文摘
Parafollicular C-cell-derived甲状腺髓样癌(MTC)包括所有甲状腺癌的3%到4%。而细胞毒性治疗已被证明疗效有限,分子靶向治疗,抑制重新安排在转染(RET)和其他酪氨酸激酶受体,主要参与血管生成显示巨大的希望治疗转移性或局部晚期矿渣MTC。Multi-tyrosine激酶抑制剂,如vandetanib已批准用于治疗进步申请者和cabozantinib显示明显的优势对疾病的反应和控制。然而,这些类型的酪氨酸激酶抑制剂化合物能够并发块几种类型的目标,这限制了受潮湿腐烂的理解为一个特定的目标。此外,重要的电阻会发生酪氨酸激酶抑制剂,它限制这些治疗的长期疗效。管制矿渣MTC的细胞信号通路和基因改变,特别是RAS的激活/哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)瀑布和RET串扰信号,现在成为小说和潜在的有前途的治疗治疗积极的矿渣MTC。
1。介绍
甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见的神经内分泌肿瘤,来源于甲状腺parafollicular降钙素(CT)生产细胞。矿渣MTC占大约4%的甲状腺恶性肿瘤;大约75%的病例发生在零星的表单中,25%发生在遗传形式(1- - - - - -3]。MTC通常有良好的预后,10年生存率为70% - -80%,如果是在肿瘤的早期诊断和治疗是局限于甲状腺4]。不幸的是,大多数情况下矿渣MTC出席诊断与地方和区域淋巴结转移和远处器官,尤其是肺、肝脏和骨骼(5]。转移性矿渣MTC患者总体存活率为40%,10年期和转移是患者死亡的主要原因[[4,6]。局部晚期和远处转移性疾病是无法治愈的,手术切除和传统广播——对转移性和细胞毒性化疗有效[[7,8]。临床试验的各种组合的化疗药物已经产生了令人满意的结果9,10]。然而,在过去几年的研究导致遗传缺陷的良好理解和改变的分子途径与矿渣MTC的发展有关。因此,多有前途的治疗药物,针对这些基因改变了治疗进步和先进的矿渣MTC。酪氨酸激酶受体的激活突变(唯一)重新排列在转染(受潮湿腐烂)被认为是矿渣MTC的主要致癌事件多数病例。这一发现导致了靶向治疗的发展和引入,如酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)目标受潮湿腐烂。几个TKIs指向RET激酶检测在体外有前景的结果、临床前和临床研究。不幸的是,这些药物不可能治疗,观察到的响应时间最长的是大约4年,和维护agent-dependent效果可能需要连续治疗(7),没有重要的副作用。这些代理的失败的主要原因治疗矿渣MTC TKIs耐药性的发展这一目标,红和其他细胞受体和其他活动的信号转导途径参与矿渣MTC肿瘤发生和进展,但没有直接TKIs的目标。近年来,耐药机制的发现TKIs和其他几个分子事件导致矿渣MTC转型和转移暗示组合疗法可能会导致更重要的肿瘤生长抑制。这导致了新化合物的开发,已经使用在一些临床试验,包括TKIs同时可以针对多个唯一除了RET和代理,可以针对其他信号通路改变。其他的研究也表明潜在的免疫疗法结合代理目标信号转导途径对矿渣MTC增长很重要(5]。因为这些靶向治疗的目的是延长寿命,提高生活质量,是非常重要的限制药物的毒性,单独或组合。测试这些新的药物的可能性在体外(原发性甲状腺肿瘤细胞)和在活的有机体内有助于提高治疗的个性化(11]。
2。矿渣MTC的关键细胞信号通路和改变
2.1。RET通路
的作用受潮湿腐烂癌基因在肿瘤发生的矿渣MTC具有广泛(12]。的受潮湿腐烂基因编码一个跨膜酪氨酸激酶结合神经胶质细胞line-derived神经营养因子(GDNF)家庭配体(13]。RET信号导致RAS /增殖作用的激活蛋白激酶(MAPK)和′磷脂酰肌醇3激酶(PI3K / Akt途径和关键角色在细胞生长、分化、和生存。唯一的激活点突变受潮湿腐烂已报告在几乎所有遗传矿渣MTC的情况下;其中一些突变包括MEN2A,家族申请者或MEN2B综合症中有一个基因型和表型之间的相关性的类型受潮湿腐烂突变和临床特征。受潮湿腐烂突变是还发现零星的矿渣mtc的30% - -50%。在种系突变受潮湿腐烂原癌基因负责世袭矿渣MTC,而体细胞受潮湿腐烂突变负责零星的矿渣MTC [14]。这些数据提供了一个强有力的理由针对RET选择性癌症治疗。然而,本文将主要专注于额外的矿渣MTC以外的细胞信号通路RET负责肿瘤发生和进展和潜在的有针对性的方法治疗晚期或转移性矿渣MTC。
2.2。额外的信号通路,促进矿渣MTC进展
尽管激活突变的唯一受潮湿腐烂被认为是主要的致癌事件在大多数矿渣MTC的发展情况下,很明显,RET合作与其他信号转导途径促进矿渣MTC肿瘤发生。
2.2.1。酪氨酸激酶受体除了RET与矿渣MTC肿瘤发生
除了受潮湿腐烂之外,其他激酶受体可能参与的开发和进展[[15]。
