文摘
目标。甲状腺功能之间的关联和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是未知的童年。因此,本研究的目的是调查在402年连续超重/肥胖儿童甲状腺功能测试和肝脂肪变性之间的关系以及代谢变量。方法。肝脂肪变性是由超声诊断后排除传染病和代谢紊乱。空腹血清样本进行甲状腺功能测定(TSH、FT4、和发生),连同丙氨酸转氨酶(ALT)、血脂、血糖、胰岛素、胰岛素抵抗(IR)。结果。八十八名儿童(21.9%)TSH高于正常范围(> 4.0个人/ L)。发生和FT4参考区间内所有科目。TSH升高与增加的几率有肝脂肪变性(或2.10 (95% CI, 1.22 - -3.60)),肝脂肪变性与ALT升高(2.42 (95% CI, 1.29 - -4.51)),高甘油三酯血症,高总胆固醇、红外以及代谢综合征(视为一个单一的临床实体),调整了年龄、性别、发育期的状态和身体质量index-SD分数(或腰围)。结论。在超重/肥胖儿童,TSH浓度升高的一个重要预测肝脂肪变性,脂质和葡萄糖dysmetabolism,独立于总和内脏肥胖的程度。
1。介绍
在过去二十年中,超重和肥胖的患病率的增加可以解释出现的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)作为全球肝病的主要原因(1]。非酒精性脂肪肝、代谢综合症的小说组成部分(大都会)[2),是一个谱系fat-associated肝条件可能导致终末期肝脏疾病和肝移植的必要性1,3]。简单的脂肪变性,或脂肪肝,发生在非酒精性脂肪肝早期,可能发展为非酒精性脂肪肝炎(纳什)、纤维化和肝硬化和肝细胞癌的风险增加(1,3]。
一些先前的研究已经解决了甲状腺功能之间的关系和非酒精性脂肪肝4- - - - - -10]。这些研究结果支持公开之间的关联或亚临床甲状腺疾病和非酒精性脂肪肝。这似乎是生物学上似乎是可信的,常见的临床和生化特征中央肥胖、胰岛素抵抗(IR)、高血压、高甘油三酯血症、脂质过氧化反应在非酒精性脂肪肝和甲状腺功能减退(5,11]。然而,确认和进一步鉴定临床数据支持这种联系是必要的。据我们所知,没有一个先前的研究调查了童年时肝脂肪变性和甲状腺功能之间的关系。因为小在甲状腺功能异常是常见的甲状腺功能重要的是可能影响非酒精性脂肪肝的患病率在人口超重/肥胖的儿童和青少年。因此我们测试的假设,即使略有升高血清TSH水平表明轻度甲状腺失败可能与非酒精性脂肪肝的风险增加有关。为此我们探索与没有临床超重/肥胖儿童,自身抗体,超声甲状腺疾病甲状腺功能测试之间的关系的证据(促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺氨酸(发生)和肝脂肪变性以及大都会及其参数。
2。材料和方法
2.1。研究对象
这是一个横断面研究的肝病门诊儿科学系Sapienza大学罗马,意大利,2010年4月至2012年9月。孩子们包括所有这些超重(体重指数(BMI)超过了年龄和性别第85个百分位)或肥胖(体重指数高于年龄和性别第95个百分位)(12年龄在6 - 16岁。然而,以下对象被排除在外:(a)与肾脏疾病;1或2型糖尿病;任何已知条件影响身体成分,胰岛素的行动,或胰岛素分泌(如糖皮质激素治疗,明显的甲状腺功能减退,库兴氏病);(b)那些已知的甲状腺疾病,现在或过去的历史甲状腺激素或抗甲状腺药物摄入量,在超声甲状腺体积和形态学改变,和积极antithyroglobulin (anti-TG)和anti-thyroperoxidase (anti-TPO)抗体;(c)与任何实验室或临床证据表明另一种或同时共存的潜在的慢性肝病包括肝病毒感染(a e型肝炎和G、巨细胞病毒和巴尔病毒),自身免疫性肝炎、肝代谢疾病,α1-antitrypsin不足,囊性纤维化,威尔逊的疾病,血色沉着病,和乳糜泻;和(d)那些饮酒和吸烟史(在适当的地方)。
