针对HIF-1α预防肾缺血-再灌注损伤:有效吗?

摘要

部分肾切除术(开放或微创)通常需要暂时阻断肾动脉以限制术中出血和改善进入肾内结构的途径。这是一个时间关键的步骤，因为肾组织的临界缺血期。长期的肾缺血可能导致残存组织中不可逆的肾元损害，最终导致慢性肾脏疾病。这是由于对缺血再灌注损伤(IRI)的不完全了解而增强的。防止IRI的一个关键机制似乎是细胞内转录蛋白，缺氧诱导因子(HIF)的上调。HIF介导代谢适应、血管生成、红细胞生成、细胞生长、存活和凋亡。移植HIF-1α通过缺血预处理(IPC)或模拟缺氧的药物(hypoxia- mimics)已经被研究作为一种减少IRI的方法。虽然许多有前景的化学制剂已经在小动物实验中进行了预防IRI的试验，但它们在人体试验中都失败了。这篇综述的目的是强调针对HIF-1的技术和药物α改善与肾缺血相关的IRI。开发一种可以降低与肾IRI相关的急性肾损伤风险的技术或药物，将对多系统手术产生立即的全球影响，否则会有缺血性组织损伤的风险。

1.背景:肾癌和部分肾切除术的局限性

全世界每年大约有33万8千例肾癌新诊断病例[1］．部分肾切除术采用保留肾单位的方法，并日益成为治疗小肿瘤、孤立肾肿瘤和潜在肾功能不良患者的金标准。部分肾切除术通常需要暂时阻断肾动脉以限制术中出血和改善进入肾内结构的途径。导致术后肾功能丧失的两个关键因素是缺血时间和实质丧失的程度[2］．然而，虽然大多数癌症适合进行部分肾切除术，但对于热缺血时间的考虑意味着只有25%的小肾癌采用保留肾单位手术治疗[3.］．目前的临床数据支持25分钟的“安全”热缺血时间，或35分钟的冷缺血时间(当肾脏置于冰雪液中)，而最多可耐受2小时[4］．超过这个时期，接着发生严重缺血，肾脏细胞受到不可逆的损伤，最终导致5-17%的患者肾元丢失和慢性肾脏疾病[4］．虽然有大量的药物和制剂(包括Ca^２＋-通道阻滞剂，甘露醇，腺苷，腺苷，钠⁺/小时⁺-交换抑制剂和n -乙酰半胱氨酸(一种抗氧化剂)已经被证明可以防止肾脏缺血再灌注损伤(IRI)在体外和在活的有机体内(在大鼠或小鼠身上)，这些都在大型动物或人体试验中失败了[5- - - - - -8］．药理剂可以降低IRI的风险,延长“安全”热缺血时间的利用率会导致全球转型变化部分切除,与更广泛的影响肾移植,心脏手术和其他手术涉及IRI。

2.I/R损伤机制

尽管肾IRI的确切病理生理机制尚不清楚，但它涉及多种途径，包括活性氧(ROS)的产生、细胞凋亡、缺氧和相关的诱导因子，或炎症。在正常细胞中，线粒体氧化磷酸化过程中产生的少量必需ROS被抗氧化机制中和。然而，在缺血期间，抗氧化酶的活性减弱，导致超氧自由基的形成和再灌注氧化应激的增加[9］．自由基破坏蛋白质、脂质和DNA，导致线粒体功能进一步受损和细胞死亡。在IRI期间，细胞凋亡通过被称为caspases的细胞内水解蛋白级联的激活而增加，已被证明在肾衰竭的发展中起着关键作用[10］．炎症反应是另一个关键机制，它涉及内皮功能障碍和白细胞和炎症细胞引起的小动脉充血[11］．浸润的白细胞产生自由基和细胞因子，导致基质和上皮进一步损伤。