类似RET受体、表皮生长因子受体(EGFR)是唯一与调节细胞生长,增殖和凋亡。二聚作用的受体配体结合后导致转磷酸和随后的几个下游信号通路的激活。表皮生长因子受体已被证明是经常在各种类型的甲状腺癌,包括申请者和扮演一个角色在癌症发展和进展(16]。相比之下,最近的一份报告中分析不同矿渣MTC组织微阵列已经证明了,只有20%的病例显示中度为表皮生长因子受体强烈反应,而大多数情况下显示弱和非常焦积极性17]。研究表明,不同表皮生长因子受体在矿渣MTC激活突变是罕见的。的数量表皮生长因子受体基因拷贝矿渣mtc,研究人员并没有发现放大,但确实发现多核糖体在研究肿瘤的15%18]。此外,表皮生长因子受体被激活在矿渣mtc的子集,这表明这个子集的患者可能受益于药物目标也EGFR。最近的研究结果表明,表皮生长因子受体的ligand-induced激活可以刺激RET激活信号和增长刺激(19]。几个表皮生长因子受体抑制剂可以明显抑制矿渣MTC TT和MZ-CRC-1细胞株的生长。因为RET激活似乎受到表皮生长因子受体的影响,最近的一项研究调查了表皮生长因子受体激活是否可能与具体受潮湿腐烂矿渣mtc的突变。研究人员发现,肿瘤最咄咄逼人受潮湿腐烂在密码子突变(883/918)表皮生长因子受体表达减少与其他展出受潮湿腐烂突变。它可以推测最咄咄逼人受潮湿腐烂突变是较少依赖表皮生长因子受体激活(18]。事实上,这项工作由Croyle et al。19),细胞系受潮湿腐烂在634密码子突变,密码子918比较,EGFR抑制的影响918年密码子突变细胞系似乎减少了,在协议与以前的数据。因为表皮生长因子受体的激活状态似乎与RET激活,表皮生长因子受体激活已检查受潮湿腐烂阴性肿瘤(18]。然而,没有发现差异在表皮生长因子受体激活RET-positive和阴性肿瘤之间,这可能表明,其他分子机制导致RET激活,如增加受潮湿腐烂基因拷贝数,改变子活动,或增加转录受潮湿腐烂mutation-negative肿瘤。这些数据表明,表皮生长因子受体状态确定矿渣mtc可能很重要但肯定值得进一步调查。
血管内皮生长因子受体(VEGFR)通路矿渣MTC的发病机理也很重要。有三个跨膜受体调节血管生成和lymphogenic VEGF的影响:VEGFR-1 VEGFR-2, VEGFR-3。VEGFR-2被认为是主要涉及在肿瘤的生长和转移。超表达VEGF和VEGFR-2被发现在矿渣MTC相比正常甲状腺组织(20.]。VEGF蛋白(VEGF-A, B, C, D),由肿瘤细胞分泌,作为VEGFR-2受体的配体对内皮细胞和促进信号级联通过不同途径,例如PLC -γ-PKC-Raf-MEK-MAPK PI3K-Akt,刺激细胞增殖、迁移,生存和诱导neoangiogenesis [21]。血管生成是一个重要的改变在细胞生理会诱发恶性肿瘤的发展和基本在肿瘤的生长和转移22]。类似于表皮生长因子受体,VEGFR-2超表达的矿渣MTC已被证明与转移(18]。
几个multitargeting酪氨酸激酶抑制剂阻止VEGFR取得了可喜的临床抗肿瘤活性;不幸的是,在大多数甲状腺癌和其他实体肿瘤,抗血管新生的影响往往只是暂时的,真正经常可能晚矛盾protumorigenic效果。此外,看起来温和重大协会VEGFR-2表达和之间被观察到受潮湿腐烂原发肿瘤中突变状态(18]。
的见过原癌基因编码的TK受体肝细胞生长因子(HGF)。HGF-MET交互激活信号通路调节细胞粘附和能动性。遇到hyperactivation据说与肿瘤细胞的转移能力(23]。遇到和HGF coexpression已经观察到的一个子集矿渣MTC肿瘤和与multifocality在[[24),这使得这种互动一种潜在的重要目标。在一个报告中,突变见过发现了RTK在[[25]。重要的是,随著可以诱导c-MET超表达的这种类型的甲状腺肿瘤(26]。
纤维母细胞生长因子受体4 (FGFR4)也被报道在矿渣MTC细胞系中。与小分子FGFR FGFR磷酸化抑制剂抑制PD173074导致逮捕的细胞增殖和肿瘤的生长27]。此外,RET和FGFR结合的双重抑制酪氨酸激酶抑制剂导致细胞增殖的一种在体外和肿瘤的控制在活的有机体内比单独通过代理。这些数据强调RET和FGFR4作为治疗目标和建议使用的潜在作用结合酪氨酸激酶抑制剂的管理不能动手术的甲状腺髓样癌(28]。
最后,血小板源生长因子受体(PDGFR)似乎也扮演一个角色在分化型甲状腺癌29日),虽然其作用和功能尚未充分研究了矿渣MTC。
2.2.2。其他有助于矿渣MTC肿瘤发生的信号通路
其他几个信号转导途径牵扯贡献者MTC肿瘤生长,如最近的两项研究[5,30.]。这些途径包括RET与复审委员会、p53 p18, p27以及磷脂酰肌醇3-kinase / AKT / mTOR和Ras /皇家空军/ MEK / ERK通路。
RET与肿瘤抑制基因的相互作用
(一)复审委员会和p53。肿瘤抑制基因RB1(视网膜母细胞瘤;复审委员会蛋白质)和TP53(p53蛋白)经常突变在人类癌症,似乎,在癌症,克服衰老和细胞凋亡通路必须灭活。有广泛的遗传证据表明,审查委员和p53通路参与矿渣MTC在啮齿动物。例如,RB1缺乏小鼠发达矿渣MTC [31日]。进一步的损失TP53进一步增加矿渣MTC形成RB1有缺陷的小鼠(32,33]。已经表明,在小鼠RET配合复审委员会/ p53的失活导致实验矿渣MTC。复审委员会+ /−/ p53+ /−突变小鼠已被证明受潮湿腐烂突变,类似于激活的种系突变是在人类MEN2A和家族性甲状腺髓样癌(FMTC)。这表明,小鼠矿渣MTC需要突变的失调受潮湿腐烂和核肿瘤抑制基因通路(34]。然而,人类疾病小鼠模型不能模拟,系统分析的基因RB1和TP53通路在人类样本将有助于澄清他们的角色在人类矿渣MTC的形成。小说,这些信息可能很重要的发展目标为矿渣MTC治疗方法。
