文摘
宫内生长迟缓(IUGR),围产期死亡率和发病率的最重要原因,被定义为一个胎儿增长低于正常人群,经常被用作同义词的小胎龄(SGA)。研究表明代谢综合征(MS)和出生体重之间的关系。本研究表明,在儿童,青少年和成人SGA出生,胰岛素抵抗可能导致其他代谢紊乱:2型糖尿病(DM2),血脂异常,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。非酒精性脂肪肝可能演变非酒精性脂肪肝(NASH),这是有关生活方式干预女士的发展,体育活动,和减肥治疗非酒精性脂肪肝的主要代表。特别是,追赶生长减少可以减少开发女士和非酒精性脂肪肝的风险。在这篇文章中,我们概述临床和实验的证据之间的关系IUGR、代谢综合征、胰岛素抵抗,和非酒精性脂肪肝并讨论可能避免成年女士的风险管理。
1。介绍
宫内生长迟缓(IUGR)是最重要的原因之一围产期死亡率和发病率和影响全球大约有7 - 15%的怀孕(1]。IUGR胎儿增长通常被定义为:一般小于描述健康的人口。然而,到目前为止,没有一个明确的国际传统临床定义这一项。事实上,尽管一些研究使用IUGR作为同义词的小胎龄(SGA),重要的是要记住,婴儿出生时IUGR可能是也可能不是一定SGA,同样,SGA可能出生的婴儿没有growth-restricting流程描述IUGR [2,3]。
虽然已经提出几个原因或风险因素IUGR的发展,其中包括孕产妇、胎盘和胎儿起源(4),很难建立,在大多数情况下,这种情况的真正原因。
除了的围产期死亡率高、IUGR、最近,一直常与发展的几个特点成人代谢综合征(MS)的死亡率风险将增加严重心血管疾病(5]。特性相关的经典女士与IUGR胰岛素抵抗、高血压、血脂异常、葡萄糖耐量,和2型糖尿病(DM2);但是,最近,也非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已经被包括在持续的IUGR-dependent代谢功能障碍(6,7]。
此外,大量的证据证明的基础上早期的增长似乎有利于改善一些重要的结果,新生儿随访诊所的人员被鼓励促进早期追赶生长对SGA科目(8]。然而,从2003年开始,一些有争议的研究已经转发的假设限制产后酱早产后可以防止后代谢异常(9]。
在本文中,我们概述IUGR相关的几个方面,讨论与女士特别关注所有相关和非酒精性脂肪肝。此外,在这里,我们强调的事实,一个最佳的营养管理需要实现正常的增长变量和一个正常的身体成分在成年女士不增加的风险。
2。IUGR和SGA的概念
IUGR和SGA是相关但不是同义词,尽管条款都是交替使用,既表示营养不良。
IUGR临床状况,发生在胎儿在或低于10重量百分比为他或她的年龄(周)。影响胎儿的病理限制其经济增长能力,由于解剖和/或功能障碍和疾病fetoplacental-maternal系统(10]。IUGR已经提出了一个令人满意的定义是美国妇产科医生大学的校长(妇产科)作为“一个胎儿,未达到他的潜在增长”(11]。IUGR通常分为对称增长限制意味着头围,长度和重量比例SGA;不对称时头围适合孕龄(AGA),而长度和重量减少。对称IUGR可能取决于一个问题在早期开发和相关原因,影响胎儿细胞总数量,包括染色体、基因,产生畸形的,子宫内感染和严重的高血压目的。不对称IUGR的往往是后发病,出现营养不良胎儿是否将其大部分的能量维持经济增长至关重要的器官,如大脑和心脏,以牺牲肝脏,肌肉,和脂肪。这种类型的IUGR与母体营养不良或晚发型恶化的孕产妇血管疾病(子痫前期、慢性高血压),代表了一种适应不利的子宫内环境(12]。
