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研究文章|开放获取

体积2021年| 文章的ID9997625| https://doi.org/10.1155/2021/9997625

IL-17 Mucin-Galectin-3交互的关键调节器在哮喘

Manoj j .定 ,¹ 贾米尔阿里,^1、2 Amita极光,^1、2 Umesh c·夏尔马 ,³ Ravikumar Aalinkeel ,² Supriya d Mahajan ,² 马克沙,^2、4 和斯坦利·a·施瓦兹²

学术编辑器: 奇亚拉柯拉

收到了 2021年3月08

接受 2021年5月24日

发表 2021年6月10

文摘

粘液分泌过多和慢性气道炎症是标准的特点,一些呼吸道疾病,如慢性阻塞性肺疾病和哮喘。增加粘液分泌的粘蛋白基因表达增加气道上皮与预后不良和死亡率相关。我们先前表明,缺乏对金属蛋白酶组织抑制剂1 (TIMP-1)增强肺部炎症,肺气道代答,重塑在哮喘卵白蛋白(OVA)哮喘模型TIMP-1淘汰赛(TIMPKO)小鼠与野生型相比(WT)控制和由增加galectin-3 (Gal-3)水平。此外,我们表明,在肺上皮细胞系A549 Gal-3抑制增加interleukin-17 (IL-17)的水平,导致气道上皮细胞粘蛋白表达增加。因此,在当前的研究中,我们进一步检查Gal-3之间的关系和生产IL-17-axis细胞因子和关键粘蛋白家族成员在小鼠TIMPKO哮喘模型肺上皮细胞系A549。虽然Gal-3调节Th₁/ Th₂反应,IL-17可以刺激粘蛋白基因,MUC5B和MUC5AC。Gal-3和IL-17交互诱导粘液表达OVA-sensitized老鼠。我们得出这样的结论:Gal-3可能发挥重要作用在哮喘的发病机制,和调制Gal-3可能有用的治疗这种疾病。

1。介绍

粘液分泌过多和慢性气道炎症是阻塞性气道疾病的典型特征,如慢性阻塞性肺疾病和哮喘(1]。结果增加粘液分泌粘蛋白家族基因表达增加与增加在气道上皮杯状细胞化生有关(2]。以前调查的粘蛋白家族基因表达强调辅助T 2型(Th2细胞因子)因为在过敏性哮喘的病理生理作用3]。我们此前提出,缺乏TIMP-1提高过敏性肺部炎症,气道代(AHR)在哮喘和肺重塑一个卵清蛋白(OVA)哮喘模型TIMP-1淘汰赛(TIMPKO)小鼠与野生型相比(WT)控制4]。我们发现,TIMPKO小鼠过敏性哮喘模型展览一个哮喘表型、气道代答,增强的嗜酸性粒细胞的炎症反应和TH₂细胞因子基因和蛋白质表达与卵清蛋白致敏后。(4,5]

在之前的研究中,我们比较galectin家族的一些成员的表达和其他关键细胞因子在小鼠过敏性哮喘模型利用野生型和TIMPKO老鼠5]。我们观察到显著增加galectin-3 (Gal-3) interleukin-17 (IL-17)和转化生长因子-β1 (TGF -β1)肺组织中基因表达与利用TIMPKO过敏哮喘小鼠模型。Gal-3基因和蛋白质表达水平也明显高于肺组织从使用TIMPKO过敏哮喘小鼠模型5]。我们假设IL-17引起肺嗜中性和放大antigen-induced过敏反应导致增加粘液表达OVA-sensitized老鼠,基于这样一个前提:增加气道IL-17刺激在哮喘气道粘蛋白基因表达(6]。当前研究的目的是研究基因和蛋白质表达水平的几个关键粘蛋白家族的成员,即MUC5AC MUC5B,肺组织从OVA-sensitized获得TIMPKO老鼠和比较他们在WT控制水平。此外,我们还探讨了影响Gal-3粘蛋白基因表达调节使用特定Gal-3抑制剂肽(Ac-SDKP)在肺上皮细胞A549评价粘蛋白基因表达,MUC5B和MUC5AC。

我们发现,肺组织从OVA-sensitized TIMPKO老鼠WT控制相比增加了Gal-3表达式。相比之下,使用Gal-3抑制剂抑制导致显著增加MUC5AC和MUC5B A549肺上皮细胞的基因表达。因此,我们推测,Gal-3可以与粘蛋白家族的一员,改变细胞表面极化,增加生长因子信号通路,从而调节肺宿主防御。