(b) p18和p27。甲状腺肿瘤显示低表达的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKI) p27 (Kip1),和最近的证据表明,p27表达下调的活跃的RET突变,RET / PTC1、发现在乳头状甲状腺癌。这些数据表明减少p27活动作为一种重要的事件在甲状腺肿瘤发生。然而,p27−−/小鼠肿瘤方面发展的人,只有在结合p18的损失(Ink4c),另一个CDKI。这表明p18和p27是功能性的合作者在抑制肿瘤发生,损失的都是至关重要的男性肿瘤的发展,和p18和p27是由RET [35]。
PI3K-AKT-mTOR途径。PI3K-AKT-mammalian目标的雷帕霉素(mTOR)级联是重要的肿瘤发生由于其能够促进细胞生长、增殖和生存。几个例子提供证据支持一个角色激活mTOR / PI3K / AKT信号级联的甲状腺髓样癌(36- - - - - -38]。
几种机制已被证明参与PI3K信号激活的甲状腺髓样癌。
突变MEN2A (RET-MEN2A)可以激活PI3K及其下游效应器,丝氨酸/苏氨酸激酶激酶/蛋白激酶B (35]。先前的研究已经表明,酪氨酸- 1062的突变,即细胞内对接网站自燃和谜RET,废除了RET-MEN2A转换活动(39]。这些研究进一步表明,酪氨酸的突变——1062年废除的绑定p85调节亚基PI3K RET-MEN2A和后续刺激PI3K / AKT通路。此外,逆转录病毒鼠成纤维细胞的转导dominant-interfering PI3K的形式展示了抑制RET-MEN2A-dependent变换,而AKT的超表达增强RET-MEN2A致癌潜力。总之,这些数据是一致的认为RET-mediated细胞转化效果严重依赖于mTOR / PI3K / AKT通路的激活(36]。
在细胞系,PI3K-AKT / mTOR通路已被证明是重要的发病机制MEN2B [40]。RET-MEN2B (受潮湿腐烂M918T)是更有效地比RET-MEN2A RET Y1062 autophosphorylated,后来导致增加Ras /增殖作用的组成性激活蛋白激酶(MAPK)和PI3K / AKT / mTOR信号级联(41]。
此外,之前的数据报告其他的可能机制PI3K激活在甲状腺癌,如RAI (ShcC / N-Shc)的过度表达,这是一个衬底的癌基因蛋白(5,42]。
最后,磷酸酶的表达和tensin同系物的损失(PTEN)基因,肿瘤抑制基因,可能有作用的PI3K / AKT激活甲状腺肿瘤。缺乏功能性PTEN蛋白表达各癌细胞已经观察到,导致本构PI3K通路的激活下游组件,包括一种蛋白激酶和mTOR激酶。临床前模型显示,失活的这些激酶能够扭转PTEN损失的影响(43]。这些数据提高药物的可能性这一目标这些激酶或PI3K本身可能对PTEN-null癌症有显著的治疗活动。
突变主要节点的信号级联曾被观察到在人类癌症;这些突变功能包括突变和扩增的基因编码PI3K和AKT [44,45]。没有系统的遗传分析矿渣MTC的PI3K通路组件已经被报道。然而,最近的一项研究在一系列49矿渣mtc表明PI3K基因没有突变,PI3K通路的激活是显著的地位受潮湿腐烂突变(46]。事实上,使用蛋白表达分析,作者证实mTOR / AKT通路在矿渣MTC高度激活,尤其是在与生殖系例受潮湿腐烂突变。有趣的是,这种关联并不依赖于类型的突变(juxta-membrane的密码子或受体酪氨酸激酶的部分),但依赖于遗传变异的本质。相比之下,与零星的髓样癌受潮湿腐烂与野生型RET突变或观察与异构的mTOR / AKT通路分子的表达,这表明需要进一步说明的替代激活机制(46]。在最近的一项研究中,mTOR / PI3K / AKT通路在矿渣MTC显示被激活,尤其是在转移性淋巴结,显示了这个途径来维持的恶性特征不同的矿渣MTC细胞模型(47]。此外,它已被证明,选择性抑制mTOR通路的germline-RET-mutated矿渣MTC细胞系可以有效地减少细胞生存能力和阻止mTOR的磷酸化状态信号分子,它证实了先前发表的在体外数据(48]。使用二甲双胍的另一项研究,这是一种抗糖尿病的代理降低癌细胞的扩散通过5′-AMP-activated蛋白质kinase-dependent抑制mTOR的矿渣MTC细胞系中表明,growth-inhibitory影响细胞的差别与对这些mTOR / 6 sk和活跃的信号通路49]。强烈建议mTOR完全,这些结果可能会是一个非常有效的目标在晚期或转移性矿渣MTC患者。
值得注意的,mTOR目前正在用于治疗甲状腺髓样癌的临床试验。