IRI的主要机制之一涉及转录因子下游的通路低氧诱导因子(HIF)。缺氧刺激保护性的细胞反应，其特征是一些特定基因的上调。这一过程的关键调节器是HIF，它是一种转录因子，介导代谢适应、血管生成、红细胞生成、细胞生长、存活和凋亡[12］．HIF由两个亚基组成:氧敏感HIF-α亚基和组成表达的HIF-β亚基(13］．至少有三种亚型α-亚基已被确定。肾脏中最重要的两个是被广泛研究的HIF-1α，主要表达于管状上皮细胞，以及最近研究的组织选择性HIF-2α，几乎只存在于间质细胞、内皮细胞和成纤维细胞中[14］．HIF-1α由缺氧、铁螯合剂或二价阳离子稳定。在常氧条件下，HIF-1α被铁和氧依赖的一种酶羟化，即脯氨酰羟化酶(PHDs) [15］．羟基化形式结合von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白(pVHL)，作为HIF-1的一部分α/ pVHL /泛素连接酶复杂。复合物的形成导致HIF-1的泛素化和蛋白体降解α，这个过程保留了HIF-1α浓度较低(图1) [16］．在低氧条件下，脯氨酸羟基化被抑制，HIFα-亚基逃脱了蛋白酶体的破坏，允许转位到细胞核并与HIF-1二聚β［17］．在细胞核内，HIF-1的二聚体α或HIF-2α与HIF-1β调节100多个基因产物的表达，这些基因产物参与细胞生存适应作为一种正常的生理反应，以及肿瘤发生[18］．鉴于这种双重作用，再加上氧张力的调节，HIF已成为一个重要的治疗靶点。药物可能被设计用来激活HIF以防止缺氧，同样，HIF抑制也是一个潜在的抗肿瘤靶点。

对HIF激活物致癌潜力的担忧可能会阻止其在肾癌患者的部分肾切除术中使用。令人欣慰的是，早期的体内研究表明，这些物质的致癌潜力仍然是理论上的，而不会增加癌症的发病率。Roxadustat (gg -4592)和daprodustat是PHD抑制剂，已被证明可以保护顺铂相关的肾损伤和上调促红细胞生成素(EPO)在慢性肾脏病[19，20.］．暴露于罗沙司他的Sprague Dawley大鼠在治疗剂量下产生EPO超过两年，肿瘤病变没有更大的发展，而患有高度侵袭性人类乳腺癌的小鼠没有肿瘤进展的证据[21，22］．

3.预处理是什么?

减少IRI最有效的方法是在手术时冷却肾脏[23］．然而，目前还没有一种技术或药物可以在缺血损伤前给予肾脏，为随后的缺血做好准备，以改善急性肾损伤的过程称为预处理．许多药物如Ca^２＋-通道阻滞剂、甘露醇、腺苷和n -乙酰半胱氨酸已在临床前模型中显示对IRI具有保护作用，但没有一种在临床试验中被证明有效[5- - - - - -8］．

缺血预适应(IPC)是由缺血或毒性损伤引起的组织固有的适应过程，随后可防止重复暴露[24］．预处理利用细胞内信号通路修饰基因转录和酶活性，进而改变氧化还原反应、细胞呼吸、细胞增殖和细胞凋亡，以防止缺血性损伤[25，26］．研究表明，调节刺激作用于目标器官本身(局部缺血预适应;LIPC [27)或远距器官(远距缺血预适应;RIPC [28])。

4.针对缺氧通路的预适应技术

4．1.远程缺血

远端缺血指的是引起肢体(如腿或手臂)局部缺血，当缺血释放后，会保护远端器官(如心脏或肾脏)。虽然RIPC的确切分子机制尚未完全了解，但人们认为这是由于循环因子的释放，如腺苷、缓激肽和大麻素，随后信号亚细胞调节因子，如核因子-κB和一氧化氮[24，29，30.］．

在一项随机、单盲、对照试验中，120名接受选择性心脏手术的成年患者的RIPC保护了肾脏[31］．使用自动大腿止血带产生3个5分钟的下肢缺血间隔，然后再灌注5分钟。作者报告称，急性肾损伤的绝对风险降低了0.27，相对风险降低了0.43 [31］．在最近的一项肾损伤动物模型的meta分析中，IPC导致血清肌酐峰值升高总体降低54%，血尿素氮(BUN)水平降低42%，组织学肾损伤(Jablonski评分)降低12% [32］．然而，值得注意的是，研究的异质性程度很高。

在最近一项进行良好、随机的RIPC临床试验中，82例接受腹腔镜肾部分切除术的患者在1个月和6个月时，使用肾闪烁造影评估了肾功能的变化。该试验包括3个5分钟周期的右下肢缺血和每个周期5分钟再灌注。33］．1个月时，与基线相比，对照组受病肾脏肾小球滤过率(GFR)下降15%，RIPC组下降8.8%。然而，在6个月时，虽然RIPC的GFR仅下降6.1%，而对照组下降10.5%，但这种差异没有统计学意义[33］．RIPC研究的一个潜在问题是，它们只针对预处理保护的早期阶段。这些研究也强调了将成功的动物研究转化为人类的困难。

