文摘

的目标。本研究比较了替米沙坦和洛沙坦对非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、生化标记的胰岛素抵抗高血压非酒精性脂肪肝患者2型糖尿病。方法。这是一个随机、非盲、与这些相应平行的组织比较治疗与替米沙坦或洛沙坦。19高血压非酒精性脂肪肝2型糖尿病患者被随机分配接受替米沙坦在20毫克的剂量每天一次()或洛沙坦50毫克的剂量每天一次(为12个月)。身体脂肪面积由CT扫描和基于liver-to-spleen肝脂肪含量(L / S)比率,以及血糖和脂质代谢的几个参数,比较之前和之后的12个月。结果。替米沙坦组显示血清游离脂肪酸(FFA)大幅下降(从水平来毫克当量/ L(平均数±标准差),)和一个显著增加L / S比值()评价CT扫描,而这些参数没有改变在洛沙坦组。结论。虽然没有显著差异在改善肝酶与替米沙坦和洛沙坦治疗高血压的非酒精性脂肪肝患者2型糖尿病后12个月,建议替米沙坦可能通过改善脂肪肝起到有益的作用。

1。介绍

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是最常见的一种形式的慢性肝脏疾病在世界范围内(1]。非酒精性脂肪肝肝脂肪变性的特点是没有显著的饮酒,肝毒素的药物,或其他已知的肝脏疾病2]。NAFLD代表一个范围从简单的脂肪肝到非酒精性脂肪肝炎(纳什),这是一个激进的形式的非酒精性脂肪肝导致肝硬化和肝细胞癌(3- - - - - -6]。最近,它已经建立了非酒精性脂肪肝常与代谢综合征相关,包括2型糖尿病、肥胖、血脂异常和高血压,因此与心血管死亡率(6- - - - - -10]。可能需要治疗非酒精性脂肪肝是公认的,为了改善心血管和liver-related结果,和一些治疗干预治疗代谢综合征的各种组件已经评估(10- - - - - -12]。

血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(arb),它是高度选择性的血管紧张素ⅱ1型受体(AT1)和块不同的血管紧张素ⅱ的影响,通常用于治疗高血压(13]。最近,ARBs药物会对治疗非酒精性脂肪肝有效,由于针对胰岛素抵抗的机制,通过抑制肝脏损伤的肾素-血管紧张素系统(RAS),已建议参与肝损伤的途径。据报道,一个ARB,洛沙坦,转氨酶水平都有了明显的改善,高血压患者的肝纤维化血清标志物纳什(14]。此外,洛沙坦报道减少活化肝星状细胞的数量,发挥关键作用的肝纤维化的进展(15]。这些结果表明,洛沙坦对纳什可能是治疗有效。

替米沙坦,另一个ARB,据报道,部分织影响过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) -γ除了血管紧张素ⅱ的影响[封锁16,17]。所以,替米沙坦将有更强的影响比洛沙坦,非酒精性脂肪肝通过PPARγ激活,促进肝脂肪酸氧化,降低肝脂肪生成,并增加周边和肝脏的胰岛素敏感性18,19]。事实上,据报道,替米沙坦的肝病进展在动物模型20.]。此外,替米沙坦已经报告给改善胰岛素抵抗和肝损伤,基于稳态模型的测量assessment-insulin阻力(HOMA-IR)和血清转氨酶(ALT)水平在人类21]。

在目前的研究中,我们测试了替米沙坦的假设可能会有更强的非酒精性脂肪肝和胰岛素抵抗生化标记物的影响比洛沙坦。

2。材料和方法

本研究进行了符合赫尔辛基宣言,庆应义塾大学伦理审查委员会的批准。书面知情同意之前获得每个主体参与这项研究。这项研究被分配UMIN-ID UMIN000000540。

2.1。主题

我们筛选2型糖尿病患者20到80岁之间的非酒精性脂肪肝和高血压。非酒精性脂肪肝被定义为脂肪肝超声,天冬氨酸转氨酶(AST)水平超过30 IU / L,和/或丙氨酸转氨酶(ALT)水平超过40 IU / L。酒精消费的详细历史被医生。所有的病人每天吃不到20克纯酒精,和乙肝血清学测试呈阴性,丙型肝炎病毒抗体,和自身抗体,包括anti-mitochondrial抗体和反核抗体。高血压被定义为收缩压(SBP)超过140毫米汞柱和/或舒张压(菲律宾)超过90毫米汞柱。患者使用降压药也包括在内。排除标准包括AST > 100 IU / L的存在和/或ALT > 100 IU / L,严重高血压(即。、SBP > 200毫米汞柱,> 120毫米汞柱),类似恶性肿瘤和最近的主要macrovascular疾病(即。,cardiovascular disease or stroke within past 3 months), insulin, biguanide or thiazolidinedione treatment for diabetes mellitus, and drug allergy to ARBs.