Ras-Raf-MEK-ERK途径。与遗传矿渣MTC,受潮湿腐烂突变是关键事件,零星的矿渣MTC的基因或分子生物标志物尚未完全建立。拉是一个经常突变致癌基因在人类肿瘤广泛的,包括甲状腺癌,主要在滤泡形成50]。在这种背景下,研究人员旨在确定是否突变拉致癌基因可以发挥可能作用在零星的矿渣MTC的致癌作用。最初的研究分析15零星的矿渣mtc在已知突变热点(密码子12日13日和61年)H -和k -由直接致癌基因测序技术,尽管没有拉突变检测的检测肿瘤(50]。不同的研究49矿渣MTC证实拉突变是一种罕见的事件在这种类型的肿瘤,不管受潮湿腐烂突变状态(46]。相比之下,不同的研究已经证明了的存在拉矿渣MTC的突变。一个突变筛查H -,K -,n -,BRAF在13个零星的,继承了矿渣MTC透露一个零星RET-negative矿渣MTC的突变(第三阶段)h -13密码子(G13R) [51]。另一项研究分析了188个遗传和零星的矿渣mtc拉突变状况,揭示突变患病率低,仅局限于RET-negative零星的矿渣MTC [52]。此外,最近的研究报告发病率相当高拉零星的矿渣MTC的突变,尤其是RET-negative矿渣MTC;25)的68% (17 RET-negative矿渣mtc的突变拉相比只有2.5%(1/40)的RET-positive矿渣mtc [53]。这些发现证实了不同的研究,分析了17个外显子组测序,发现零星的矿渣mtc的主导和互斥的致癌突变受潮湿腐烂和拉(H -和k -17个零星的矿渣mtc)基因(54]。正如预期的那样,最拉突变与外显子的突变热点2和3,尽管一些突变也发现外显子4。本研究证实,受潮湿腐烂和拉突变是相互排斥的,他们可能是两种不同的致癌司机在[[事件55]。这些结果表明,原癌基因的激活拉和受潮湿腐烂代表替代基因零星的矿渣MTC肿瘤发生的事件,更敏感的测序技术,例如下一代测序检测突变是必要的。几十年来,拉和英国皇家空军家庭的致癌基因改变的基因。然而,在许多正常培养的细胞类型,持续表达的Ras激活或其下游效应器,英国皇家空军,可以引起细胞周期阻滞或衰老。Ras / Raf-mediated增长逮捕已被建议作为一种防御机制对Ras / Raf的不适当的激活信号转导通路(56,57]。根据这一假说,自发突变拉基因,这可能会发生随机在所有的细胞类型,将无害的有机体,因为这些变异会导致增长逮捕或衰老。因此,致癌作用发生在应对Ras / Raf激活,逮捕增长反应必须灭活。因此,细胞转换可能需要额外的事件。增长逮捕应对Ras / Raf激活并不局限于正常细胞。几个肿瘤细胞系来源于不同的肿瘤类型,包括甲状腺髓样癌,也经历了增长逮捕,通常伴随着分化或衰老58- - - - - -60]。这些发现表明,一些肿瘤保留能力增长逮捕在Ras / Raf激活。Ras的机制或Raf激活可以诱导增长逮捕并不是完全理解。有些研究人员报道,Ras Raf激活也可以诱导表达和分泌的一种蛋白质,这种蛋白质介导的分化和矿渣MTC细胞G1细胞周期阻滞。通过蛋白质纯化和质谱分析,这种蛋白质已被确认为白血病抑制因子(生活)。STAT3激活LIF-mediated增长是必要的逮捕和矿渣MTC细胞分化。此外,Ras /皇家空军/ MEK / ERK通路也可以调解生长逮捕和分化的第二个机制是独立生活/ JAK / STAT3。这部小说autocrine-paracrine机制介导之间的串扰Ras /皇家空军/ MEK / ERK和JAK-STAT通路,定义了一个新颖的机制Ras / Raf-induced细胞生长逮捕[61年,62年]。
人类矿渣MTC TT Raf-1激活细胞导致GSK-3beta的磷酸化。由知名GSK-3beta GSK-3beta失活的TT细胞抑制剂,如氯化锂(氯化锂)和SB216763,与生长抑制和显著降低神经内分泌标记,如人类achaete-scute complex-like 1和chromogranin a增长抑制GSK-3beta失活被发现与细胞周期阻滞由于增加水平的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,如p21、p27和p15。此外,TT异种移植小鼠,采用氯化锂,显示显著减少肿瘤体积相比之下,那些服用控制。因此,GSK-3beta TT的关键Raf-1通路的下游目标细胞,和失活GSK-3beta单独能充分抑制TT细胞的生长在体外和在活的有机体内(63年]。
β连环蛋白通路。β连环蛋白是广泛表达多功能蛋白质,扮演着一个重要的角色在细胞粘附。小说:β连环蛋白信号通路被发现是一个关键因素在甲状腺癌增强细胞增殖和肿瘤恶化。Gujral等人发现RET可以诱导β-Catenin-mediated转录、细胞增殖和转换在体外这β连环蛋白核本地化和随后的中介βRET连环蛋白的肿瘤生长和转移的关键二级事件在活的有机体内(64年]。这部小说交互显示的机制可能是矿渣MTC的广泛和早期转移潜力的基础。这些数据显示一个未识别的作用β连环蛋白对酪氨酸kinase-mediated暗示可能影响肿瘤发生在多个肿瘤类型,为治疗提供另一个潜在的目标代理。支持,最近的一项研究进行组织微阵列发现WNT通路蛋白,包括Wisp-1 Wisp-2,β连环蛋白,积极表达[[17]。
