线粒体氨酰合成酶:基因和症状

文摘

线粒体呼吸链(RC)疾病是一组基因和临床异质性疾病。这是因为蛋白质成分的RC编码线粒体和核基因组和在所有细胞至关重要。此外,线粒体的生物起源和维护,包括线粒体DNA (mtDNA)复制、转录和翻译,需要nuclear-encoded基因。在过去的十年里,越来越多的与功能障碍相关症状mtDNA翻译报告。综述了当前的知识影响线粒体突变氨酰基转移rna合成酶及其在致病中的作用机制不同的临床表现。

1。介绍

线粒体是双层膜胞质细胞细胞器必不可少的能源供应。腺苷′三磷酸腺苷(ATP),分子细胞内能量转移的货币单位,是由过去的五multisubunit复合物中嵌入内线粒体膜,形成呼吸链(RC)负责氧化磷酸化(OXPHOS)。

线粒体有自己的DNA (mtDNA)这是一个循环,双链分子;在人类,长16.569碱基对,包含13个RC复合物的蛋白质亚基基因编码,III, IV, V和转移(t)和核糖体RNA (r)编码基因mtDNA-specific翻译。然而,数百名额外的基因产物,提供所需的组件mtDNA复制和表达,许多钢筋混凝土复杂的子单元,和RC形成所需的复杂的蛋白质网络,活动,和营业额nuclear-encoded。

线粒体紊乱指疾病是由OXPHOS功能障碍引起的,由综合症的临床和基因异质群体在一起是人类之间最常见的遗传性疾病,患病率1:5000。

缺陷单RC复杂通常引起的突变基因编码的结构单元或蛋白参与特定OXPHOS酶复杂的装配。相反,结合OXPHOS缺陷通常与损伤相关的过程,如复制、转录,mtDNA或翻译,可以是由于突变mtDNA-encoded rna(图示和核糖体rna)或核DNA-encoded蛋白(1,2]。数以百计的RNA和蛋白质通过进化因素一直保持的真核生物的合成几,但至关重要,mtDNA-encoded蛋白质,进行原位organelle-specific翻译机械(3]。

给予适当的线粒体蛋白质合成所需的大量的蛋白质,这是不足为奇的线粒体疾病基因异构的这个重要过程的障碍,许多病人的分子遗传缺陷仍然是未知的。

本综述将集中于一组酶与线粒体蛋白质合成的关键作用,在氨酰合成酶(mt-aaRSs)突变OXPHOS负责越来越多的缺陷和疾病(表1)。

2。线粒体蛋白质合成

蛋白质合成是一个复杂的过程,在线粒体供应mtDNA-encoded RC复合物的子单元通过一个organellar-specific平移装置不同于胞质。事实上,有些线粒体的翻译特点,包括线粒体遗传密码,这不同于通用(即一个。,AUA codes for methionine and UGA, instead of being a stop codon, codes for tryptophan), and the structure of mitochondrial mRNAs, which have no or few 5′ untranslated nucleotides, is uncapped and contains a poly (A) immediately after the stop codon.

人类mitoribosome由2核糖体rna (rRNA)和81(可机读护照)和线粒体核糖体蛋白质由两个亚基,小(半导体存储器或28 s)和大型(路易斯安那州立大学或39 s) (3]。哺乳动物mitoribosome明显不同于细菌,胞质,也从其他线粒体核糖体,由于众多extraproteins的奇特的招聘。大多数蛋白质的组件参与线粒体翻译如众多的起始、延伸和终止因素,子单元和组装蛋白质mitoribosome, tRNA-modifying酶和mt-aaRSs是由核基因编码,而2线粒体核糖体和22转移rna(核糖体rna trna)是由mtDNA编码(4]。线粒体mRNA翻译被假设发生在一个复杂的绑定到内膜通过静电力和也许蛋白质相互作用[5]。线粒体蛋白质合成的基本模型是来自细菌和研究可以分为三个阶段:起始、延伸,终止(3,6]。