SGA表明胎儿或新生儿低于参考值范围为给定的孕龄大小或重量。统计定义用于新生儿的出生体重小于第十百分位的胎龄,指婴儿出生时的体重,而不是增长模式。因此,SGA可能反映了一个正常的模式在一个特定的人口,但是对于定义通常可叠起堆放的IUGR [12,13]。
3所示。IUGR的流行病学
IUGR是一个重要的临床问题的最重要原因围产期发病率和死亡率仅次于早产。IUGR影响大约有7 - 15%的怀孕(1]。患病率估计大约8%的普通人群。据报道,52%的原因不明的死产与IUGR相关联,这也是围产期死亡率10%的原因。此外,72%的胎儿死亡原因不明与SGA低于第十百分位。基于可用的数据,据估计,10%至2.3的婴儿出生SGA,尽管这可能仍然是一个严重低估从全球来看(3]。
4所示。IUGR的风险因素
在过去的十年里,几项研究,了解IUGR-associated病理生理学,已经启动了。实际上我们知道很多导致IUGR的负责,通常概括为三种类型的风险因素:孕产妇、胎儿、胎盘因素(表1)。
母亲的营养状况是IUGR的主要决定因素。这包括孕产妇营养不良在怀孕前或怀孕期间营养摄入不足。此外,烟,药物滥用酒精和药物,孕妇高血压、频繁的怀孕,多个怀孕,贫血,慢性孕产妇疾病和心脏,肾,肺,或肝脏,可能对胎儿有不良影响权重(4]。慢性的疾病改变正常怀孕期间荷尔蒙活动导致的监管水平的提高免费促肾上腺皮质激素释放激素循环(CRH)在正常增加项14]。
胎儿畸形,如染色体缺陷、先天性畸形、染色体畸变,和感染,可关键IUGR的后果。子宫内的胎儿感染,例如,可以通过直接破坏限制胎儿增长支持胎儿生长的胎儿大脑和神经内分泌轴通过胰岛素样生长因子(igf)和胰岛素和损害胎儿心脏,导致心输出量减少,可怜的胎盘灌注,营养底物吸收不足(15]。
胎盘运输是胎儿营养的主要参与者,因为它决定了可用性胎儿的氧气和营养。胎盘应视为一个传感器之间的孕产妇营养、代谢、内分泌和血管条件和胎儿的需求。IUGR胎盘机能不全是与有限maternal-foetal养分交换正常供应的增长促进激素的胎儿(胎盘催乳素、类固醇激素,胰岛素样生长因子)(15,16]。
血管IUGR胎盘病理学是一个重要的主要因素,通常与目的有关的慢性孕产妇疾病如高血压、自身免疫性疾病,肥胖症和糖尿病17]。
氧化应激的作用,促炎细胞因子仍在勘查;然而,建议氧化应激可以导致胎盘血管功能障碍导致胎儿妥协(18]。
5。IUGR的后果
婴儿暴露在IUGR不仅增加的风险在许多围产期发病率,但是他们也与成人疾病在人类流行病学研究和动物模型(19,20.]。
急性围产期窒息新生儿IUGR的后果,体温过低,低血糖红血球增多症和其他新生适应性问题。围产期窒息的后遗症包括multiorgan障碍新生儿脑病和代谢性酸血症(21]。
许多流行病学研究1980年代和1990年代之间巴克已经证明了一个强大的协会之间的低出生体重、成人肥胖、糖尿病和心血管疾病(22]。
最近,许多其他研究已经证实的相关性IUGR新生儿和女士的发展在以后的生活中,包括动脉高血压、高胆固醇血症、心血管疾病、葡萄糖耐量,和/或DM2,和许多其他的疾病,包括骨质疏松症。这个协会,描述在不同的人口,无关年龄,性别,种族和发生独立的体重和体力活动(5,23]。
从巴克et al。2),谁是第一个引入现有的诞生之间的相关性大小,后来发展的女士在成人的生活中,几位作者24]显示广泛收集的数据突出显示,受试者出生SGA容易中央分配脂肪组织和开发风险高胰岛素抵抗,DM2,女士,和心血管疾病。虽然机制能够导致IUGR女士仍不清楚在所有观察到的情况下,增加胰岛素抵抗似乎起着关键的作用。提出了两个理论来解释IUGR的胰岛素抵抗的发展:第一个是胎儿重组由于节俭显性假说;第二个是建立一个独立于子宫内环境(图。胰岛素抵抗基因型1)。