NF -κB通路。核因子kappa-B (NF -κB)蛋白,一个家庭的转录因子的发现几乎在所有细胞中,扮演着至关重要的作用在许多人类恶性肿瘤的生长。NF -的能力κB针对大量的基因调节细胞增殖、分化、生存和凋亡提供了线索对其调节异常在肿瘤发生的过程,转移性进展,治疗抵抗的肿瘤。NF -κB是既定的活跃在MTC通过RET-induced磷酸化,泛素化,变幻虫的退化的NF -抑制剂κB (IkB),它允许NF -κB进入细胞核和绑定到DNA (65年]。NF -κ在矿渣MTC B是经常被激活,激活受潮湿腐烂的躯体或遗传突变可能负责NF -κB激活这些肿瘤(5]。这些结果表明NF -κB途径可能在矿渣MTC药物开发的一个重要目标。
小说中蛋白质的目标。最近的一项研究考察了蛋白质的表达参与血管生成、炎症、细胞凋亡、细胞周期、细胞间接触,和致癌作用使用高通量组织微阵列从23矿渣MTC患者。这些作者发现几个小说潜在重要目标蛋白如COX-1/2, Bcl-2a, Gst -π,Gli-2 Gli-1 Gli-3, Bmi-1可能在矿渣MTC治疗目标。例如,COX-1和cox - 2,这是两个炎症相关的因素,明显表达了在这些情况下,表明非甾体类抗炎药可能会提供一些矿渣MTC患者受益。然后,发现凋亡Bcl-2a和销售税π过度的矿渣MTC表明Bcl-2a和销售税π抑制剂可能是一个晚期或转移性矿渣MTC患者治疗选择。同样应用于Gli-1、Gli-2 Gli-3,声波刺猬同族体成员(嘘)通路,和细胞循环标记Bmi-1导致在这些发电子样本17]。这些标记物的研究,尤其是嘘的成员,可以提高我们的理解机制抵抗目前的化疗和/或小说TKI治疗方案和识别潜在的治疗方法。
3所示。矿渣MTC的潜在靶向治疗
3.1。酪氨酸激酶受体抑制剂
由于知识的增加矿渣MTC的分子发病机制,治疗药物,瞄准特定通路开发(图改变1)。因为蛋白质激酶的变化及其通路参与MTC发展,几种酪氨酸激酶受体抑制剂(TKIs)测试在体外、临床前和临床研究(66年]。RET无疑是一个有吸引力的目标,几种类型的肿瘤尤其是parafollicular C-cells-derived肿瘤,沉迷于RET和其活动(66年]。TKIs小有机化合物影响酪氨酸kinase-dependent致癌途径与磷酸腺苷网站竞争的酪氨酸激酶催化域(67年]。占领这些网站抑制自身磷酸化,激活酪氨酸激酶和防止进一步激活胞内信号通路。TKIs可以特定于一个或多个同源酪氨酸激酶。
几个针对RET的TKIs激酶开发矿渣MTC治疗,但目前没有特定于RET酪氨酸激酶抑制剂。然而,几个目标酪氨酸激酶抑制剂对RET(表展示了重大活动1motesanib),包括vandetanib,索拉非尼,伊马替尼,和舒尼替66年,68年]。只有一个激酶受体的抑制可能诱发其他橡胶草的补偿性激活和顺向抵抗治疗TKIs [69年,70年]。因此,多个激活橡胶草的同时抑制可能是最好的方法[[71年- - - - - -73年]。TKIs目前正在测试在临床试验中描述如下。
Vandetanib(ZD6474)是一种口服TKI目标RET, VEGFR-2,和3,在浓度更高,表皮生长因子受体(74年]。Vandetanib选择性地抑制通路是肿瘤生长和血管生成的关键领导直接对肿瘤细胞毒性影响或内皮细胞(75年]。大部分的突变RET vandetanib癌基因蛋白展示了敏感性,而突变缬氨酸804取代了亮氨酸或蛋氨酸(观察到在某些情况下MEN2A) RET激酶明显抵抗vandetanib呈现。这种阻力可能是由于位阻,Val804Gly突变增加了灵敏度的RET vandetanib (76年]。RET活动抑制时,表皮生长因子受体的过度刺激能够部分补偿RET通过MAPK通路激活的部分救援。表皮生长因子受体的抑制vandetanib可以防止这种拯救MAPK途径激活。这些数据支持的双重抑制RET和表皮生长因子受体是很重要的,因为它可能克服的风险由矿渣MTC细胞逃避的封锁RET通过补偿过度刺激表皮生长因子受体(69年]。此外,已经证明了EGFR的表达与肿瘤有关内皮细胞(77年]。在这方面,anti-EGFR代理已被证明阻止内皮细胞的增殖和迁移。因此,anti-EGFR vandetanib活动可能导致额外的直接antiangiogenetic机制。一个第二阶段的临床试验显示,抗肿瘤活性vandetanib(300毫克/天)遗传矿渣MTC患者。在这项研究中,20%的病人显示部分应对vandetanib肿瘤直径减少(> 30%),而一个额外的53%的患者面对疾病稳定在24周。只有1例显示疾病进展而接受这个代理。感兴趣的,这个病人是不受任何影响受潮湿腐烂vandetanib耐药性突变相关的缬氨酸804由亮氨酸取代或蛋氨酸,而是Y791F受潮湿腐烂生殖系突变(78年]。另一个临床试验,其中19例遗传性矿渣MTC患者接受vandetanib(100毫克/天),显示出类似的结果(79年]。Vandetanib是唯一批准TKI治疗有症状或进步的矿渣MTC患者不可切除的局部晚期或转移性疾病(80年]。vandetanib批准2011年4月,美国食品和药物管理局(FDA)是基于三期临床试验的结果,”研究D4200C00058,”中331例不可切除的局部晚期或转移性矿渣MTC被随机分配接受vandetanib(231)或安慰剂(100)。本研究表明,中位无进展生存期(PFS) 11个月时间在集团收到vandetanib比安慰剂对照组,45%的病人有一个客观缓解率(ORR)。常见的不良事件(年级)发生更频繁地与vandetanib相比安慰剂,包括腹泻(56%比26%),皮疹(45%和11%),恶心(33%比16%)、高血压(32%比5%),和头痛(26%比9%)(81年]。矿渣MTC患者的总体生存的影响这种化合物目前未知。