所有参与者接受体格检查包括测量体重,站的高度,BMI、腰围(WC),测定青春期的阶段,程度的肥胖,血压(BP)和舒张压。青春期的阶段分为两组(青春期前的:男孩我的阴毛和性腺的阶段,和女孩的阴毛和乳腺I期;青春期的:男孩与阴毛和性腺的阶段≥2和女孩的阴毛阶段和乳房≥2)阶段。WC获得最低的肋骨之间的中点和髂嵴。测量了正常结束时到期,受试者以站立的姿势。肥胖的程度量化使用科尔的最小均方方法,规范化偏态分布的BMI和表达BMI作为一个SD得分(SDS)。这项措施给年龄和性别分布中值估计,变异系数,倾斜的程度由最大似然拟合技术(12]。收缩压和舒张压测量两次在右手臂在仰卧位休息10分钟后通过使用一个自动化的振荡系统(Dinamap生命体征监控模型1846 SX;美国佛罗里达州坦帕,《注册)。
这项研究是经医院伦理委员会批准,和获得受试者的知情同意的父母之前评估。
2.2。实验室调查
血液样本被从每个主题,经过一夜快,估计的葡萄糖,胰岛素,总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、甘油三酯,丙氨酸转氨酶(ALT)、gamma-glutamyl转移酶(GGT)、TSH、FT4、发生、anti-TG anti-TPO抗体。所有的分析都由COBAS 6000。TSH、发生、FT4、anti-TG anti-TPO抗体,和胰岛素测定cobas e 601模块(电化学发光技术,罗氏诊断),而其余临床化学分析物在501年cobas c模块(光度技术),根据制造商的指示。
TSH被认为是正常的如果是在0.4和4.0之间个人/ L (13- - - - - -16]。的参考区间发生和FT4 2.70 - -5.20 pg / mL和0.80 - -1.90毫微克/分升,分别。anti-TG阈值和anti-TPO抗体115和34个国际单位/毫升,分别。
2.3。定义
超声检查的肝脏和甲状腺进行实时使用Aplio十五(东芝医疗系统)为3.5 5 mhz凸传感器和组织谐波。肝脂肪变性是由高回声的表象肝实质与紧密细回声和后射束衰减。在超声波、甲状腺大小和形态进行高分辨率7.5 MHz线性传感器,受试者坐在和脖子稍微延长。甲状腺体积根据参考的值被定义为扩大年龄、性别和身体表面积(17]。甲状腺组织回声在纵向扫描评估甲状腺叶的标准化与相邻肌肉的回声:sternohyoideus sternothyroideus, sternocleidomastoideus。超声波扫描是由一个训练有素的ultrasonographist谁不知道临床和实验室数据。
美国心脏协会(AHA) (18],大都会诊断的有下列五个组成三个风险:中央型肥胖由WC、高血压、低高密度脂蛋白胆固醇值,甘油三酯升高值,和葡萄糖障碍。我们使用了儿科啊哈定义(19),这是基于美国成年定义但使用小儿参考标准BP, WC,甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇。因此,在我们的研究中,中央肥胖定义为一个WC≥90年龄和性别;高甘油三酯血症是甘油三酸酯≥90年龄和性别;低高密度脂蛋白胆固醇浓度≤10百分位年龄和性别;BP收缩压或舒张压升高≥90,年龄,性别,和高度的百分比;空腹血糖受损和葡萄糖≥5.6更易/ L。红外光谱是由稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR) [20.]。我们认为HOMA-IR值≥90,年龄和性别的先前观察到的当地居民健康的体重正常儿童作为红外的指标(21]。
2.4。统计分析
使用SPSS统计分析方案。数据表示的频率或意味着有95%的置信区间(CIs)。分布偏态和峰态和连续变量的对数转换,在适当的时候。几何方法对TSH报道,发生,FT4,总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇,甘油三酯,胰岛素,HOMA-IR值。组之间的差异使用独立样本检测的意义以及定量变量,为定性变量卡方检验。皮尔逊相关性和线性回归系数是用来检验变量之间的关系。逻辑回归分析来确定独立协会的TSH水平与肝脂肪变性,肝脂肪变性与ALT升高,和代谢变量,在调整了年龄、性别、发育期的状态和BMI-SDS (WC)以及发生FT4浓度。TSH水平和肝脏脂肪变性之间的关系也进行了检查调整人体测量和代谢变量包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症和胰岛素抵抗。在充分调整后的回归模型中,发生和FT4水平也包括在内。一个小于0.05被认为是具有统计学意义的价值。