2。材料和方法

2.1。动物模型

我们利用C57 / BL6 TIMPKO和WT老鼠都是虚假的和OVA-sensitized如前所述。(4)动物保健和使用委员会制度的布法罗大学和纽约退伍军人管理局医疗保健系统的西方动物协议获得批准。总共样品/组。

2.2。细胞系

ccl A549(写明ATCC®- 185™)肺上皮细胞获得写明ATCC(马纳萨斯,弗吉尼亚州)和生长附着文化完成媒体DMEM(美国纽约表达载体,大岛),补充了10% ( )胎牛血清(美国UT Hyclone,洛根),100单位/毫升青霉素、链霉素和100单位/毫升(美国纽约GIBCO,大岛)。所有细胞都保持在一个湿润孵化器有限公司为5%₂在37°C。A549肺上皮细胞被播种到six-well板和治疗Gal-3抑制剂(Ac-SDKP) 10 nmol浓度。

2.3。RNA提取

从A549细胞细胞质RNA提取使用试剂盒试剂(Invitrogen-Life技术,卡尔斯巴德,CA)和量化使用Nano-Drop nd - 1000分光光度计(Nano-Drop™,威尔明顿DE)。

2.4。实时定量PCR (QPCR)

基因表达研究进行肺组织和A549细胞( 细胞/毫升媒体)处理和没有Gal-3抑制剂(Ac-SDKP) (10 nmol)。MUC5AC的相对丰度,MUC5B、IL-17A IL-17B IL-17E和NF -κβ信使rna量化使用实时PCR与未经处理的细胞,被用作控制细胞系。基因表达水平表示为PCR扩增的相对丰度记录通过记录累积指数(TAI)使用比较CT方法,如前所述。(5,7]500 ng的总RNA用于逆转录反应(25μL总量)与合成第一链cDNA工具包(通用电气医疗集团,皮斯卡塔韦,新泽西),根据制造商的指示。qPCR完成使用Azuraview TM GreenFast qPCR蓝色混合LR (Azura基因组Inc .)和有效的PCR引物序列被获得www.realtimeprimers.com。管家基因,β肌动蛋白,作为内部控制。最后用于PCR引物浓度为0.1μm . PCR进行使用qPCR机(Mx3005P Stratagene,拉霍亚,CA)。

2.5。的肺组织免疫荧光染色TIMP-1 K / O和WT老鼠

标准immunofluorescent染色程序。部分染色使用兔子anti-mouse MUC1、MUC2 MUC4, MUC5B, MUC5AC, IL-17A, IL-17E, IL-17B主要抗体染色紧随其后的Alexa萤石488 -标记anti-rabbit二级抗体。DAPI被用作核染色。部分观察和拍摄用蔡司显微镜(卡尔蔡司、从、德国)。基因表达水平量化基于荧光信号的强度分析使用图像J软件[8]规范化面粉- 488 (F488)强度与DAPI荧光强度。

2.6。统计分析

数据表示为。统计使用的小动物——一张长有基因型之间进行了比较 - - - - - -测试。一个< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。分析使用棱镜(GraphPad软件公司,圣地亚哥,CA)软件。

3所示。结果

3.1。分泌粘蛋白表达水平

黏蛋白主要是由上皮细胞在支架表面,和他们的类型和数量取决于位置(9]。黏蛋白分为两组:分泌和膜结合MUC5AC MUC5B,最普遍的分泌黏蛋白位于肺组织。这两个粘蛋白蛋白质占绝大多数(90%)的痰液的粘蛋白含量和膜结合黏蛋白MUC1、MUC4和MUC16占剩下的10% (10]。我们使用immunofluorescent染色更好地理解临界黏蛋白的表达谱。我们比较之间的粘蛋白表达谱OVA-sensitized WT(第二组),TIMPKO骗局(第三组),OVA-sensitized TIMPKO-OVA(第四组)和WT-SHAM(我)(图1)。MUC5AC有显著增加(增加133%; )与显著减少MUC5B表达式(下降53%; )TIMPKO骗局(第三组)之间相比WT-SHAM控制(我)(图1)。