XL184(cabozantinib)是一种口服的选择性抑制剂,c-MET, VEGFR-2。c-MET激活触发肿瘤生长和血管生成。第一阶段试验表明临床患者XL184矿渣MTC的好处82年]。这些结果导致一个MTC-enriched病人群的扩张。第一阶段试验结果表明,cabozantinib活跃在矿渣MTC的病人,包括那些海港体细胞受潮湿腐烂突变和高危可能恶化和死亡(83年]。全球第三阶段的关键研究矿渣MTC正在进行(http://www.ClinicalTrials.gov/NCT00704730)。
索拉非尼(湾43 - 9006)是一个multikinase目标BRAF抑制剂,VEGFR-2, VEGFR-3,工具包(干细胞生长因子原癌基因参与细胞生存和分化),和PDGFR。这种药被证明能强烈抑制RET激酶活性在体外(84年]。II期临床试验,索拉非尼(400毫克/每日两次)给21个转移性髓样癌患者,零星的矿渣MTC患者的报告说,87.5%实现疾病稳定和6.3%证明部分反应。中位数PFS是17.9个月。矿渣MTC遗传病人治疗提前结束由于缓慢的权责发生制85年]。在类似的试验,所有患者5索拉非尼展出部分反应(86年]。最近的一项研究显示索拉非尼对晚期甲状腺癌患者,和部分响应被报道在6的矿渣MTC患者12例(50%),尽管少数患者需要进一步的前瞻性研究(87年]。
舒尼替(SU011248)是一个目标的小分子抑制剂索拉非尼许多相同的蛋白激酶,包括VEGFR PDGFR,装备,并且仓促,在二期临床试验中,33例高分化甲状腺癌或矿渣MTC患者接受舒尼替。一个病人有一个完整的反应,28%的患者有局部反应,46%的患者表现出疾病稳定(88年]。第二阶段的中间结果THYSU研究还显示舒尼替发达甲状腺髓样癌的功效。最终结果尚未公布(89年]。
Motesanib(AMG 706)是一个multikinase抑制剂,目标受体VEGFR - 1, 2, 3, PDGFR,装备和施加反血管增生和直接抗肿瘤活动(90年]。在II期研究,91例局部晚期或转移性,进步或症状,矿渣MTC表明,尽管客观缓解率低,很大一部分的矿渣MTC患者疾病(81%)达到了稳定而接受motesanib [91年]。最近的一项研究调查的影响motesanib野生型和突变体回收活动在体外和肿瘤异种移植小鼠模型的矿渣MTC的增长。这项研究的结果表明,motesanib抑制甲状腺肿瘤异种移植生长,主要通过抑制血管生成,可能通过直接抑制VEGFR2和RET,表达的肿瘤细胞。这些数据表明,血管生成途径和专门为矿渣MTC细胞VEGF通路仍然是重要的(92年]。
伊马替尼(STI571)是一个TKI抑制RET, PDGFR和工具包。二期试验中,伊马替尼在转移性测试矿渣MTC患者产生了令人失望的结果。病人没有客观的反应;然而,少数患者达到疾病稳定(93年]。
几个TK抑制剂在临床试验中测试过,但最有效的抑制剂和是否有特异性受潮湿腐烂突变仍未知。最近的一项研究比较了影响四个TKIs (axitinib,舒尼替,vandetanib XL184)细胞增殖,RET表达式和自身磷酸化ERK激活细胞系中表达MEN2A (MTC-TT)和MEN2B (MZ-CRC-1)突变。研究结果表明,抑制剂特定不同的突变,XL184是最有效的抑制剂对MEN2A突变对MEN2B突变和vandetanib最有效在体外。没有优越的TK抑制剂对所有测试细胞系,这表明突变特异疗法可能是有益的矿渣MTC治疗(94年]。
3.2。其他新兴治疗甲状腺髓样癌
3.2.1之上。敏化甲状腺髓样癌的常规细胞毒性治疗
传统的化疗对转移性矿渣MTC显示有限的功效。抵抗的机制之一,矿渣MTC对化疗药物的多药耐药性(MDR) (95年]。在癌症细胞MDR归因于几个质膜的超表达ATP-dependent射流泵,如MDR-1 [96年]。酶环氧合酶(cox - 2)在大鼠系膜细胞调节MDR-1的表达(97年]。此外,一项研究表明在体外治疗与万络MTC-derived细胞系,cox - 2抑制剂,能够提高矿渣MTC细胞对阿霉素(98年]。最近的一项研究中,执行在体外表明,塞来昔布,另一个cox - 2抑制剂,能够诱导vinorelbine矿渣MTC细胞凋亡和敏化,从而提高化疗的效果,这种药物(99年]。临床试验,在活的有机体内塞来昔布的开发活动在矿渣MTC患者不能从治疗中获益,之后将是可取的占这种药物的可能的心血管风险。
3.2.2。药物抑制矿渣MTC肿瘤发生除了唯一的目标