由于线粒体mRNA的不寻常的特点,它不是完全清楚蛋白质合成的开始。人们认为线粒体起始因子mtIF3(原核的直接同源IF3)诱发的离解mitoribosome到它的两个组成部分,小(半导体存储器或28 s)和大型(路易斯安那州立大学或39 s)子单元。这有助于绑定mRNA的半导体存储器单元指示起始密码子的核糖体。哺乳动物线粒体使用单个tRNA^见过起始和延伸阶段;氨酰化后,tRNA^见过需要由methionyl-tRNA甲酰化transformylase fMet-tRNA(形成^见过)启动线粒体翻译。第二个线粒体起始因子,fMet-tRNA mtIF2,需要绑定^见过四。重组mitoribosome子单元和三磷酸鸟苷水解的促进释放mtIF3 mtIF2和起始阶段的完成。

在伸长阶段,在其中扮演了一个重要角色的伸长因素mtEFTu, mtEFTs,和mtEFG(1和2)。mtEFTu形成复杂的三磷酸鸟苷和tRNA指控其相应的氨基酸,保护后者从水解和促进codon-anticodon识别受体部位的半导体存储器。这一步需要三磷酸鸟苷水解并导致mtEFTu的释放。氨酰进入肽基(P)的mitoribosome,氨基酸的添加到越来越多的肽。mtETFs回收mtEFTu-GDP发布改革积极mtEFTu-GTP。mtEFG1催化的易位的图示P mitoribosome退出(E)的网站,而由一个密码子mRNA先进。这最后一步是来自原核模型;E网站已经建议mitoribosome非常薄弱,甚至缺乏。最后,tRNA离开mitoribosome和一个新的延伸循环可以开始。mtEFG2在线粒体的功能作用翻译并不完全理解。

终止阶段启动与终止密码子的识别线粒体释放因子(mtRF1或mtRF1a)。这导致多肽的分离与过去的tRNA中P的网站。新合成的蛋白质释放后,线粒体核糖体循环因素(mtRRF和可能mtEFG2)启用mitoribosomal子单元,tRNA mRNA,互相分离,允许重用他们新一轮的蛋白质合成(7,8]。

线粒体疾病有不同的临床表现与缺陷在几个相关酶参与线粒体翻译包括tRNA-modifying酶TRMU (tRNA 5-methylaminomethyl-2-thiouridylate甲基转移酶,人类# 613070)(9)和MTO1(人类线粒体翻译优化1日# 614702)(10]或伸长等因素GFM1 / EFG1(人类# 609060),TSFM / eft(人类# 610505),和TUFM / EFTu(人类# 610678)11,12]。

3所示。氨酰合成酶

氨酰合成酶(aar)是翻译的关键酶的基因信息。事实上,他们促进特定附件每个20个氨基酸(aa)的同源tRNA,通过两步反应,在他们第一次激活ATP的氨基酸,形成一个中间aminoacyl-adenylate,然后将氨酰基转移组自己的tRNA的3′端3,13]。

除了空对空导弹和卡尔斯,线粒体和细胞质aar是由不同的核基因编码。线粒体glutaminyl-tRNA合成酶的基因尚未被发现,可能是因为线粒体glutamyl-tRNA合成酶(EARS2)有效misaminoacylates mt tRNA^Gln形成谷氨酸charged-tRNA^Gln(14]。因此,mt-aaRSs 19,而不是20,包括2双定位。

Mt-aaRSs是由核基因编码(aaRS2)、导入线粒体和他们的交互与同源trna似乎是他们的数量和稳定的关键15]。Mt-tRNA基因是位于三个转录单位:短H-strand单元(rRNA区域和两个tRNA基因)被转录的两倍L-strand包含八个tRNA基因和更频繁地那么整个H-strand单位生产14图示。国王和Attardi表明,稳态水平不同的图示保持统一显示冗余转运rna的转录后的调控机制(16]。

aar活动结构通常提供了一个催化域和一个反密码子绑定域;他们中的一些人也一个编辑域deacylate细帐,氨基酸,防止插入不正确的氨基酸在蛋白质合成(17]。这些酶可以分为两个不同的类根据催化部位的结构:类我酶忍受古典罗斯曼褶皱(定义为一个adenylic-nucleotides识别网站)显示五个平行β链连接通过α螺旋线和两个签名主题;二类酶显示另一个折叠,主要由一张六反平行的β链和三个主题less-conserved序列(18]。

