文摘
目前治疗贬低的高血糖和胰岛素抵抗主要目标ATP-sensitive K+通道()的胰腺细胞和PPAR -γ增强胰岛素分泌和潜在的过剩表达式,分别。目前这些方法经常与各种副作用,如低血糖和相关的心血管不良事件。CDK5是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,形成活性复合物与p35区域或p39发现主要在神经元和胰腺β细胞。从最近的研究推荐的证据的重要作用CDK5 nonneuronal细胞生理功能如分子生物学在胰腺细胞胰岛素分泌。抑制CDK5可减少胰岛素基因表达的抑制核易位PDX-1胰岛素基因的转录因子。目前的证据指定CDK5可能是一个潜在的药物靶标分子的监管在治疗糖尿病的胰岛素分泌。
1。介绍
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)发挥重要作用在细胞分裂周期的监管2]。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)代表关键分子参与细胞周期的调控。CDKs丝氨酸/苏氨酸激酶,成为活跃的只有当与监管相关合作伙伴(例如,细胞周期蛋白或其他蛋白质)。CDK /细胞周期蛋白磷酸化全酶被激活,由CDK-activator激酶催化(CAK)。
CDK5 serine-threonine激酶是广泛表达在哺乳动物组织(3]。但神经元的激酶活性是有限的,因为主要表达的活化剂,p35区域和p39神经元(3- - - - - -6]。最近的研究表明,p35区域和p39在胰腺β细胞中表达7,8]暗示可能激活和潜在CDK5在胰岛素分泌的作用。
优秀的最近的研究也证明CDK5高水平的活动和p35区域表达胰腺β细胞和beta-cell-derived细胞系(9]。研究还表明,两种不同的途径主要是负责刺激胰岛素分泌:触发通道,关闭去极化的K+ATP通道直接激活L-VDCC和胞质Ca的崛起2 +和一个扩大的途径,营地是一个重要的中介(10]。
的规定CDK5激酶活性与其他CDKs有点不同。内已是不争的磷酸化Thr160 CDK2 CAK和脱磷酸化的Tyr15 cdc25所需最大激活(11,12]。虽然有矛盾的结果对酪氨酸磷酸化CDK5活动的影响,似乎对CDK5 tyrosine-dependent监管重要(13,14]。目前,人们普遍认为绑定p35区域或p39 CDK5既是必要且充分的激活CDK5激酶。2型糖尿病的特点是在b细胞大规模赤字增加β细胞凋亡以及赤字在b细胞功能15]。
神经元在阿尔茨海默氏症和β肽在2型糖尿病的特点是内质网(ER)压力诱导细胞凋亡与错误折叠形成有毒的寡聚物的局部表达amyloidogenic蛋白质(阿尔茨海默氏症b蛋白质(IAbP)的大脑细胞和胰岛淀粉样多肽(IAPP)) (16,17]。
2。细胞周期蛋白依赖性激酶5和Glucotoxicity
葡萄糖增强p35区域基因表达,促进积极p35区域/ CDK5复合物的形成,进而调节胰岛素基因的表达(7]。瞬态细胞外葡萄糖促进胰腺β细胞功能和生存的海拔(3,4),而慢性海拔的葡萄糖产生相反的效果,损害胰腺β-细胞功能和生存(18- - - - - -20.]。长期过高的有害影响葡萄糖被称为glucotoxicity。
glucotoxicity胰岛素的抑制基因表达的β细胞包括一些转录因子和不同的病理生理机制。这些机制包括易位PDX-1(也称为STF-1 IPF-1, IDX-1)从细胞核,细胞质中21]。
有证据表明,过度刺激的细胞质易位CDK5参与PDX-1 glucotoxicity期间。最近的工作表明,海拔CDK5活动由于其表达水平增加p35区域激活没有CDK5蛋白水平的变化。增加活动的整体效果CDK5降低利率的胰岛素释放,减少胰岛素的分泌,减少胰岛素基因表达(见图1)[22,23]。