4．2．断断续续的夹紧

1984年，Zager等人描述了通过间歇性钳夹双侧肾动脉(IC)预先暴露于大鼠肾脏缺血对随后缺血损伤的保护作用[34］．然而，肾动脉IC仅用于动物模型，未扩展到任何人类研究。主要原因是发表的动物实验结果相互矛盾，没有缺血性治疗方案明显优于其他方案。动物模型的异质性、钳夹时间、再灌注时间、重复周期数、临界缺血时间和随访时间已经证明变量太多，无法准确地缩小范围[35- - - - - -39］．大多数动物研究使用了3或4个周期的IC预处理，类似于经典应用于心脏的方法[40，41］．单次钳位也被试验过，而不是周期性的IC，有类似的结果[42- - - - - -47］．虽然这些研究中有许多显示出了早期的希望，但缺乏完整的机制认识和不完全了解IRI的混淆性质，阻碍了重要的下一步临床应用[48］．

4．3．模拟缺氧的肾脏药理学预处理

拟缺氧剂的目的是通过抑制氧张力水平调节的途径来模拟细胞内低氧。模拟缺氧的一个机制是抑制HIF的分解，从而导致细胞内HIF的上升(图)1)．

5.钴

60多年前，钴离子上调促红细胞生成素的原理在氯化钴(CoCl)中被广泛应用₂)是为治疗贫血而开的[49］．CoCl₂现在被认为是HIF最有效的刺激因子之一[50］．col的保护作用有几种可能的机制₂在IPC。钴是一种带2+电荷的过渡金属，可以取代铁(Fe)^２＋)离子，从而抑制HIF的脯氨酸羟基化(图1) [51］．铁进入细胞的运输也可能受到影响，因为钴离子与膜转运体结合更紧密，从而阻碍了铁离子进入细胞[52］．

CoCl₂近年来已在各种IRI动物模型中进行了试验。Matsumoto和他的同事们证明了对45分钟缺血后的肾脏有深刻的保护作用₂注射或摄取[53］．在缺血48小时后，钴预处理大鼠的血清肌酐比对照组低42%。经组织学分析，钴处理的大鼠显著减少了小管间质损伤，巨噬细胞浸润减少，hif调节的组织保护基因HO-1、EPO、Glut-1和VEGF的mRNA表达增加[53］．在另一项研究中，长期摄入col₂在糖尿病大鼠中使用6个月减少了蛋白尿和组织学肾损伤[54］．钴增加肾脏HIF-1的表达α和HIF-2α以及hif调控基因EPO, VEGF, HO-1的mRNA [54］．剂量研究发现，低剂量钴会使HIF激活饱和，而大剂量钴不会带来额外好处，无论如何都会导致组织毒性[50，55］．虽然上述实验证明了过渡金属钴对缺血-再灌注损伤的原理保护，但它在动物中具有相当的毒性，因此尚未在人体试验中进行进一步研究。

6.锌

自从20世纪80年代早期在蛋白质中发现名为“锌指”的结构元素以来，人们对这种金属离子的生物学重要性的认识不断增强。锌^２＋离子在所有细胞的生理功能中发挥着重要的作用，包括基因转录、酶活性、细胞增殖和凋亡、细胞呼吸和氧化还原反应[25，26］．例如,锌^２＋离子是cu - zn -超氧化物歧化酶(SOD)活性位点的重要组成部分，因此在清除包括超氧化物在内的许多活性自由基方面发挥重要作用[56］．此外,锌^２＋离子可以与其他氧化还原活性金属离子(如Fe)竞争细胞结合位点^２＋，从而使Fe还原^２＋羟基自由基是一种强氧化剂，可导致脂质过氧化[57］．

目前只有四项研究对锌的能力进行了研究^２＋离子保护肾脏免受缺血-再灌注损伤。二十年前，Hegenauer和他的同事第一个证明了锌的预适应作用^２＋兔肾热缺血1小时前30分钟的离子对肾脏功能有显著改善[58］．最近的一项研究得出结论，在双侧肾缺血30分钟前24小时单次腹腔注射20 mg/kg硫酸锌可改善肾IRI [59］．虽然缺血后GFR显著降低，但锌预处理动物的GFR为0.76 ml/min，明显好于盐水处理动物的0.41 ml/min。肾脏脂质过氧化，这是一个衡量缺血引起的氧化损伤的指标，在锌预处理的肾脏中降低了24%^２＋离子(59］．采用IRI大鼠模型，研究锌预处理对IRI的保护作用^２＋离子对抗肾IRI是剂量依赖的[60］．我们发现皮下预适应10 mg/kg锌^２＋单肾模型大鼠缺血60分钟前24和4小时的离子可减少70%的急性肾损伤。在5毫克/公斤或30毫克/公斤的剂量下没有这种效果[60，61］．在随后的研究中，每天给小鼠口服锌^２＋结果显示，锌离子预处理小鼠的组织学损伤明显减少，超氧化物歧化酶活性提高，凋亡活性降低[62］．锌的安全性和有效性^２＋离子在肾IRI中使其成为进一步研究的首选对象。