此外,我们探讨粘蛋白家族基因表达水平,特别是MUC5AC MUC5B,主动分泌的OVA-sensitized TIMPKO鼠肺和他们的水平相比WT-SHAM鼠肺(图2)。我们评估MUC5AC MUC5B基因表达在小鼠肺组织从四个学习小组:获得WT-OVA (I)组,WT-SHAM(第二组),TIMPKO-SHAM(第三组)和TIMPKO-SHAM(第四组)。MUC5AC基因表达水平和使用实时qPCR MUC5B被量化。有一个增加(图2(一个))在TIMPKO-SHAM MUC5AC表达水平(第三组)( ; )和TIMPKO-OVA(第四组)( ; ;NS)老鼠WT-SHAM相比( )老鼠。显著减少MUC5AC基因表达在WT-OVA ( ; )老鼠相比WT-SHAM ( )老鼠。我们的结果(图2 (b))显示在WT-OVA MUC5B基因表达明显下降( ; )老鼠比WT-SHAM ( )老鼠。然而,在MUC5B表达水平没有显著差异TIMPKO-SHAM(第三组)( ; ;NS)和TIMPKO-OVA(第四组)( ; ,NS)老鼠WT-SHAM相比( )老鼠。

(一)

(b)

图2

分泌黏蛋白MUC5AC和MUC5B基因表达水平在肺组织获得OVA-sensitized TIMPKO, OVA-sensitized TIMPKO, OVA-sensitized WT,和WT-SHAM老鼠。比较实时qPCR分析显示MUC5AC的相对基因表达和MUC5B肺组织OVA-sensitized TIMPKO, OVA-sensitized TIMPKO, OVA-sensitized WT,和WT-SHAM老鼠。数据归一化到管家基因β肌动蛋白和与WT-SHAM控制。基因表达是使用比较CT方法计算。结果表示为 , 独立的实验。

3.2。膜结合粘蛋白表达水平

膜结合的比较黏蛋白MUC1、MUC2和MUC4的四个学习小组显示MUC1和MUC4表达水平无显著差异。然而,我们观察到显著减少MUC2表达WT-OVA(第二组)(下降34%; ),TIMPKO-SHAM(第三组)(下降30%; ),和TIMPKO-OVA(第四组)(下降32%; )相比WT-SHAM控制(我)(图3)。

我们的结果(图4 (b))显示在MUC2基因表达明显降低WT-OVA(第二组)( ; ),TIMPKO-SHAM(第三组)( ; ),和TIMPKO-OVA(第四组)( ; )老鼠相比WT-SHAM ( )老鼠。虽然小降低MUC1和MUC4表达水平在WT-OVA(第二组),TIMPKO-SHAM(第三组)和TIMPKO-OVA(第四组)小鼠相比WT-SHAM老鼠,MUC1和MUC4没有明显的统计学差异基因表达水平观察(数字4(一)和4 (c))。

(一)

(b)

(c)

图4

膜结合黏蛋白MUC1、MUC2和MUC4基因表达在肺组织获得OVA-sensitized TIMPKO, OVA-sensitized TIMPKO, OVA-sensitized WT,和WT-SHAM老鼠。比较实时qPCR分析显示MUC1的相对基因表达,MUC2,和MUC4肺组织获得OVA-sensitized TIMPKO, OVA-sensitized TIMPKO, OVA-sensitized WT,和WT-SHAM老鼠。数据归一化到管家基因β肌动蛋白和与WT-SHAM控制。基因表达是使用比较CT方法计算。结果表示为 , 独立的实验。

3.3。表达水平的IL-17A、IL-17B IL-17E家庭成员

我们利用immunofluorescent染色阐明IL-17A的表达谱的变化,IL-17B,与IL-17E OVA-sensitized WT(第二组),TIMPKO-SHAM(第三组),OVA-sensitized TIMPKO-OVA(第四组)和WT-SHAM(我)(图5)。我们的数据(一个)显示显著增加IL-17A WT-SHAM之间(a)表达与WT-OVA(增加42%; ),TIMPKO-SHAM(第三组)(增加60%; ),和TIMPKO-OVA(第四组)(增加40%; )(图5)。如(b)所示,我们观察到显著增加IL-17E表达WT-OVA(第二组)(增加260%; )和TIMPKO-OVA(第四组)(增加166%; )WT-SHAM组相比,对照组。我们没有观察到任何差异IL-17E TIMPKO-SHAM之间的表达式(3)组与对照组WT-SHAM(我),(c),我们观察到在IL-17R明显降低βWT-OVA表达式(组2)(下降67%; )和WT-SHAM组对照组。我们没有观察到任何IL-17R差βTIMPKO-OVA之间的表达式(第四组),TIMPKO-Sham(第三组)与对照组WT-SHAM(集团)。