3所示。调节胰岛素释放CDK 5
类似于其他细胞周期蛋白依赖性激酶,CDK5也需要激活细胞周期蛋白蛋白质激酶活性,已被公认为p35区域及其同种型p39(见图2)[3- - - - - -5]。
已经表明,CDK5与胞外分泌机械和还参与神经递质的释放。神经元和胰腺β分配给相同的细胞分泌机制,显然明白CDK5将调整胰腺的胰岛素分泌β细胞。胰岛素分泌即将开始时钙通过L-VDCC流入反应增强的细胞外葡萄糖水平。CDK5磷酸化的循环ii iiiα1 c亚基的L-VDCC和抑制通道活动,最终导致分子的抑制胰岛素分泌。
4所示。监管CDK5 PPAR -的角色γ活动
最近的一项研究清楚地表明,CDK5调节PPAR -γ胰腺的活动β细胞(1]。在他们的发现,他们使酶明显,细胞周期蛋白依赖性激酶5 (CDK5)磷酸化PPARγ在273年丝氨酸残基。激活CDK5本身涉及截断p25 p35区域的蛋白,可能在细胞因子或其他促炎反应信号p25然后把原子核,赶到,并激活,CDK5的方式唤起其他CDK酶的激活。磷酸化CDK5原因具体典型目标的变更和抑制基因(图3)[1]。神秘地,抗糖尿病的PPARγ配体之前被认为是仅仅通过激活PPAR采取行动γ强有力地抑制其CDK5-mediated磷酸化(1),可能通过诱导PPAR的构象变化γ。
上面的数据研究表明,抗糖尿病的PPARγ配体抑制CDK5 PPAR的磷酸化γ体内和反向基因表达的变化与修改。CDK5抑制剂治疗roscovitine,显著抑制CDK5-mediated磷酸化和大部分的基因受PPAR的磷酸化γ。是很重要的研究治疗剂量用于动物并没有导致完整的PPAR CDK5磷酸化的抑制γ。很明显从CDK5至关重要的研究中发挥着重要作用的抑制脂肪形成的糖尿病和CDK5-mediated PPAR的磷酸化γ受体可能导致严重的副作用的改善与PPAR有关γ通过他们的经典受体激动剂受体激动剂可能发生的行为。因此,完整的PPARγ配体激活PPARγ受体可体重增加和液体潴留的原因。我们需要更健壮的疗法,只能目标PPAR的磷酸化γ。
5。CDK5抑制剂作为潜在的治疗目标
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)扮演不可或缺的角色在细胞分裂周期的监管24]。有许多证据显示CDKs的重要性在糖尿病(1]。最初的搜索CDK抑制剂是开始,因为他们的抗癌潜力,主要是基于使用CDK1 / B细胞周期蛋白分子的目标。频繁的放松管制CDK的癌症提供的主要推力有力四处翻找着药理这些激酶的抑制剂。
CDK5是一种丝氨酸/苏氨酸激酶在哺乳动物组织中广泛表达,与阿尔茨海默病最好的特征功能的作用[25]。虽然胰腺内分泌细胞的起源是内胚层的但它分享了很多分子和细胞特征与神经ectoderm-derived神经元。因为神经元和胰腺癌之间的相似之处β细胞和阿尔茨海默病的神经变性和胰腺的恶化β细胞功能,CDK5在糖尿病的发病机制中起着重要作用[7]。现在清楚的是,磷酸化的丝氨酸和苏氨酸残基在脂肪形成的糖尿病的发病机制中起着基础性作用和构成主要药理目标(1]。CDK5微不足道的酶活性,需要协会全面激活的调节蛋白。两个非周期的蛋白质,p35区域和p39,已发现CDK5活化剂,在细胞膜是受到限制的。
频繁CDKs放松管制的癌症(26)提供了主传动CDK5主动寻找药理抑制剂。第一个药理CDK抑制剂(6-dimethylaminopurine和isopentenyladenine)既不积极也不挑剔。然而发现铺平了道路的合成许多其他CDK抑制剂和进一步研究的起点。超过50抑制剂CDKs已经被报道。
尽管重大化学分类,所有CDK抑制剂分享一些共同的属性:(1)他们是平的,(2)他们将主要由疏水相互作用,(3)他们与ATP争夺绑定,(4)低分子量。