其他治疗药物正在追究他们的使用在甲状腺癌的治疗中,包括矿渣MTC。这些药物抑制目标参与开发的矿渣MTC以外的酪氨酸激酶受体。我们以前讨论的RAS运作在一个复杂的信号网络与多个活化剂和效应器,可以调节许多细胞功能,如细胞增殖、分化、凋亡、衰老。磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)是RAS的主要效应途径之一,调节细胞生长,细胞周期,细胞存活、细胞骨架重组和新陈代谢。的存在拉突变的MTC和最重要的是经常mTOR / PI3K / AKT通路的激活一些积极和转移矿渣MTC强烈建议这种细胞信号通路对矿渣MTC靶向治疗是一个很好的候选人。事实上,几在体外证据表明,间接通路阻塞,由PI3K抑制剂(One hundred.),或直接抑制mTOR [48)可以调节细胞凋亡的诱导和减少矿渣MTC TT细胞系细胞生存能力。目前,有几个临床试验中radioiodine-refractory分化和甲状腺髓样癌患者招募测试的有效性everolimus (RAD001),小说mTOR的抑制剂,结合其他药物(NCT01625520和NCT01270321)。Everolimus已经证明抗肿瘤功效在各种癌症,包括矿渣MTC。最近,研究人员已经开发出一种脂质体everolimus和演示了这个配方对TT细胞的抗癌功效101年]。研究表明,二甲双胍可以降低癌细胞的扩散到5′-AMP-activated蛋白激酶(AMPK)抑制mTOR的依赖。一些研究人员报道,二甲双胍对矿渣MTC细胞株生长抑制的影响(TT和MZ-CRC-1),这是由于两者的差别,对这些mTOR / 6 sk和活跃信号。二甲双胍的分子目标的表达在人类的矿渣MTC细胞表明这种药物可能是潜在有用的矿渣MTC治疗(49]。
PI3K-AKT-mTOR和RAF-MEK-ERK信号已经被证明是重要的甲状腺肿瘤细胞的抗凋亡和促进肿瘤的进展。在这种背景下,针对anti-VEGFR疗法或RAF抑制可能无效如果PI3K信号仍然完好无损。RAF265因此,两个很有前途的药物,积极反对VEGFR2 RAF抑制剂,和BEZ235 PI3K抑制剂,独自进行了测试,结合在临床前矿渣MTC模型代表了耐火材料的关键基因型观察甲状腺癌。研究结果表明,结合治疗药物,抑制英国皇家空军和PI3K通路强烈抑制增长在体外和体内。此外,研究人员首次表明RAF265强有力地抑制持续活跃中观察到,一种激酶MEN2A [102年]。
持续的RET激活,矿渣MTC频繁的事件,导致PI3K / AKT / mTOR的激活,ERK / MAPK和JAK / STAT3通路。最近,JAK1/2抑制剂的功效AZD1480对甲状腺癌的生长进行了测试在体外和在活的有机体内在甲状腺癌症细胞系表达致癌后悔。研究结果表明,AZD1480有效抑制甲状腺癌症细胞系的生长和肿瘤发生存在致癌受潮湿腐烂改变,可能通过抑制PI3K-AKT信号;这个结果支持使用抑制剂在甲状腺癌患者,尤其是在那些先进的申请者来说,没有有效的治疗选项(103年]。
几个矿渣mtc显示一个富有但异构生长激素抑制素受体的表达(sst1-5) [104年]。因此,生长抑素类似物(研)肽结合TKIs可能是一个有前途的方法治疗这些肿瘤的。研的不同组合的存在(SSTR)受体亚型在给定的病人可以解释变量的临床反应研类似物和可能促进寻找更多的选择性药物与受体不同亚型的亲和性不同(105年]。当前可用的生长抑素类似物(octreotide和lanreotide)行动优先通过生长激素抑制素受体亚型2 (sst2)。在矿渣MTC,这些化合物施加antisecretive对降钙素的影响也有报道,但不幸的是没有报道有抗增殖作用。Pasireotide (SOM230)是一种新的生长抑素类似物,具有奇特的绑定配置文件与高亲和力sst1, sst2 sst3, sst5。从第二阶段初步数据转移癌患者的研究表明,SOM230有效,和一些临床试验正在探索的功效SOM230单独或结合RAD001矿渣MTC患者(NCT01625520和NCT01270321)。
NF -κB途径也是一个潜在的药物开发的目标,和一些化合物开发抑制这种途径在不同级别的癌细胞。研究表明,蛋白酶体抑制剂bortezomib施加一个有前途的抗肿瘤效应在人类的矿渣MTC细胞通过我的抑制κB的降解,导致转录因子NF -的失活κB (106年]。患者目前正在招募了一批I / II期临床试验研究的结合vandetanib加上bortezomib (http://www.ClinicalTrials.gov/)。矿渣MTC患者将参加第二阶段的研究(21]。
3.2.3。免疫治疗和放射
肿瘤免疫与负载抗原的自体树突状细胞(dc)导致保护性免疫,拒绝各种建立人类肿瘤。具体来说,疫苗接种免疫疗法与降钙素和/或癌胚抗原(CEA) peptide-pulsed DCs显示导致细胞的诱导,矿渣MTC患者抗原的免疫反应,导致一些病人的临床反应。因此,第一次,一个潜在的DC疫苗疗法开发转移矿渣MTC患者(107年]。另一项研究,在转基因MTC小鼠模型,证实了这一发现[108年]。