3.4。IL-17 TIMPKO小鼠基因表达与WT-SHAM相比老鼠

先前的研究检查IL-17A的表达和IL-17F哮喘患者的气道显示增加IL-17A和IL-17F肺部免疫反应性在组织获得通过支气管镜检查和显示增加IL-17A和IL-17F mRNA表达增加哮喘严重程度(11,12]。IL-17A与各种TH免疫因素导致肺重构₁₇借endotypes严重的哮喘。我们因此异形IL-17A、IL-17B IL-17E小鼠肺组织基因表达的四个学习小组:WT卵子(I)组,WT-SHAM(第二组),TIMPKO-SHAM(第三组)和TIMPKO-SHAM(第四组)。

基因表达谱的IL-17A IL-17B, IL-17E使用qPCR量化。我们的结果(图6)IL-17A呈现出增加的趋势(图6(一)TIMPKO-SHAM)基因表达水平(第三组)( ; ),TIMPKO-OVA(第四组)( ; ),和WT-OVA ( ; )老鼠相比WT-SHAM ( )老鼠。我们的结果(图6)显示在IL-17E显著增加(图6 (b)在WT-OVA)基因表达( ; )老鼠相比WT-SHAM ( )老鼠。然而,没有显著差异在TIMPKO-SHAM IL-17E表达水平(第三组)( ; ;NS)和TIMPKO-OVA(第四组)( ; ;NS)老鼠比WT-SHAM ( )老鼠。此外,我们的结果(图6)显示,IL-17B没有变化(图6 (c)在WT-OVA)基因表达( ; ;NS)相比WT-SHAM ( )组。然而,有一个显著增加IL-17B TIMPKO-SHAM表达水平(第三组)( ; )和TIMPKO-OVA(第四组)( ; )组相比,WT-SHAM ( )。

(一)

(b)

(c)

图6

IL-17A, IL-17Rβ,IL-17E基因表达在肺组织获得OVA-sensitized TIMPKO, OVA-sensitized TIMPKO, OVA-sensitized WT,和WT-SHAM老鼠。比较实时qPCR IL-17A相对基因表达分析显示,IL-17Rβ,在肺组织IL-17E获得OVA-sensitized TIMPKO, OVA-sensitized TIMPKO, OVA-sensitized WT,和WT-SHAM老鼠。数据归一化到管家基因β肌动蛋白和与WT-SHAM控制。基因表达是使用比较CT方法计算。结果表示为 , 独立的实验。

3.5。Gal-3抑制剂的影响肽Ac-SDKP MUC5AC的表达和MUC5B基因表达

我们评价Gal-3抑制MUC5AC和MUC5B基因的表达与Gal-3抑制剂治疗A549细胞肽Ac-SDKP (10 nmol)。我们的结果(图7(一))透露Gal-3抑制剂肽治疗导致增加58% ( )在MUC5AC基因表达和增加16% ( )MUC5B基因表达水平与各自的未经处理的控制(图7 (b))。抑制Gal-3导致增加MUC5AC和MUC5B肺上皮细胞。

(一)

(b)

(c)

图7

MUC5AC galectin-3抑制对基因表达的影响和MUC5B NF -κβ在肺上皮细胞系A549。A549细胞孵化Gal-3抑制剂(Ac-SDKP)和MUC5AC基因表达和MUC5B NF -κβ使用实时qPCR评估。比较实时qPCR相对基因表达分析显示MUC5AC MUC5B和NF -κβ在A549细胞。数据归一化到管家基因β肌动蛋白和未经处理的细胞被用作控制。基因表达是使用比较CT方法计算。结果表示为 , 独立的实验。

3.6。肽Ac-SDKP Gal-3抑制剂对NF -的表达κβ基因表达

NF -κβ是一个无处不在的转录因子激活后磷酸化(催化我κβ激酶)和离解的抑制剂kappa-Bα亚基(我κβ- - - - - -α)。NF -κβ感应到肺部炎症的发展至关重要13]。因此,我们调查了NF -κβ基因表达谱在肺上皮细胞系A549 10 nmol肽Ac-SDKP对待。自NF - Gal-3抑制剂κβ过敏与哮喘有关的肺部炎症信号是至关重要的。我们的结果(图7)表明,抑制Gal-3导致增加73% ( )在NF -κβ基因表达水平比未经处理的控制(图7 (c))。

