CXCL12调节前列腺癌的细胞粘附通过改变的水平或活动β第一联蛋白

文摘

前列腺癌(PCa)的机制控制细胞粘附和迁移期间转移并不好理解。在这里,我们研究了影响CXCL12的PCa DU145细胞粘附和传播和生物细胞系使用基质胶原蛋白我,纤连蛋白(FN)及其重组片段。CXCL12治疗增加β1 integrin-dependent生物细胞粘附在FN与增加粘着斑激酶激活。然而既不α5β1也不α4β1亚基参与了这个附着力。相比之下,CXCL12 DU145附着力下降和传播FN的表达下调α5和β1整合素的表达。PCa演示CXCL12的临床意义,我们测量等离子体用ELISA CXCL12水平,发现PCa趋化因子水平升高的患者相比,控制。CXCL12高浓度的病人患有PCa相比,那些良性疾病或健康个体牵连到CXCL12作为PCa的潜在生物标志物。除了这些数据表明CXCL12可能是至关重要的在控制PCa细胞粘附在纤连蛋白和胶原蛋白,可能通过与整合素受体串扰和/或改变整合素亚单位的表达水平。

1。介绍

前列腺癌(PCa)是男性最常见的癌症,最高的非裔美国人的病例报告。白人有第二高的速度发展中主成分分析,其次是西班牙裔、亚洲,印第安人。2013年,估计有238590新病例的PCa被报道在美国约有29720人死亡(1]。

死亡率主要归因于恶性肿瘤细胞扩散的不同器官,包括但不限于,骨骼、大脑和淋巴结。因此,有一个持续增加的利益不仅在PCa的早期发现和诊断,而且在解开的机制,导致转移(2]。在过去的几十年里,前列腺特异性抗原(PSA)使得检测的PCa处于早期阶段。尽管检测PCa明显增加,争议的功效PSA作为肿瘤标志物的存在。早期检测和诊断的成功率在很大程度上依赖于临床生物标志物;然而,当前生物标志物用于PCa并不理想;因此需要更可靠指标来确定正确的治疗患者(3]。

转移是一个多步过程入侵能力的细胞从原发肿瘤病变传播到其他器官通过几个步骤的信息和cell-extracellular矩阵(ECM)附件和脱落4]。尽管已知的癌症转移的不利影响,这一过程在细胞和分子水平仍然是难以捉摸的。整合蛋白的传输机械和化学信号都是细胞表面受体结合ECM组件,从而影响细胞的细胞骨架重排和胞内信号通路。整合蛋白的形成α和β子单元的8β18亚基可以相称α形成24整合蛋白绑定到不同的子集的ECM配体(5]。纤连蛋白和collagen-integrin交互发挥重要作用在肿瘤细胞迁移和转移6- - - - - -9]。趋化因子、细胞因子超家族的小分子量化学引诱物,是影响癌细胞浸润和转移的因素通过改变细胞骨架重排,细胞粘附ECM蛋白质和内皮细胞,定向迁移(10]。中趋化因子CXCL12,也称为基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1)及其同源受体CXCR4参与了癌症转移的几个癌症CXCL12-CXCR4轴的调节现象,比如趋化作用,迁移,增殖和血管生成11,12]。这个轴可以调节整合素受体的表达和活动在肾细胞癌(RCC) [13]。CXCL12的作用方向转移的PCa骨报道(14,15]。组织病理学分析人体组织表明,趋化因子受体CXCR4表达缺失或无关紧要的在正常前列腺上皮细胞系,但其高表达细胞株用于(即主成分分析研究。、LNCaP生物)(10]。我们研究的主要目标是研究等离子体水平的CXCL12 PCa病人是否明显不同于控制和个人患有良性前列腺增生(BPH)。第二个目标是研究CXCL12的影响β第一integrin-dependent PCa细胞粘附。

2。材料和方法

2.1。材料

FITC-conjugated鼠标反CD49e能够与α5 VLA-5复杂链(α5β1整合素),FITC-conjugated IgG2消极的控制α5亚基α5β1整合素,FITC-conjugated鼠标反CD49d承认α4单元VLA-4复杂的(α4β1整合素),FITC-conjugated鼠标IgG1消极的控制α4和β1亚基,FITC-conjugated鼠标反CD29抗体识别β1人类整合蛋白的亚基买来Serotec(英国)。