2.2。研究设计

这是一个随机、非盲、与这些相应平行的组织比较治疗与替米沙坦或洛沙坦。19高血压非酒精性脂肪肝2型糖尿病患者被随机分配到替米沙坦(T)组(接收的标准剂量20毫克每日一次,)或洛沙坦(L)组(接收的标准剂量50毫克每天一次,)。患者使用其他降压药被随机转向替米沙坦或洛沙坦。药物没有蒙面,和治疗必须每天早上在同一时间,允许没有伴随药物或饮酒。病人或医务人员知道治疗组分配。19个学科受到营养学家使用meal-exchange膳食指导计划。每个病人的理想饮食摄入热量计算是理想的体重(公斤)×25千卡/公斤。证实了问卷,体力活动水平几乎是常数在每个主题在整个研究期间。

包括患者随访12个月,两个月的访问。

人体测量,血压(BP)、心率(HR),和一些临床和生化参数的血糖控制,脂质代谢和肝功能检查在每个访问。身体脂肪面积由计算机断层扫描(CT)在脐层面,基于liver-to-spleen肝脂肪含量(L / S)比根据CT衰减值,炎症标记物,血清胆汁酸水平测定之前和之后的12个月。

2.3。测量

血压测定休息10分钟后在坐姿。体重测量在诊所在相同条件下为每一个病人。血液样本被每个主题在早餐前的清晨,隔夜后卧床休息。

空腹血浆葡萄糖(台塑)是由葡萄糖氧化酶法。糖化血红蛋白(HbA1c)是由高性能液相色谱(涂装、东京、日本),作为全国的等值Glycohemoglobin标准化程序(NGSP)。血清免疫反应性的胰岛素(IRI)是由一个酶免疫分析法测定使用商用设备。assessment-insulin阻力(HOMA-IR)稳态模型计算的公式:空腹血浆胰岛素(μU /毫升)×空腹血浆葡萄糖(mg / dL) / 405。HOMA -β由公式计算:空腹血浆胰岛素(μU / mL)×360 /(空腹血浆葡萄糖(mg / dL)−63) (22]。总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(远期运费协议)是由一个自动分析器测量酶(日立,东京,日本)。生化参数、AST、ALT、伽马谷酰基转肽酶(γGT)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)、血尿素氮(BUN)测定肌酐(CR)、尿酸(UA)、钠(Na),钾(K)、铁蛋白和肌酸磷酸激酶(CPK)测量。炎症标记物如透明质酸(Hyal), 7 s域的IV型胶原蛋白(4 col7s)、高敏c反应蛋白(hs-CRP),胶原三肽(P-3-P)、锌(锌)、总脂联素,白介素6 (IL)分析了在特殊的参考实验室(SRL、东京、日本)。我们还测量了胆汁酸的高效液相色谱(BA)组件,因为BAs可能与脂质胆固醇吸收和分解代谢(23]。

皮下和内脏脂肪分布决定通过测量150−Hounsfield单位(胡)−50胡锦涛区域使用CT扫描在脐水平的方法如前所述[24]。V / S比值计算是内脏脂肪面积(VFA) /皮下脂肪面积(SFA)。索引的脂肪沉积在肝脏基于liver-to-spleen (L / S)比根据CT衰减值也被确定。意味着胡锦涛的肝脏和脾脏值测定的实质权利(CT-L1)和左叶(CT-L2)的肝脏和脾脏大约同样大小的面积(CT-Spleen),避免血管,工件和异构的地区。L / S比值计算(((CT-L1) + (CT-L2)) / 2) / (CT-Spleen)。

2.4。统计分析

提出了连续变量平均值±标准偏差。连续变量之间的比较使用Mann-Whitney替米沙坦组和洛沙坦组独立样本进行测试。每个基线差异治疗组之间通过卡方测试分析。每个参数差异开始和12个月后每组进行了分析使用Wilcoxon的匹配配对符号秩检验。一个值小于0.05被认为是具有统计学意义。统计分析进行了使用StatView 5.0软件(SAS研究所卡里、数控、美国)。

3所示。结果

3.1。基线特征

两组研究对象的基线特征如表所示1。没有明显差异在大多数参数包括时间糖尿病、人体测量、BP、生化测量,和炎症标记物之间的T组和L组。尽管随机化,有显著差异在两组之间的两个参数基线;血清FFA (毫克当量/ L T组对比毫克当量/ L L组())和L / S比值(在T组与在L组())。

3.2。人体测量和英国石油(BP)的变化

无标题终止试用,因为不良事件。

体重和腰部和臀部测量两组没有变化。SBP两组明显下降(与毫米汞柱T组(),与在L组(毫米汞柱)后12个月。关于菲律宾,显著降低被发现的T集团(与毫米汞柱(),而减少L集团不具备统计学意义(与毫米汞柱())(表2)。

3.3。生化的变化测量

肝酶水平如AST、ALT和γGT没有显示显著改变两组后12个月。而TC、hdl - c,和TG水平并没有显示出明显的变化在12个月后两组,FFA水平明显下降T集团(与毫克当量/ L (),而L集团并没有显著的变化与毫克当量/ L ())。