3所示。结果
3.1。研究人群的临床和实验室特征
研究小组由一系列连续的402个孩子满足选择条件。九十七年和305年分别超重和肥胖。在表1临床、代谢和激素根据TSH水平超重/肥胖儿童的特点进行了总结。八十八例(21.9%)有TSH高于正常范围(> 4.0个人/ L)。发生和FT4参考区间内所有科目。
TSH正常的人相比,受试者hyperthyrotropinemia显示明显高于ALT、GGT、总胆固醇、甘油三酯,胰岛素,HOMA-IR值。儿童TSH≤4.0个人/ L和TSH值的正常范围没有明显不同自由甲状腺激素以及年龄、性别、发育期的状态或总和中央肥胖的程度。
3.2。甲状腺功能测试与非酒精性脂肪肝与代谢变量
血清TSH浓度明显高于在144名儿童与258名儿童脂肪肝相比没有脂肪肝(3.20 (95% CI, 2.95 - -3.36)和2.65 (95% CI, 2.51 - -2.80);)。肝脂肪变性的儿童并没有明显的区别于那些没有肝脂肪变性的发生(4.35 (95% CI, 4.26 - -4.48)和4.30 (95% CI, 4.14 - -4.40))和FT4 (1.17 (95% CI, 1.13 - -1.21)和1.21 (95% CI, 1.17 - -1.24))。
如表所示2TSH浓度明显升高,增加肝脂肪变性,肝脂肪变性和ALT浓度升高(血清ALT > 25 IU / L对于男孩和女孩> 22 IU / L (22])。代谢变量中,高甘油三酯血症的患病率,红外光谱、总胆固醇升高,大都会(视为一个临床实体)明显高于88年的主题与TSH升高浓度比正常的314例TSH浓度。表3显示了multivariate-adjusted TSH和肝脂肪变性之间的联系,以及代谢变量。高TSH的机率增加肝脂肪变性,肝脂肪变性与ALT升高,高甘油三酯血症,高总胆固醇、红外以及大都会,在调整了年龄、性别、发育期的状态和BMI-SDS (WC)以及发生FT4。当一个逐步多元回归分析包括变量如年龄、性别、发育期的地位,BMI-SDS、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、红外光谱、发生和FT4,肝脂肪变性和TSH水平之间的关系仍具有统计学意义(或1.96 (95% CI, 1.10 - -3.75);)。在这个模型中,共独立与肝脂肪变性是高甘油三酯血症(2.73 (95% CI, 1.51 - -4.92);)和红外(2.37 (95% CI, 1.38 - -4.06);)。
之间没有发现协会FT4和肝脂肪变性以及大都会及其参数在控制了年龄、性别、发育期的状态和BMI-SDS (WC)。
4所示。讨论
我们所知,我们的研究是第一个评估甲状腺功能和肝脂肪变性之间的关系在一个大的连续系列的年轻的参与者。首先,我们发现在超重/肥胖儿童和青少年hyperthyrotropinemia与肝脂肪变性显著相关,在调整了年龄、性别、发育期的状态和程度的肥胖。其次,我们还发现一个重要的TSH水平升高和代谢变量之间的联系(包括高甘油三酯血症和红外通常在脂肪肝改变)。最后,多元回归分析显示,轻度甲状腺功能异常是独立与肝脂肪变性的代谢危险因素。