人类重组CXCL12 Quantikine人类CXCL12 / SDF-1免疫测定装备,和鼠标反趋化因子受体CXCR4来自研发系统(明尼阿波利斯,美国)。鼠标反vinculin TRITC-conjugated山羊anti-rat免疫球蛋白,FITC-conjugated驴anti-mouse免疫球蛋白是购自杰克逊(美国免疫研究实验室)和rhodamine-conjugated phalloidin, COL-I和人血浆FN买来σ(美国)。鼠标反FAK,兔多克隆反p-FAK(酪氨酸397),和山羊anti-mouse和山羊anti-rabbit IgG-HRP买来圣克鲁斯生物技术(美国)。反鼠单克隆α2β1抗体(克隆BHA2.1)是从Chemicon(美国)。

老鼠反整合素β1单克隆抗体马伯13、鼠标反整合素α4单克隆抗体HP2/1,鼠标反整合素α5单克隆抗体JBS5, H / 120变异人类FN的片段,包括类型III重复12 - 15的FN和FN的50 k片段(FN类型III重复6 - 10)组成的礼物马丁汉弗莱斯(细胞矩阵研究中心,曼彻斯特大学,曼彻斯特,英国)。

2.2。病人和等离子体集合

获得IRB和书面知情同意批准后,血浆样本收集来自39个患者未经治疗的PCa(平均年龄71岁),40良性前列腺增生(BPH)患者(平均年龄70岁),和33名健康人(平均年龄73岁)设拉子医科大学医院在2005年和2007年之间。无论是病人还是控制有明显严重感染或自身免疫性疾病。主成分分析以及病理检查证实经直肠超声引导前列腺肥大诊断系统的活组织检查。病人肿瘤分类根据其格里森评分,范围从4到10 PSA水平和被放射免疫检定法测量(RIA)方法在上述医院的诊断实验室。

2.3。ELISA

等离子体的CXCL12水平与健康个体和病人患有PCa和BPH是衡量Quantikine人类CXCL12 / SDF-1免疫(研发系统,明尼阿波利斯,美国)根据制造商的指示。分析和校准进行了复制和内部和interassay变化范围内的制造商。

2.4。细胞培养

生物和DU145是两个人类转移PCa细胞系建立了从一个转移性损伤骨骼和大脑细胞国民银行(伊朗),分别在RPMI 1640培养基培养,含10%胎牛血清的边后卫和青霉素和链霉素在37°C在湿润的气氛中含有5%的股份有限公司₂。细胞增长到80%汇合,然后饿死在媒体前一夜之间含有0.5%的边后卫刺激。

2.5。细胞扩散分析

这个试验进行涂胶96 -孔板。细胞分离和resuspended RPMI 1640中没有任何添加剂和模拟处理缓冲区或兴奋剂。细胞悬液(100整除μL)立即添加到substrate-coated井和孵化在湿润空气的气氛中为90分钟。细胞被固定的50% (w / v)戊二醛在室温下30分钟。戊二醛是小心翼翼地吸气;然后PBS含有0.02% (w / v)叠氮化钠添加在倒置的半月板成立的。玻璃盖玻片被应用到96孔细胞培养板和细胞传播的比例在每个由相衬显微术的决定。总共400个细胞/从一个随机选择的字段的数量统计。细胞包括传播阶段的标准黑外观和原子核周围可见胞浆。

2.6。细胞连接试验

这个试验是在前面所讨论的胶粘剂涂布96 -孔板(16,17]。首先,细胞分离和resuspended RPMI 1640中没有任何添加剂和模拟处理缓冲区,兴奋剂,正常控制抗体和/或抑制anti-integrin抗体;然后他们被加载到涂井和孵化20分钟;然后释放或松散细胞被洗的愿望和PBS温和的洗涤。细胞被固定在PBS 5%戊二醛。为了测量细胞的总数/嗯,100%,75%,50%,25%,和0%的细胞被播种到井和固定的50% (v / v)戊二醛1:10。井与PBS吸气,洗前增加0.1% (w / v)结晶紫methylethanesulphonic酸(MES) pH6 60分钟。井前然后吸气,用蒸馏水洗净增加10% (v / v)醋酸。结束时的吸光度测定,多屏幕板读者在570海里。