根据“节俭的显性假说”,母亲在怀孕期间营养不良修改编程相关的生化机制endocrine-metabolic控制诱导永久glucose-insulin代谢的变化。这些变化包括减少胰岛素分泌和胰岛素抵抗的能力,加上肥胖的影响,老化,和缺乏运动,可能导致心血管和代谢并发症(25]。此外,它已经表明,在营养不良的条件,一个基因型赋予胰岛素抵抗会优先选择在进化过程中因为这个基因型会增加小婴儿的存活率。这种现象被称为“幸存的小婴儿假说”(26]。这胎儿编程的适应不良导致子宫内环境更加敏感的外围组织代谢激素,如糖皮质激素和胰岛素,后者条件提高生存和最大化增长和燃料沉积,出生后营养模式提高了。所以“节俭的表型”假定胎儿宫内剥夺项目增加食欲和肥胖,高血压,糖尿病19]。如果产后营养可用性大于产前预测,加强产后生长和脂肪沉积。反过来,这增加了肥胖会导致成人胰岛素抵抗。当然,发展成人女士的风险是最大的时候可怜的产前增长加上快速的发展在儿童时期(27]。
备择假设IUGR胰岛素抗性表型的个体发展表明,胰岛素抵抗可能是由基因决定的独立于不利的子宫内环境;的后果,因此,也有遗传倾向的代谢IUGR的后果。图克·哈特斯利和(3)提出了一个“胎儿胰岛素假说”,表明遗传因素的强有力的贡献改变胎儿胰岛素分泌或胎儿组织的敏感性。多态性或胰岛素抵抗相关的基因突变可能导致损害胎儿的增长,低出生体重,随后对DM2和心血管疾病的易感性在成年生活。事实上,单基因疾病影响胎儿胰岛素分泌和阻力导致胎儿生长迟缓在子宫内在怀孕后期,当胰岛素增加应该作为一个主要增长因素的胎儿的生命。一些单基因疾病及其对胰岛素和出生体重的影响报道在表2。例如,突变基因编码糖酵解酶活性被观察到,这种突变导致β细胞功能障碍,低出生体重和DM2易感性在童年和成年28]。然而,单基因疾病是罕见的,因此他们不能解释低出生体重通常情况下观察。所以它应该清楚,遗传和环境因素及其可能的相互作用可能导致日后[女士的发展29日]。
6。SGA和女士之间联系的证据
有几篇文章演示了女士的SGA和特征之间的联系。
有趣的是,有三个相关的临床试验证明一个强大的低出生体重和胰岛素抵抗之间的联系。在第一项研究中,包括85 SGA主题和23 AGA主题,作者发现胰岛素分泌/敏感性之间的紧密联系,追赶生长过程的速度模式,和长度在产后早期生活(30.]。在第二项研究中,作者发现,轻度受损的胰岛素敏感性在79年出生的孩子青春期前的短SGA与生长激素治疗(31日]。最后,最近的纵向研究,进行了51个人,表明内脏脂肪过剩,在postcatch-up SGA的孩子,已经参加了6岁,这增加密切相关的增量在空腹胰岛素(32]。
今天的编程是最合适的术语来描述塑性发展中器官,最终导致永久结构和/或功能的变化。因此,新陈代谢的主要程序缺陷连接不良子宫内的环境是胰岛素抵抗,在所有的最近的研究,被认为是女士的同时发展的关键因素和后来发生的DM233]。
然而,尽管成年人出生SGA发生率更高的代谢危险因素(2.3%)比出生AGA(0.4%),没有证据表明,血脂异常发生时通常比正常出生的孩子中SGA童年人口(34]。血脂异常,DM2的同时,也可能导致胰岛素抵抗在最初的发展中的模样。一个有趣的研究表明,SGA追赶生长高度差的孩子可能是风险最高的高胆固醇血症(35]。真正的机制仍不清楚,但有证据表明,胰岛素抵抗和血脂异常在SGA科目之间的联系可能是遗传和环境交互作用的结果在追赶生长阶段(24]。