7.金属硫蛋白

金属硫蛋白(MTs)是一类富含半胱氨酸的小蛋白质，位于几乎所有生物细胞的高尔基体膜上。MTs在维持金属稳态、重金属解毒和作为抗氧化剂方面发挥着重要作用[63］．这是由于其分子结构中半胱氨酸残基中的巯基导致MTs对金属离子具有较高的亲和力，主要是Zn^２＋生理浓度的离子[64］．在单侧肾动脉狭窄后缺氧大鼠肾脏的研究中，MT刺激HIF-1α表达式[65］．缺氧和MT均可增加HIF-1α与HIF mRNA的升高平行，表明蛋白质稳定。HIF-1的增加α似乎是由ERK/mTOR信号通路介导的[66］．

金属硫蛋白也被假设具有抗氧化性能，这是由于锌- mt的半胱氨酸簇合物的氧化还原性能[67］．Zn-MT通过将其巯基氧化成二硫化物来清除活性氧(ROS)。这个反应降低了MT的金属结合能力，从而释放锌^２＋离子发挥自己的细胞保护作用。众多在体外研究表明，MT具有抗ROS和抗氮的作用。Du和他的同事用大鼠模型来研究锌- mt对ros介导的庆大霉素肾毒性的保护作用在体外和在活的有机体内［68］．锌处理大鼠肾皮质MT浓度明显升高，庆大霉素诱导的近端肾小管坏死和急性肾衰竭得到改善[68］．锌处理大鼠近端小管丙二醛(MDA)和羟基自由基的生成也明显低于对照组。一项使用MT过表达转基因小鼠的研究也为MT对心肌细胞凋亡和IRI的保护提供了强有力的证据[69］．

8.博士抑制剂

一些新的药物，旨在应用PHD酶抑制原理，以获得安全有效的效果，显示了早期的前景。PHD抑制剂，如铁螯合剂去铁氧胺(DFO)、二甲基氧基甘氨酸(DMOG)和FG-4487，已证明通过在临界缺血前的预处理来保护肾[70- - - - - -72］．然而，这些药物的效果不如CoCl₂在HIF-1增强方面α上调hif靶基因的表达，并给予保护。col的多重作用₂，而不仅仅是铁的替代，可能是它更大的好处的原因。在我们对保护性信号通路的理解进一步深入之前，要判断此类PHD抑制剂在临床上是否对肾脏预处理具有重要意义还为时过早。

9.预处理方法的比较

很少有研究直接比较不同IPC方法的效果，也没有在肾脏。一项对猪心脏的研究发现，CoCl₂提供了比缺氧和DFO更好的保护[73］．在大鼠脑中，缺氧比CoCl更有保护作用₂并导致HIF-1的更高表达α和目标基因[74，75］．根据在mRNA和靶基因中观察到的差异，缺氧和化学预处理机制之间存在差异[76］．例如，缺氧被发现比CoCl更能刺激目标基因GLUT-1₂，这反过来又被发现是保护蛋白HO-1更强的激活剂[76- - - - - -78］．其他重要的基因还有待评估，但有越来越多的证据表明，调控转录后调控的几种辅因子蛋白的激活可能同时发生在靶基因调控中[48］．

10.结论

有几个机制的IRI导致急性肾损伤相关的部分肾切除术(甚至肾移植)。针对HIF-1的预适应药物(模拟缺氧)和技术(局部或远端缺血预适应)α在临床前研究中显示出很大的希望，但在大型动物和人体试验中都失败了。未来IRI研究应进一步探讨HIF-1的作用α，以及其他关键机制，如细胞凋亡、活性氧的产生、炎症和细胞应激。能够延长严重缺血时间的药物或技术的最终目标是使肾小肿块的数量和复杂性发生转变，从而适合于部分肾切除术和其他应用，如移植和心脏手术。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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