2.7。免疫荧光

免疫荧光是之前讨论(17]。玻璃盖玻片(13毫米直径)被涂上一层FN或COL-I PBS稀释;然后10毫克/毫升heat-denatured BSA被用来抑制非特异性结合。细胞分离和悬浮在RPMI 1640媒体没有血清(4×10⁴细胞/毫升);然后0.5毫升整除的细胞被添加到盖玻片和孵化2 h在37°C。然后细胞被固定和permeabilized Triton x - 100在PBS稀释,用PBS洗净,被3% BSA的解决方案。这些细胞被应用与主要和适当的二次抗体稀释阻断缓冲区。f -肌动蛋白被发现使用rhodamine-conjugated phalloidin(1: 1000稀释;Sigma-Aldrich)阻断缓冲区。盖玻片是脸朝下安装玻璃幻灯片使用5μL Vectashield(向量实验室)和使用显微镜观察(奥林巴斯);图片拍摄的绿色和红色通道使用CCD相机。

2.8。RNA提取和半定量逆转录酶聚合酶链反应(rt - pcr)

信使核糖核酸(mRNA)的表达水平β1,α2,α4,α5整合素亚单位,rt - pcr进行评估之前讨论(18,19]。总RNA提取DU145和生物细胞使用Tripure隔离试剂(罗氏应用科学,德国),根据制造商的指示。rt - pcr实验进行互补产生1μg中提取RNA使用合成第一链cDNA工具包(Fermentas,德国)。PCR产品解决在1.5%琼脂糖凝胶电泳。rt - pcr产品相应的整合蛋白和glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH)互补dna检测作为一个单一的预期的大小。互补脱氧核糖核酸的水平是评价微15使用UVIDoc软件版本。

2.9。流式细胞术

分析表面整合素表达,50μ与50 L细胞孵化在冰μL FITC-conjugated单克隆抗体,反α4,反α5、反β1整合蛋白(或FITC-conjugated老鼠免疫球蛋白),稀释在阻断缓冲区(PBS和1% BSA)一个小时。细胞被洗了三次PBS和固定在0.4%的甲醛。细胞的流式细胞仪分析仪器(美国BD生物科学)。

2.10。粘着斑激酶(FAK)激活

饥饿的细胞被刺激与CXCL12 (200 ng / mL)和细胞溶解里帕缓冲区包含磷酸酶、蛋白酶抑制剂;然后溶解产物被加热到95°C 5分钟,分开在4%到12% Bis-Tris NuPAGE凝胶(表达载体),并为免疫印迹转移到硝基。墨迹孵化了初级和二级抗体pFAK FAK,和蛋白质信号检测与Novex ECL免疫印迹检测试剂(表达载体)。

3所示。结果与讨论

3.1。在人类PCa等离子CXCL12水平升高

CXCL12通常表现在各种器官如心脏、肝、肾、骨骼肌。然而,血管内皮细胞、成骨细胞和基质成纤维细胞是主要的细胞趋化因子的来源。高水平的CXCL12已报告在一些人类癌症(12]。CXCL12表达之间存在很强的相关性和乳腺癌转移到骨髓和淋巴结20.]。趋化因子的血浆水平明显高于显示乳腺癌患者比年龄组和与肿瘤级别显著相关(21]。