Papewalis等人报道了在体外接种疫苗试验的结果在5 MTC患者,治疗与DCs生成使用一个新的协议,由集落刺激因子和α干扰素(IFN-DCs)。这些调查表明,免疫与IFN-DCs导致肿瘤epitope-specific Th1矿渣MTC患者的免疫反应(109年]。此外,10位病人的试点试验评估了安全性和有效性,在免疫反应和临床活动,DCs。在这项研究中,DCs注入腹股沟淋巴结在三星期的时间间隔。监测的病人包括连续测量的降钙素肿瘤标记,放射成像和免疫在体外测试,包括t细胞移行细胞检测和细胞毒性分析。DC疫苗被确定是耐受性良好和安全。平均跟踪后11个月(范围7-26),3(30%)的10个病人表现出疾病稳定,而7(70%)的患者进行治疗期间。联合治疗与不同肿瘤细胞lysate-pulsed DCs降钙素肿瘤标记反应的可能性增加,因此应优先于DCs单脉冲与单个溶菌产物(110年]。
因此,免疫治疗可能是一个有前途的替代疗法结合代理目标特定的信号转导途径积极形式的矿渣MTC抵抗传统疗法。
一个重要的抗肿瘤效应还与放射使用anti-CEA观察131年I-F6 MTC-bearing裸体小鼠单克隆抗体。然而,没有观察到完整的反应。类似于化疗,药物目标肿瘤微环境可能提高放射的功效。证实了这个假设最近的一项研究中,预处理TT人类甲状腺髓样癌的小鼠移植细胞与抗血管新生疗法被发现改善的有效性与可接受的放射毒性(111年]。另一个独立研究的小鼠模型中进行申请者发现相似的结果与血管生成抑制剂贝伐单抗(112年]。未来将会进行调查来更好地了解抗血管新生药物增强放射的功效。
3.2.4。表观遗传治疗
表观遗传药物预计目标表观遗传变化的两个主要机制,DNA甲基化和乙酰化,被认为与内分泌学家和肿瘤学家的兴趣日益增强。得出这样的药物试验已经表明,一些晚期甲状腺癌患者的反应完全,这表明这些疗法是有效的稳定进步的疾病。因此,临床试验的最终结果将阐明真正的表观遗传药物在这些肿瘤的有效性。表观遗传药物,与其他目标分子结合在一起使用时,可能会大大增加反应率在晚期甲状腺癌患者治疗,通过放松染色质结构使DNA更容易的影响DNA靶向药物或通过代理协同抗有丝分裂的药物(113年]。因此,表观遗传治疗可能是一种很有前途的新方法治疗矿渣MTC的一些情况。
3.3。矿渣MTC抵抗治疗的潜在机制
肿瘤细胞通常设计策略绕过抗肿瘤的药物的影响,和therapy-resistant克隆的选择通常是治疗失败的原因。内分泌癌症的一个特点是一般抗常规化疗或放射治疗,通常会导致肿瘤细胞的凋亡。矿渣MTC可以开发抗性细胞毒性药物由于表达的多药耐药性(MDR) 1基因。药物可以反对这种机制的抵制传统的化疗可能会增加矿渣MTC肿瘤细胞对化疗的敏感性。例如,塞来昔布,cox - 2抑制剂,可以加强vinorelbine在矿渣MTC的化疗效果99年]。因此,协同行动的细胞毒性药物和复合矿渣MTC细胞的敏感性增加这样的药物可以为患者提供治疗方法不能从TKIs中获益。然而,最有前途的结果患者的化疗和radiotherapy-unresponsive矿渣MTC和TKIs获得。一个RTK的抑制作用可能与补偿信号,保持细胞生长。同时多目标酪氨酸激酶抑制剂,抑制多个rtk,包括受潮湿腐烂,开发了绕过这种潜在的抗性机制。并发症之一是这样的抑制剂可能不仅更有效目标受体的肿瘤细胞,但也可能表现出更大的毒性。因此,挑战在于如何平衡这些抑制剂的疗效增加与潜在的更广泛的一系列副作用(7]。此外,一些矿渣MTC患者不能利用这些由于特定的疗法受潮湿腐烂突变产生耐药性TKIs(例如,RET V804抵抗vandetanib) (76年,114年]。最后一个重要的研究报告在矿渣MTC癌症干细胞样细胞的存在,它表现出多血统的自我更新和分化的特性,取决于RET原癌基因受体活动提出一个潜在的抗细胞毒性机制或TKIs代理(115年]。
4所示。结论
大多数情况下转移矿渣MTC无可救药的抵抗常规化疗和放射治疗。近几十年来,遗传缺陷的识别和改变细胞信号通路参与人类矿渣MTC肿瘤发生导致靶向治疗的发展,其中最重要的是酪氨酸激酶抑制剂。然而,部分响应或完成响应的低利率和短期的反应在矿渣MTC患者观察服用这些药物促使研究人员开发新的药物和替代疗法结合multi-TKIs和减少潜在cross-toxicity效果。为此,最近的一项研究表明协同效应与索拉非尼和MEK抑制剂AZD6244反对人类的矿渣MTC细胞系。同时使用空军抑制剂、RAF265和双PI3K / mTOR抑制剂,鹿角的第二叉- 235,是另一个有效的组合疗法对甲状腺癌异种移植小鼠模型(102年]。mTOR级联新兴可能是最重要的一个管制途径在发达国家和转移MTC和当然值得进一步研究。针对mTOR结合可能是有效的患者的肿瘤类型。
然而,所有信号通路的完整概述,包括它们的相互作用,激活的基因突变导致的角色MTC肿瘤发生,内在机制和获得性耐药的治疗方法,是必需的,将允许我们识别每个病人的最佳治疗。小说联合或序贯疗法请求进一步的知识这个肿瘤的细胞信号。最后,大的多机构研究临床试验完全理解这些疗法的临床益处。
利益冲突
作者没有任何利益冲突披露。
确认
作者感谢Associazione Italiana Ricerca南Cancro,美国甲状腺协会和基金会桑德罗Pitigliani和Centro Oncologico佛罗伦萨。