7所示。非酒精性脂肪肝的定义
非酒精性脂肪肝的术语包括的范围从简单的脂肪肝疾病非酒精性脂肪肝(NASH)的肝纤维化,最终可能发展为肝硬化。简单的脂肪肝仍然是一个良性的过程中影响最大的人,而肝脏炎症的存在,通常观察到纳什,可能发展的驱动力肝硬化和肝细胞癌。组织学评估中扮演一个重要的角色在儿科非酒精性脂肪肝的诊断和管理;因此,重要的是一个精心歧视之间的不同的非酒精性脂肪肝组织学特性。
儿科的主要组织学发现NAFLD是简单的脂肪变性,膨胀,炎症和纤维化,但也可能存在其他肝脏病变。尽管数量增加的研究指向搜索微创诊断方法,肝活检评估继续被认为是建立诊断的“金标准”也非酒精性脂肪肝的严重程度。然而,肝脏活组织检查提出了一些局限性包括高风险、高成本、“抽样误差”和interobserver变化病理评估(36- - - - - -38]。
8。非酒精性脂肪肝的流行病学
非酒精性脂肪肝是一种越来越全球公认的引起肝病。儿科非酒精性脂肪肝的发病率和真正的患病率仍然未知由于缺乏前瞻性研究。以人群为基础的研究可能提供更准确的数据,但很少有这样的研究报道。高患病率在2%和80%之间的非酒精性脂肪肝已报道在北美、南美、欧洲、澳大利亚、和亚洲(38]。流行的高可变性来自不同地理区域的数据不仅可能取决于测试的类型,也可能受到年龄的影响,性别和ethnicity-collected人口。代谢因素的重要性已经被一些证据表明还演示了纳什可能被认为是肝的表现尤其是女士,DM2都与肥胖有关,非酒精性脂肪肝,进步的肝纤维化的发展。血脂异常(即。,hypertriglyceridemia and/or hypercholesterolemia), which is frequently associated with both obesity and DM2, has been also reported in 20–80% of patients with NASH. Interestingly, also hyperglycemia is associated with NASH; in fact, the prevalence of NAFLD rises in hyperglycemic patients, and insulin resistance is more severe in individuals with NASH in versus steatosis [38,39]。
9。非酒精性脂肪肝的发病机理
非酒精性脂肪肝的发病机理一直有争议。大多数作者认为可信的理论“多个支安打。”根据这一理论,肝脏脂肪堆积和胰岛素抵抗,这是建议“主支安打,“可能导致简单的脂肪变性和脂肪肝可能更容易受到“二次打击”,可能参与纳什(图的进展2)。“二次打击”包括氧化应激、线粒体功能障碍和不平衡的生产/释放激素来源于脂肪组织(adipocytokines) [40,41]。最近,肠道/肝轴假说也被包括在内。这表明细菌木糖醇的肠道起源和先天免疫反应的相关机制作为可能的电感坏死炎性组织病变的脂肪变性纳什和严重纤维化的进展(42]。这是目前最认可的致病的模型(图2),尽管如此,复杂的分子相互作用网络,导致非酒精性脂肪肝/纳什经常混淆因果。尽管这种明显的混乱,所有今天理论认为胰岛素抵抗的主要演员儿科的发展非酒精性脂肪肝(43]。虽然病因机制与胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝仍在调查中,两个主要假说的配方。在个体遗传、环境和营养因素与节俭基因有利于全身胰岛素抵抗的发生,而且,反过来,不合时宜的积累脂肪在肌肉和肝脏,或导致脂肪沉积和顺向按顺序先在肝脏胰岛素抵抗,只是在外围网站(44]。