因为报告数据的测量循环CXCL12水平PCa是稀缺的,患者血浆水平的患者CXCL12 PCa测量,以评估增加系统性水平与BPH和年龄组相比。CXCL12的水平在三组(良性前列腺增生,;主成分分析,;和控制,(表)进行了比较1)。克鲁斯卡尔-沃利斯和魏克森讯号等级测试表明CXCL12的平均水平明显高于在PCa ()。图基多个测试表明PCa患者明显高于意味着差异()。斯皮尔曼测试确定等离子CXCL12水平之间的正相关和主成分分析病人的报道格里森评分()。为了比较CXCL12水平和癌症的阶段,PCa患者分成两个子组根据他们的格里森评分。因为格里森评分是一个比一个更激进的癌症格里森评分的以下两个子组,测定:< 7包括(子群L)和> 7包括(子群H) PCa的病人与致命的PCa相比增加三倍,有关癌症(22]。的以及分析和魏克森讯号等级测试表明CXCL12血浆浓度在H组显著提高(表2)。报道等离子PSA浓度水平的PCa和BPH患者5.8到100 ng / mL, 3.0到75.0 ng / mL,分别。的意思是PSA水平PCa患者(ng / mL)明显高于良性前列腺增生患者(ng / mL) ()。PCa和良性前列腺增生患者的PSA水平中位数分别为15.5和10.9,分别。PSA的线性循环水平之间的相关性和CXCL12没有观察到。同意一项由Macoska et al。23),我们发现PCa患者(< 10 ng / mL)与PSA水平明显高于均值和中位数CXCL12水平(比良性前列腺增生患者()< 10 ng / mL)与PSA水平()()。之间不存在相关性CXCL12水平和患者的年龄。整个这项研究的结果表明,等离子体在PCa CXCL12水平升高,可能被用来区分良性前列腺增生和PCa患者血清PSA水平低于10 ng / mL。

3.2。CXCL12修改PCa FN和COL-I细胞粘附

新兴的证据表明CXCR4-CXCL12轴调节定向迁移和转移在各种癌症12]。CXCL12-CXCR4相互作用已被证明在PCa的转移到骨骼中发挥作用(14,15,24];然而,有稀疏的趋化因子的角色信息的整合蛋白参与PCa细胞粘附,尤其是CXCL12调节cell-ECM交互的方式。

3.3。生物和坚持FN和COL-I DU145细胞线

FN和坳是主要的ECM蛋白质,身体的细胞连接到相邻下层通过与相应的整合素受体的相互作用9]。

确定可能的整合蛋白参与生物和DU145细胞粘附ECM,配体COL-I, FN和两个不同的重组FN的碎片,50 k和H120测试(图1(一))。50 k和H / 120的碎片重组FN,特别结合α5β1,α4β1,分别17]。如图1 (b),和播种生物和DU145细胞百分比FN连接,分别。95%以上的这些粘连镇压反的存在β1整合素抗体,马伯13。大鼠正常控制抗体没有影响附着力的两个细胞系FN水平。这些数据表明,生物和DU145细胞粘附在FN使用β第一整合蛋白。调查是否α5β1和/或α4β1整合蛋白参与这个附着力,这些细胞培养到重组50 k和H / 120碎片。小比例的生物和DU145能够附加到H / 120;然而,DU145和生物细胞附着在50 k FN(图的片段1(一))。A375细胞以前是(17显示有α4β1,α5β1 integrin-dependent细胞粘附FN及其重组片段(H / 120和50 k)作为一个积极的控制。这些数据表明,DU145和生物不使用α4β1整合素附着FN;然而,DU145细胞粘附在FN主要由α5β1和生物细胞粘附在FN可能略由α5β1与其他的可能性β在这个过程中第一整合蛋白。

如图1 (c)、生物和DU145细胞粘附到COL-I明显抑制通过反β1(克隆马伯13)或反α2β1整合素抗体(克隆BHA2.1),这表明,该粘附是主要的α2β1相关的。此外,强化正常控制抗体没有任何影响细胞粘附COL-I细胞的水平。