先前的研究已经调查了非酒精性脂肪肝(NAFLD)或代理标记之间的联系和甲状腺功能,但只在成年或老年病人4- - - - - -10,23]。Targher等人的研究涉及到一大群没有成人门诊病人是第一个报告一个强大的协会之间的甲状腺功能测试和血清肝酶活性浓度(23]。特别是Targher等人发现了一个重要的积极关系血清TSH, ALT,在正常和高TSH和GGT活动范围,和一个类似逆FT4和血清肝酶活性浓度之间的关系(23]。值得注意的是,这些结果并没有改变调整后广泛的潜在的混杂因素,如性别、年龄、空腹血糖和脂质参数。不幸的是,这项研究并没有提供药物信息使用、生活方式(即特征。,daily alcohol consumption), obesity status, and degree of insulin resistance among study participants. The recent data from a large-scale population-based study [9),健康的研究在德国(船),部分同意与Targher et al。23]。在船的研究中,有一个显著的反向关联FT4浓度和肝脂肪变性(定义为存在hyperechogenic超声波模式的肝脏和ALT浓度增加),而TSH和发生浓度不一致与肝脂肪变性有关,因此建议公开,但不亚临床甲状腺功能减退(SH)可能与肝脂肪变性9]。横断面研究中执行878 euthyroid老年中国人把他们的年度健康检查,ultrasound-diagnosed非酒精性脂肪肝的患病率均呈增长趋势,血清TSH水平增加,而速率随着血清FT4水平的增加呈下降趋势(6]。最后,在最近的一项横断面研究涉及4648体检对象(7),钟等人发现ultrasound-diagnosed非酒精性脂肪肝的患病率和不正常的ALT水平稳步增长随着等级的甲状腺功能减退(非酒精性脂肪肝,亚临床:29.9%,公开:36.3%;对于ALT异常,20.1%和25.9%,、职责)。SH被钟等人定义为血清TSH水平超过4.1个人/ L与正常FT4浓度(0.7 - -1.8毫微克/分升),而公开的甲状腺功能减退为FT4水平低于0.7毫微克/分升。增加1 IU / L的自然记录TSH与非酒精性脂肪肝的患病率会增加20%,独立于已知的危险因素如年龄、性别、BMI、WC、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、高血压和糖尿病(7]。
发表的文献调查甲状腺功能之间的关系和非酒精性脂肪肝也包括biopsy-proven NAFLD患者。Liangpunsakul和Chalasani回顾发现,甲状腺功能减退的患病率明显高于成人患者的纳什相比,年龄,性别,种族,和身体weight-matched成年人没有肝病参加通用医疗诊所(4]。在这研究中,然而,甲状腺功能测试没有可用数据和病例定义仅仅基于合成T4替代疗法的使用,因此建议高频与公开的甲状腺功能减退的参与者。同样,在一个病例对照研究涉及256名成年NAFLD患者和430名年龄,性别,种族,和BMI-matched成人门诊病人与正常肝脏测试,并没有证据表明急性或慢性肝病、回顾性Pagadala等人发现受试者与甲状腺功能减退是2.1 (95% CI, 1.1 - -3.9,)和3.8(95%可信区间,2 - 6.9,)倍NAFLD和纳什,分别为(8]。调整后的糖尿病、高血压、体重指数和高脂血症,甲状腺功能减退患者仍发现2.1倍(95% CI, 1.1 - -3.9,)非酒精性脂肪肝的可能性比那些没有甲状腺机能减退。此外,甲状腺功能减退患者明显高于纳什相比那些没有纳什(8]。然而,再次研究不包括实验室数据关于甲状腺功能,和被定义为有甲状腺功能减退,如果他们进行临床诊断甲状腺功能减退,甲状腺替代疗法。然而,在一项涉及69个euthyroid成人初级非酒精性脂肪肝患者(10],Carulli等人回顾发现,当biopsy-proven NASH患者相比没有纳什,高TSH水平,独立于大都会和IR,是纳什的预测因子,但选择性偏差的可能性是在研究以及在之前的4,5,8因为肝脏活检。
在这种背景下,我们研究的优点是认真的临床特征的参与者和他们的风险因素概要文件,以及儿童标准相当大的研究样本。相比以前的研究(4- - - - - -10,23),我们的数据在几个不同设计特征包括人口和临床特征(青年与成年或老年参与者更高级形式的疾病),纳入和排除标准,数据收集(前瞻性与回顾性),研究选择(连续与nonconsecutive系列),人口细节(充足和不足),研究设计(队列与病例对照),或者参与者招聘(以医院为基础和以人群为基础的研究)。尽管如此,我们的结果作为一个整体来让我们确认和扩大先前发现的报告。在人口超重/肥胖的儿童和青少年,甚至略有升高血清TSH水平与非酒精性脂肪肝的风险增加有关。