10。SGA NAFLD和可能的治疗管理之间的联系
一些最近的研究揭示IUGR的关系,快速出生后体重增加,增加的风险在成年女士45- - - - - -47]。这些研究强调的事实在胎儿生命的养分缺乏可以引起,因此自适应机制,upregulation胰岛素受体的表达。出生后,有关激活胰岛素信号通路可能导致体重快速增加45]。
有趣的是,Rueda-Clausen和他的同事注意到,与低氧诱导大鼠IUGR和美联储与高脂肪饮食更容易开发的脂质稳态代谢紊乱。这体内模型IUGR也诱导胰岛素抵抗、糖耐量受损伴随着增强蛋白激酶C磷酸化,在肝脏和骨骼肌(46]。
在最近的另一个研究中,麦基和同事展示了IUGR不仅可能与肥胖和血脂异常、脂肪肝和炎症。在这项研究中,IUGR后代的差别显示肝对这些基因的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)α和γ和upregulation固醇调节元件结合蛋白1和脂肪酸合酶(47]。所有这些蛋白质参与脂类代谢的调节和lipid-associated炎症反应强烈,通常相关的非酒精性脂肪肝发病机制(40]。
最后,只有一个报告描述了低出生体重和非酒精性脂肪肝在人类之间的联系7]。在这项研究中,Nobili等人证明了儿科协会的非酒精性脂肪肝与IUGR、胰岛素抵抗的独立。90年意大利biopsy-proven儿童非酒精性脂肪肝,SGA与非酒精性脂肪肝的患病率大约是如果比平均水平高出四倍SGA发生率的孩子承认我们医院。正如已经描述,胰岛素抵抗可能代表代谢/非酒精性脂肪肝和IUGR之间的联系。因此,IUGR特别是低出生体重儿科非酒精性脂肪肝可能代表一个重要的风险因素。
治疗方法在非酒精性脂肪肝试图限制从脂肪肝进展性脂肪肝和坏死性炎症和纤维化的逆转组织学特征。变化的生活方式代表价值的手段预防和治疗脂肪肝和纳什。减肥和控制体重可以第一行预防脂肪肝的发病,超重/肥胖主要因素对肝脏脂肪浸润。事实上,饮食和体育锻炼是目前认为是儿科NAFLD的基石(38]。
Singhal et al。9]表明,限制产后酱早产后将避免以后代谢异常。此外,有人建议,人类消费的牛奶有很多好处和足够的母乳喂养预防肥胖和非酒精性脂肪肝的发展在儿童和成人48]。因此,尽管它也有待确定的机制和具体的成分差异母乳和商业公式能够产生代谢紊乱,以及母乳喂养可能发挥其预防措施,很明显,当然应该使用谨慎IUGR个人营养计划。特别是,追赶增长也应该限制和精确的研究“最好的奶粉”应防止女士的一些特性。
11。结论
在本文中,我们综述的主要特征IUGR出生体重之间的关系和女士的一些主要特点,尤其非酒精性脂肪肝。
此外,我们证明了几个证据存在于低出生体重之间的关系和代谢综合征在以后生活的一些特性。看来,最大的时期胎儿生长和追赶的后期生长特别影响胰岛素抵抗和女士及其并发症的发展。然而,仍然有巨大的差距的知识机制生成代谢IUGR个人资料和结果。
追赶生长和营养代谢异常的参与发展SGA主题,它可能会改变早期代谢编程通过改善特定宏观或微量营养素缺乏在新生儿期。
总之,所有成年人的日常卫生监测SGA应该推荐生于正常的临床实践,和一个适当的生活方式计划(适当的饮食和运动)可能有助于防止女士在这些主题和非酒精性脂肪肝也对这两种疾病的风险很高。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。