3.4。CXCL12影响生物和DU145细胞粘附和FN和COL-I粘着斑的形成

趋化因子参与淋巴细胞的趋化作用的因素,协助传播肿瘤细胞从原发肿瘤病变和降落在特定的二级网站推广瀑特异性转移(12]。虽然有一些研究CXCL12在PC细胞粘附的作用,整合蛋白(25,26),这些趋化因子的影响β第一integrin-dependent细胞粘附在FN和坳还有待探索。迄今为止还没有报道关于CXCL12对生物细胞的影响adhesion-mediated通过整合蛋白在这些ECM蛋白质。考虑到生物来自PCa转移骨(27),CXCL12的主要来源之一,它将被证明是更相关的测试和比较与DU145 CXCL12对生物细胞的影响。应该注意,DU145是PCa细胞系来源于人类前列腺腺癌脑转移(27]。确定在integrin-mediated CXCL12细胞粘附的影响,生物和DU145细胞被播种到FN在不同浓度的CXCL12 (0 - 200 ng / mL)。如图2(一个)DU145细胞CXCL12对待时,细胞传播的比例显著降低和折射的形态变化和细胞分离被注意到;有些细胞出现,其他细胞变得细长纺锤形,类似于间充质细胞(图3(一个))。符合细胞形态学变化,戏剧性的肌动蛋白重组和再分配的粘着斑蛋白vinculin观察(图3 (b))。Vinculin参与稳定粘着斑复杂通过调节整合素聚类(28,29日]。焦粘连很大,蛋白质动态程序集包含集群整合素和一些信号分子通过细胞的细胞骨架锚ECM (28,30.]。在圆形细胞没有明显的病灶粘连,而细长的细胞显示几个板状伪足;总的来说,CXCL12治疗增加粘着斑拆卸。CXCL12修改的能力DU145细胞依附在FN也测试(图2 (b))。符合细胞形态学变化,趋化因子导致细胞显著减少附件()。这些数据是在冲突与拉米夫等人报告的结果显示,CXCL12附件增加DU145 FN (26]。

与CXCL12治疗生物细胞后,细胞传播的比例并没有改变明显(图2 (c));然而,一个更高比例的完全纺锤状生物细胞观察(%相比,%;图4(一))。生物细胞附着在FN也显著增加(图2 (d))。CXCL12能力的调节焦点粘连形成和生物细胞中微丝聚合播种在FN也被评估。CXCL12-treated生物细胞表现出更多的组织应力纤维比未经处理的生物细胞和焦接触。CXCL12也刺激板状伪足形成和肌动蛋白纤维重组压力(图4 (b))。

CXCL12的影响α2β1 integrin-dependent生物和DU145细胞粘附到COL-I也测试了。趋化因子增加生物细胞(图2 (d))附件和大大减少DU145(图2 (b))细胞COL-I附件。COL-I PCa细胞可以坚持和增殖,丰富骨(31日]。这个依从性以及主成分分析细胞的增殖是由α2β1整合蛋白[32]。CXCL12的刺激效应,骨中高度表达,在生物细胞粘附COL-I可能发挥作用的能力这个细胞转移至骨。

总的来说,这些发现表明,CXCL12修改生物和DU145β1-integrin介导细胞粘附是不同的。为了使癌细胞迁移,它需要一个中间水平的附件能够产生足够的牵引力(4,5]。例如,EGF可以诱导组装或拆卸的粘着斑复合物cell-dependent方式导致增加细胞活性(33]。毫无疑问,通过趋化因子受体CXCR4 CXCL12激活增加PC细胞迁移在其他研究[2,10,15,24,34,35]。CXCL12-CXCR4轴由整合素激活也导致增加附着力的小细胞肺癌(SCLC)细胞FN和坳36- - - - - -38]。考虑到高水平的趋化因子受体CXCR4表达DU145和生物细胞(2,15),我们检查了内局部趋化因子受体CXCR4是否紧密β1整合素包含粘附结构使用双标记免疫荧光实验β1整合素和趋化因子受体CXCR4。如图5,有一个更高密度的趋化因子受体CXCR4在β1整合素含有焦联系人。这个物理距离可能是必不可少的趋化因子受体CXCR4和整合素受体之间的合作。整合蛋白和细胞因子受体之间的串扰的意义对癌症细胞粘附和迁移已经解决之前(4,5,39]。