迄今为止两种CDK5抑制剂,化合物,和肽已经承认。最循环地利用化合物是嘌呤类似物如Roscovitine和Olomoucine。这些抑制剂与ATP结合与CDK5 CDK5并形成氢键。然而由于高同源性的主要氨基酸序列的三维结构CDK5和其他CDKs,尤其是激酶结构域,roscovitine olomoucine在某种程度上也可以抑制其他CDKs(见方案1和2)。
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为了克服这个问题,CDK5抑制肽被发现。这些多肽是蛋白质获得显式在p35区域和CDK5非常具体。研究使用这些CDK5抑制肽表明这些肽可以防止CDK5-mediated细胞死亡。然而,这些肽的IC50s更高,这些肽的膜透性低于roscovitine olomoucine。
6。小说CDK5 / p25抑制剂
最近有做全面的研究目标具体CDK5 / p25。研究人员发现一系列化合物高效力。他们中的一些人与IC这里描述50在海里(见表1)。
7所示。对接CDK5抑制剂研究的一些小说
为了理解结构性需求抑制剂对其生物活性的增强对细胞周期蛋白依赖性激酶5 / p25 (CDK5 / p25),分子对接与客户发现工作室v2.5.0.9164 (Accelrys)进行。
2.5从对接发现工作室很明显,最有效的抑制剂CDK5 / p25受体相比标准化合物,即Olomoucine Roscovitine,复合。6。化合物6的绑定模式完全不同于其他所有化合物,它与受体紧密集成,以抑制(见图4,5,6,7,8,9,10,11,12,13)。
8。讨论和结论
从最近的研究结果已经表明,CDK5发明这可能证明是一个必须是一个重要的目标照顾2型糖尿病。它已经从先前的研究显示7p35区域],表达和蛋白激酶p35区域/ CDK5复杂的活动β细胞被严格监管的葡萄糖浓度的变化。众所周知,基因的表达的功能所必需的β细胞,如胰岛素、PDX-1(胰腺和十二指肠homeobox-1),糊精,和葡萄糖转运体2,受细胞外的葡萄糖浓度有密切的关系。这种情况下表明p35区域/ CDK5蛋白激酶通路可能发挥重要作用β细胞的功能。进一步明显,抑制条件下CDK5 glucotoxicity保存胰岛素基因表达的机制,包括修复的DNA结合和核本地化PDX-1水平和恢复核PDX-1 CDK5发生的抑制防止PDX-1易位的细胞核,细胞质(22]。
它已经很长一段时间因为CDK5被发现。包罗万象的研究已经进行了阐明CDK5的功能。生理上,CDK5涉及神经发育和突触传导的规定。那样,CDK5已被接受作为一个关键的仲裁员在各种神经退行性疾病,包括阿尔茨海默氏症。超越CDK5的神经功能,最新研究还主张CDK5可能在胰腺癌调节胰岛素分泌β细胞。
CDK5到处都表示,高水平的表达在中枢神经系统。它是多功能的可预测的角色在信号通路和基因转录、细胞骨架组织和焦粘连,膜动力学,和功能以及细胞代谢(27]。更明确,除了积极的胰岛素分泌作用[9),CDK5也需要刺激葡萄糖摄取,扰乱易位GLUT4的28,29日]。因此,针对CDK5改善PPAR -γ活动和代谢控制并非没有挑战。更引人注目的方法是合并的新考虑与迅速崛起的钦佩CDK5 /提供的潜在的选择性和有效性p25抑制剂具有更少的副作用Thiazolidinediones噻唑烷二酮类)。基于这些发现,很明显,CDK5可能是一个建设性的目标治疗糖尿病。总的来说,一些科学家和崔和同事的工作预示着一个新的药物发现的时代,PPARγ活动可以合理有针对性的改善糖尿病和规避的副作用。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
承认
作者感谢乌达p·辛格博士在他的帮助下对接研究的解释。