4所示。讨论

粘液是一个最保守的宿主防御的元素(14,15]。它由一个复杂的各式各样的水、离子、蛋白质、糖蛋白、脂质。粘液是一个至关重要的先天防御组件的呼吸道9]。黏蛋白糖基化的蛋白质形成大分子成分的粘液,粘液的化学和物理性质(15]。粘蛋白还参与细胞信号通过交互免疫细胞受体(10]。

主要由上皮细胞,黏蛋白在呼吸系统中表达的有八个成员15]。黏蛋白可以被归类到分泌蛋白和膜结合,与现行的肺组织分泌黏蛋白MUC5AC MUC5B,使绝大多数(90%)的痰液的粘蛋白含量(16,17]。

MUC5B也主要在黏膜纤毛的黏液凝胶层粘蛋白和创建一个网络结构,陷阱的碎片9]。过敏炎症改变MUC5B和MUC5AC表达谱调节免疫系统(17]。众所周知,TIMP-1结合,使其失去活性基质金属蛋白酶(MMP),特别是MMP-2 MMP-9,失衡的MMP-9 / TIMP-1交互提出在哮喘的发展18- - - - - -21]。此外,MMP9活动调节MUC5AC生产通过EGFR通路(22,23]。

在我们的研究中,我们研究了粘蛋白家族的重要成员的表达水平,特别是分泌黏蛋白MUC5AC MUC5B,除了膜结合黏蛋白MUC1、MUC4和MUC2在肺组织从TIMPKO获得小鼠哮喘模型。我们以前公布OVA-treated TIMPKO老鼠开发一个哮喘表型数据与气道代(4]。此外,我们表明,Gal-3蛋白的表达增加OVA-treated TIMPKO老鼠导致增加炎症介质如TGF -β1和IL-17加剧哮喘(5]。我们假定IL-17增强antigen-induced过敏反应,引发肺嗜中性,并增加粘液表达OVA-sensitized老鼠。这个假设是基于的前提下增加肺IL-17刺激在哮喘气道粘蛋白基因表达水平(6]。当前研究的目的是研究基因和蛋白质表达水平的几个关键粘蛋白家族的成员,即MUC5AC MUC5B MUC1, MUC2和MUC4肺组织从OVA-sensitized获得TIMPKO老鼠和WT控制他们的水平相比。

TH₁₇细胞来源的细胞因子和因素似乎调解在严重哮喘气道嗜中性11]。此外,届₁₇分泌IL-17A影响气道平滑肌(ASM)重构在严重哮喘12]。TH₁₇派生细胞因子免疫介质调节ASM和多样化的功能与航空公司互动的结构细胞(24,25]。和出现增加IL-17A IL-17F mRNA表达增加哮喘严重程度(11,12]。我们评估IL-17A IL-17B, IL-17E肺组织从小鼠获得基因表达的四个学习小组:WT卵子(I)组,WT-SHAM(第二组),TIMPKO-SHAM(第三组)和TIMPKO-SHAM(第四组)。我们的结果(图5)增加IL-17A和IL-17B表达水平相比TIMPKO-OVA WT-SHAM老鼠。然而,没有显著差异比WT-SHAM TIMPKO-OVA IL-17E表达水平。我们先前的研究显示增加TGF -β1水平TIMPKO老鼠,我们认为它可能是一个TH的重要中介₁₇分化和IL-17A生产(5]。因此,我们推测,IL-17A IL-17B与各种免疫因素,特别是TGF -β1,为哮喘的严重性。

Gal-3是一个β-galactoside-binding凝集素与各种功能,包括监管Th1、Th2反应(26- - - - - -28]。作为研究,这项研究表明,TH₁₇细胞可能是肺组织炎症的重要介质,导致肺部的病理生理过程,导致哮喘恶化和Gal-3可能影响哮喘的IL-17表达谱(29日- - - - - -31日]。研究表明,Gal-3抑制Th2过敏性哮喘;然而,重要的是要认识到的角色Gal-3 Th1 / Th2免疫和炎症反应可能不同实验模型用于研究过敏性哮喘。Gal-3抑制可能抑制Th2反应和可能成为一种有价值的治疗作用在过敏性哮喘(2,32]。