3.5。CXCL12诱发FAK磷酸化酪氨酸397

FAK, nonreceptor酪氨酸激酶,是一个关键的球员在生长因子受体和整合蛋白之间的串扰。FAK包含各种tyrosine-containing图案在磷酸化与其他信号分子如src-related激酶,π3-kinase,蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP2,适配器Grb2和自燃40]。397年在酪氨酸磷酸化后,FAK间接结合的胞质尾β1整合素亚单位和招聘相关信号蛋白整合素受体的网站集群刺激细胞运动(41,42]。在大多数癌细胞转移,改变了整合素表达谱和/或整合素的活化与下游FAK磷酸化(4]。FAK磷酸化的关键作用β1整合素在迁移之前已经指出PCa (43]。史和蒂格的研究已经表明,水平的FAK磷酸化酪氨酸397 integrin-fibronectin债券的数量直接相关(44]。在我们的研究中观察到,CXCL12 (200 ng / mL)诱发的FAK磷酸化酪氨酸397在生物细胞与CXCL12引起的形态变化有关。FAK磷酸化水平增加时报》()30分钟后刺激CXCL12(图6)。到目前为止,几项研究已经引用了FAK激活参与CXCL12-induced整合素激活导致细胞入侵和移民的增加(12,13,25,26,38]。

3.6。表达不同的整合蛋白在生物和DU145细胞

Cell-dependent变更整合素的曲目提供了癌细胞的能力不仅传播到其他器官,但也容忍不同的环境(5,45]。在人类PC切片,免疫组织化学的水平α3,α4,α5发现整合素亚单位表达下调。的差别虽然对这些α2单元还指出70%的第二和第三级前列腺腺癌,转移性疾病被发现高水平(46]。

在这项研究中有关整合素亚单位的表达被半定量rt - pcr和流式细胞仪技术检测。DU145和生物细胞显示相当大的mRNA水平β1,α2,α5整合素亚单位。在这些基因中,α4整合素RNA表达没有DU145很小,生物,分别。CXCL12整合素亚单位的表达的影响也被研究,尽管结果的准确性应定量rt - pcr证实了。如图7CXCL12 (200 ng / mL)治疗4小时明显降低的水平β1,α5整合蛋白的mRNA DU145细胞()。与我们的数据冲突,心血管病等人报道非常低的水平α2 DU145细胞整合素mRNA和CXCL12只调节水平α5亚基与CXCL12 DU145细胞被刺激时(26]。流式细胞仪扫描分析(图8)也进行了定量评估α4,α5,β1整合蛋白的表面表达治疗和CXCL12-treated生物和DU145细胞。在这个实验中,细胞治疗CXCL12 (200 ng / mL);细胞表达的百分比α4,α5,β1整合素亚单位计算基于平均荧光细胞的百分比(% MFC)。一致细胞粘附和mRNA表达研究,流式细胞仪分析显示没有表面的表达α4在生物和DU145细胞整合素亚基。这些发现解释了为什么生物和DU145细胞的粘附FN并非由α4β1整合素。这可能是这些主成分分析细胞的迁徙行为相关的几项研究已经报道了协会整合素的损失α4与转移性黑色素瘤的潜力,纤维肉瘤,胆管癌,胃癌细胞(47,48]。的β1整合素面表达式中检测出生物细胞,但不是α5单元;CXCL12治疗对表达水平没有影响。这表明生物细胞粘附在FN不是由α5β1整合素虽然生物的抑制细胞粘附在FN反β1整合素(mAB 13)表明,其他β第一整合蛋白。相比之下,DU145细胞表面的表达α5和β1整合蛋白而CXCL12下降α5表面显著表达。CXCL12也减少β1表面整合素表达;然而这并没有显著降低()。表面CXCL12表达的抑制作用β1,β3整合蛋白先前报道A498,细胞系来源于肾细胞癌(13]。这些研究结果不仅表明了不同模式的整合素表达DU145和生物细胞,但也解释的角色CXCL12 FN在减少DU145细胞粘附。这也许可以解释如何提高等离子体CXCL12可能影响定向通过趋化性细胞迁移过程。

4所示。结论

总之,我们的结果表明,CXCL12和PSA可能作为潜在生物标志物识别PCa的BPH患者。CXCL12升高可能与预后不良相关和侵略性前列腺癌。CXCL12的影响整合蛋白的表达和/或活动及其曲目在细胞表面可能会影响前列腺癌的细胞粘附和细胞在微环境中传播的方式包含FN和坳。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这个项目是由副总理官邸设拉子大学医学科学(批准号3928)和来自Mehdi Dehghani的博士论文。作者还感谢博士雷诺兹Brobey审阅本文,并提供有用的意见。

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