精氨酸酶表达。这些反应的反向使转染PON2KO巨噬细胞与人类PON2基因显然表明,PON2扮演重要的角色在极化M1对M2巨噬细胞的表型。可能是PON2-induced减少巨噬细胞氧化应激导致观察到的变化促炎和抗炎细胞因子的表达。

在一项研究表明,PON1减少巨噬细胞炎症反应(32]。PON1与PON2在巨噬细胞中表达的不是18),而不像PON2它存在于血液循环与高密度脂蛋白有关。在那项研究[32BMDM]他们用巨噬细胞(MPM)从人类PON1转基因小鼠。这些人类PON1巨噬细胞表达,但这是人为的,不是生理。除了作者使用重组与J774A PON1孵化。1巨噬细胞,但没有免费PON1。PON1有助于HDL抗炎活性。在那项研究[32)作者没有测量精氨酸酶I和II表达式或使用M2激活像我们一样。我们研究的新颖性是使用PON2KO MPM和PON2KO MPM与人类PON2转染。

PON1和PON2都显示保护从动脉粥样硬化的发展31日),二级HDL-associated PON1 antiatherogenic影响循环和动脉壁和PON2 antiatherogenic只有在动脉壁的影响。两种酶都可以减少氧化应激(24),但PON2保护也从甘油三酯积累27),而PON1保护从胆固醇积累,通过抑制巨噬细胞胆固醇生物合成(33),通过刺激HDL-mediated胆固醇流出的34]。在PON2KO MPM和C57BL / 6 MPM,细胞胆固醇代谢相似,所提到的类似巨噬细胞胆固醇质量和相似的胆固醇生物合成和HDL-mediated胆固醇流出35]。在PON2KO MPM与C57BL / 6 MPM,有一个显著增加细胞甘油三酸酯含量和巨噬细胞甘油三酸酯生物合成的速度(35]。

PON1也显示,以保护从小鼠糖尿病的发展36],PON2被证明影响肝脏胰岛素信号(31日巨噬细胞)和保护从高glucose-induced氧化应激和甘油三酯积累(37]。

病情恶化的动脉粥样硬化斑块的大小和性质是由巨噬细胞在血管壁的炎症状态。先进的动脉粥样硬化病变的特点是激活巨噬细胞由M1子集在所有阶段4,8)而在病变早期巨噬细胞表达标记对应M2表型(9]。此外,提出了M2巨噬细胞参与炎症缓解期(11]。

总之,我们的结果支持的角色PON2防止动脉粥样硬化发展的极化转移对M2巨噬细胞抗炎表型。了解巨噬细胞可塑性的机制和解决功能特征不同的巨噬细胞表型应该帮助发展的新策略用于治疗慢性炎症在动脉粥样硬化。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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