台塑水平并没有改变两组后12个月。L集团关于糖化血红蛋白水平有显著提高(与% ()),而T集团并没有显著的变化与% ())。

UA水平明显下降L组(与mg / dL ()),虽然有显著提高T集团(与mg / dL ())。因此,变化的差异也显著。

其他炎症标记物和胆汁酸水平的变化不显著(表12个月后两组3和4)。

3.4。脂肪分布的变化和脂肪沉积在肝脏

内脏和皮下脂肪面积并没有改变两组后12个月。因此,V / S比值两组没有变化。关于L / S比值显著增加发现T集团(与()),而它并没有改变在L组(与())(表5)。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们评估了ARBs药物(替米沙坦和洛沙坦)对非酒精性脂肪肝的影响与2型糖尿病和高血压患者相比它们改善肝功能的影响后12个月的治疗。

没有明显改善,两组肝功能。然而,替米沙坦组血清FFA水平显著降低,导致在L / S比值显著改善,反映肝脏中脂肪变化的严重性,相比,在洛沙坦组。这一发现表明,替米沙坦可能改善脂肪沉积在肝脏。

不像其他arb,替米沙坦激活PPAR而闻名γ(16,17,25]。其活化诱发胰岛素敏感通过脂联素在脂肪组织的增加。事实上,一些报告已经出版有关PPAR的功效γ受体激动剂,吡格列酮,在纳什的治疗。众所周知,吡格列酮改善肝脏组织学特性,包括脂肪变性,肝细胞气球样变性,小叶炎症和纤维化26- - - - - -28]。在使用几个品系的动物模型的研究中,替米沙坦抑制脂肪沉积,在肝脏炎症和纤维化(20.,29日- - - - - -31日]。此外,这些替米沙坦的影响大于另一个ARB,缬沙坦(32),其功效在肝脏的期望也在人类身上。

在目前的研究中,肝酶水平没有显著改善在替米沙坦或洛沙坦组12个月。在先前的研究中,与洛沙坦显著提高肝酶水平(48周的治疗14]。然而,肝酶水平在ARB政府研究高相比,这些在我们的研究中,经过一年的政府的ARB他们只减少到大约在同一水平在我们的研究中发现。因为肝酶的受试者轻度高水平在目前的研究中,它可能是难以观察肝酶水平的明显改善。

值得注意的是,有一个显著降低血清FFA水平替米沙坦组相比,在洛沙坦组在目前的研究中。降低血清FFA能改善胰岛素抵抗,降低脂肪沉积在肝脏异位脂肪(33,34]。这里,L / S比值,这表明脂肪沉积在肝脏35),替米沙坦组显著增加,但不是洛沙坦组,表明这可能是与替米沙坦激活PPAR的能力有关γ(16,17]。然而,在洛沙坦组,血清FFA水平低和L / S比值被发现在替米沙坦组基线相比,表明低胰岛素抵抗和更少的脂肪沉积在肝脏。因此,这表明它不可能观察改进的FFA和L / S比值洛沙坦组。此外,血糖控制恶化超过12个月的洛沙坦组。

据报道,替米沙坦,但不是洛沙坦,显示insulin-sensitizing活动在临床研究中,这也可能被解释成其部分PPARγ活动(36]。替米沙坦对进步恶化可能有预防作用的β细胞功能。

尽管一些临床试验检查arb对非酒精性脂肪肝的影响,他们大多是在非酒精性脂肪肝患者进行肝酶水平明显升高。然而,在日本进行的流行病学研究表明,肝酶水平仍略升高在许多病人37]。目前的研究包括了非酒精性脂肪肝患者,经常看到在日常临床实践中,因此在检查方面有意义的arb在更现实的环境的影响。此外,目前的研究被认为是有意义因为替米沙坦和洛沙坦治疗非酒精性脂肪肝的影响还没有被研究的随机对照研究。

我们的研究也有一些局限性。首先,少数病人和团体之间的偏差尽管随机化使它很难检测组之间的差异的结果。尤其是BMI组间糖尿病和持续时间的差异可能会影响结果。因此,随机对照研究与大量的患者可能需要在未来。其次,在这项研究中,饮食指导和运动疗法是完全的自由裁量权门诊主治医师而不是实现特定患者教育项目。出于这个原因,虽然这是不确定是否饮食和运动疗法是足够在两组中,BMI的增加并没有观察到至少在替米沙坦组,表明饮食和运动疗法可能是足够的。最后,我们没有进行组织学检查的脂肪沉积,炎症,或在肝脏纤维化。因此不清楚组织学变化发生在肝脏组织由于药物治疗。

5。结论

在这个随机对照研究,研究了替米沙坦和洛沙坦在改善脂肪变性的影响2型糖尿病高血压患者非酒精性脂肪肝,显著改善肝功能没有观察到两组。然而,血清FFA水平显著降低替米沙坦组与洛沙坦组。此外,与洛沙坦、替米沙坦改善了L / S比值。由于其潜在的改善脂肪沉积在肝脏,替米沙坦可能是治疗非酒精性脂肪肝的治疗选项。在未来,需要大规模的临床研究来确定替米沙坦治疗NAFLD的效用。

作者的贡献

Takumi Hirata一获利,Toshihide Kawai同样都贡献给了工作描述在这个手稿。

确认

作者宣称没有利益冲突。他们感谢温蒂格雷博士编辑。