NF -κβ扮演一个关键的角色在IL-17A信号级联就是明证的刺激我的退化κβ- - - - - -α,紧随其后的是核易位p50和NF - p65子单元κβ粘蛋白基因表达和归纳,从而表明NF -κβ的转录机制参与的规定通过IL-17A黏蛋白激活在气道上皮细胞33,34]。

增加Gal-3与TIMPKO小鼠,小鼠哮喘模型与MUC5AC和MUC5B水平降低有关,而抑制Gal-3导致增加MUC5AC和MUC5B肺上皮细胞系。Gal-3 galectin已知与黏蛋白,与MUC1, MUC4, MUC16改变细胞表面极化,增加生长因子信号通路(14,35]。Gal-3似乎在纤维组织,表示一个可能的角色Gal-3-directed疗法在纤维化肺病(36,37]。详细而精确的机制与纤维化Gal-3协会是未知的,并且有证据表明Gal-3刺激成纤维细胞和TGF -β1-mediated体外信号(37]。我们以前TGF-1示威β激活TIMPKO小鼠的肺组织(5]。在这项研究中,我们对肺上皮细胞A549 Gal-3抑制剂和观察MUC5AC的显著增加和MUC5B(图7),确凿的前总裁皮等的研究。35]。

此外,我们报告分泌黏蛋白的增加与减少或没有改变膜结合粘蛋白表达水平在TIMPKO小鼠肺组织而WT-SHAM老鼠指示分泌黏蛋白MUC5AC和MUC5B可能更重要呼吸道防御和哮喘疾病进展而成的黏蛋白,可能扮演了一个重要的角色在肺纤维化和肿瘤进展。进一步的分泌黏蛋白水平的变化可能会改变粘液屏障的物理性质,从而调节免疫反应。阐明黏蛋白的作用,调节哮喘免疫反应应该确定新的治疗方法在哮喘气道炎症。我们的数据表明,Gal-3抑制IL-17水平增加,增加黏蛋白的表达,可能一个角色NF -κβ在Gal-3 IL-17介导MUC5AC在气道上皮细胞和MUC5B监管。

虽然我们的研究有许多优势,有一些限制,保证在后续实验中进一步研究。TIMPKO哮喘模型开发与C57BL / 6背景相比更难证明敏BALB / c株(38]。我们研究的动物模型是一个急性过敏损伤模型,这可能不完全代表一种慢性过敏性哮喘表型。TIMPKO模型也可能小说发展肺系统的畸变将更精确地探索有针对性条件基因敲除模型。最后,TIMP-1淘汰赛可能有多效性的影响,和有针对性的敲入淘汰赛Gal-3模型应该允许更精确的理解Gal-3免疫调节作用。

我们相信allergen-reactive Th₂细胞和促炎细胞因子如IL-17起着关键作用的诱导和延续在过敏性哮喘炎症级联。Gal-3 IL-17轴调节,调节粘蛋白MUC5AC基因表达,导致粘液分泌过多和持续在哮喘气道炎症。

缩写

TIMP-1:	组织抑制剂metalloproteinase-1
ECM:	细胞外基质
加:	Galectin
Gal-3:	Galectin-3
MMP的:	基质金属蛋白酶
WT:	野生型
卵巢:	Ova-albumin
ASM:	气道平滑肌
:气道高反应性	气道代
BALF:	支气管肺泡灌洗液
i.p。	腹腔内
IL-17:	Interleukin-17
TIMPKO:	TIMP-1淘汰赛。

数据可用性

研究结果支持的数据可从相应的作者在务实的请求。

伦理批准

机构布法罗大学动物保健和使用委员会和退伍军人管理局医疗系统纽约西部批准动物使用协议。

的利益冲突

作者报告没有利益冲突相关的手稿。

作者的贡献

MJM构思。MJM、长效磺胺和女士发起的研究设计,和美国,SAS, RA帮助实现。MJM、长效磺胺、AA、我和JA参与数据采集和分析。所有作者贡献的细化研究方案和批准最后的手稿。

确认

这项研究得到了纽约州立大学水牛城分校教师MJM启动资金。临床与转化科学奖项(UL1TR001412)是纽约州立大学布法罗分校的美国国立卫生研究院的国家医学转化中心。

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