有几个潜在机制之间的关系可能证实甲状腺功能障碍和肝脏脂肪变性。甲状腺激素影响所有主要代谢途径,和甲状腺功能障碍,特别是甲状腺功能减退,与红外(有关24,25),血脂异常(26,27),和肥胖28,29日),所有这些在非酒精性脂肪肝的发展起着重要的作用。红外光谱在甲状腺功能减退的设置记录(25),与葡萄糖响应性降低胰岛素在肌肉和脂肪组织吸收,以及降低骨骼肌糖原合成在动物和人类研究[24,25,30.,31日]。这些影响是由甲状腺替代缓解(24]。最近,红外光谱也被证明存在于上海,与临床甲状腺功能减退(32]。另一种解释为甲状腺功能之间的关系和非酒精性脂肪肝是甲状腺功能减退与脂质异常值(27]。甲状腺功能减退主要导致胆固醇和低密度脂蛋白升高但它也影响着合成、动员和脂质代谢的各个方面退化26]。甘油三酯的升高甲状腺主题是由降低甘油三酯的去除率从等离子体由于减少肝甘油三酯脂肪酶的活性(26,33]。SH血清脂类值的影响不太明确。虽然一些研究已经证明,血清甘油三酯、脂质亚微颗粒大小,和低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)氧化性能可能会改变患者的SH,其他人没有显示任何影响这些脂质改变34]。与之前的研究结果相一致(儿童35,36),我们发现TSH升高与高甘油三酯血症以及红外显著相关,独立于总和中央肥胖。最后,甲状腺功能减退被报道调节线粒体一氧化氮合成和改变线粒体内膜成分和渗透率改变呼吸基因表达和线粒体耗氧量(37]。这样的异常将导致增加ADP浓度和一代的活性氧(38]。
这项研究有几个潜在的局限性。首先,我们没有组织病理学资料。尽管如此,肝活检在我们群等大型研究集体很难执行,也出于伦理方面的原因,因为没有具体的治疗遵循非酒精性脂肪肝的组织学诊断除了推荐生活方式修改通常建议所有的肥胖儿童。相反,超声是迄今为止最常见的诊断肝脂肪变性的方法在临床实践中。第二,它是横截面;因此,我们的数据关联,不证明因果关系。相对于健康对照组,血清TSH浓度高一直发现肥胖受试者(13,39]。与TSH、数据的循环水平不同的研究之间的自由甲状腺激素是有差异的,据报道而增加或减少血清浓度的发生(13,28,40,41),与正常或减少FT4 /发生比率[28,41]。因为在一些研究中TSH下跌与减肥42),有人建议,高TSH肥胖受试者只是一个多余的脂肪代谢适应。然而,降脂减肥的效果和/或不可以减少TSH和T3 (43- - - - - -45]。其他人认为与肥胖相关的SH,以增加血清TSH浓度与正常甲状腺激素的浓度,可能与血脂异常相关,红外光谱、亚临床炎症,和冠心病的风险增加46,47]。Aeberli等人的研究的前瞻性检查甲状腺功能变化之间的关系,红外光谱、和其他代谢风险因素在肥胖儿童接受降脂减肥的效果,在控制8周住院程序(35)、TSH没有变化与损失的重量,脂肪,或精益组织(如评估双能量x射线吸收),但它们与空腹胰岛素和HOMA-IR显著相关,独立于体重和身体成分。然而,在研究[35TSH),在基线变异,但不是体重的变化或脂肪,是一个重要的预测甘油三酯,总胆固醇,低密度。基线TSH也是空腹胰岛素和HOMA-IR的独立预测指标。按照Aeberli et al。35),我们发现TSH升高的一个重要预测脂肪和葡萄糖dysmetabolism以及肝脂肪变性的、独立于总和中央肥胖的程度。尽管如此,甲状腺激素和非酒精性脂肪肝的可能性有共同的遗传或环境影响会计所观察到的不能打折的关联48]。也有可能肝脂肪变性影响甲状腺功能而不是反过来(48]。一个纵向研究和一群孩子在基线和没有肝脂肪变性将有助于澄清这一点。
利益冲突
没有潜在的利益冲突与本文相关的报道。
承认
本研究由罗马Sapienza大学授予(Progetti di Ricerca大学联盟2010 - 2011)。