在进化过程中,aar获得额外的域和插入从而扩大范围的功能。胞质aar发现扮演其他角色与细胞外(细胞因子或血管生成监管机构)或胞质活动参与细胞凋亡,核糖体rna的合成细胞溶质或tRNA出口。另一方面,也mt-aaRSs追究有额外的功能;例如,它已经证明了人类线粒体的酵母同系物lysyl-tRNA合成酶是一种双功能蛋白,参与线粒体tRNA的氨酰化^利斯河和胞质tRNA进口^利斯河进入线粒体(19]。

4所示。氨酰合成酶和线粒体紊乱

分数的增加线粒体蛋白质合成不足是由突变引起的aaRS2基因和与不同的临床表现,通常早发性和传播为常染色体隐性特征。如此广泛的临床表现可以部分解释为多个和mt-aaRSs仍然未知函数。然而,有一个严格的genotype-phenotype关联这些基因,尽管具体的原因和不同的细胞或组织损伤,在aar无处不在的酶在同一通路尚不清楚。因为这些酶的基本功能,有人建议mt-aaRSs损失函数突变不是兼容子宫外的生活,后残余酶活力可以导致不同的组织变化发展(20.]。

我们报告的概述的主要临床表现与突变有关aaRS2s已确定在过去的10年中,最初通过链接映射/纯合性映射和候选基因分析,最近,由新一代全外显子组测序(韦斯)。

4.1。DARS2

DARS2,编码线粒体aspartyl-tRNA合成酶(mt-AspRS),是第一个aaRS2据报道基因导致人类疾病,表现为一种特殊的脑白质病名叫LBSL(脑白质病与脑干和脊髓参与,人类# 611105)(21)与小脑性共济失调、痉挛状态和变量程度的认知障碍。到目前为止,超过30个家庭与突变被描述DARS2(表1)。在突变的患者中,高乳酸观察只有在受影响的白质。白质的变化,包括脑干和脊髓神经束,都是很奇怪的人。几乎所有患者LBSL复合杂合的,分享一个复杂的在一个等位基因重排,涉及上游一段温度系数从外显子3 (228 - 20 / -21 delttinsc)和第二个变量,通常错义突变。剪切位点突变的基因内区2是hypomorphic突变部分干扰外显子3的拼接,导致转移和过早截断(Arg76SerfsX5)的只有一小部分DARS2记录,维护一些mt-AspRS剩余活动。范·贝等人试图解释大脑组织特异性显示信使rna剪接过程神经元之间的差异和其他细胞(22]。一些复合杂合的患者已报告显示非典型演讲包括具体的磁共振成像模式与没有临床症状(23)或没有乳酸升高(24]。轴突神经病变LBSL[是一个重要和频繁的特点25]。纯合子的DARS2突变已被证明导致更严重的表型(26,27]或运动诱发阵发性步态共济失调和反射消失28]。

令人惊讶的是,blue-native页面以及光谱光度测量的测量通常显示正常OXPHOS在肌肉和培养细胞酶的活动。

4.2。RARS2

突变RARS2基因已被描述在10多个家庭(表1)。第一个患者描述的突变RARS2,线粒体的基因编码arginyl-tRNA合成酶(mt-ArgRS),提出了进步的小脑萎缩,脑桥(pontocerebellar发育不全型6 PCH6;人类# 611523),大脑皮质和白质参与,导致严重的小儿临床征象表现为嗜睡,癫痫发作与窒息法术,张力减退和过早死亡。这些血缘西班牙系犹太人患者怀有一个纯合拼接网站变体(IVS2 + 5 > G) [29日),显示多个RC肌肉缺陷和成纤维细胞。然而,至少有三个RARS2突变患者携带错义突变,已报告没有任何RC缺陷在肌肉30.,31日]。之后,它已经证明了的亚型1 pontocerebellar发育不全(人类# 607596),表现为神经病理学资料损失的脊髓前角细胞弥漫性神经胶质过多症,平坦的小脑叶形线,损失的浦肯野细胞,pontocerebellar发育不全,也可以由突变引起的RARS2(32]。最近,复合杂合的RARS2突变在新生儿癫痫发作的患者描述脑病和典型PCH6 MRI发现。这些突变已被证明导致减少RARS2数量和活动,与tRNA受损有关^参数稳定(31日]。

4.3。YARS2

YARS2编码的线粒体tyrosyl-tRNA合成酶(mt-TyrRS)。只有两个错义突变基因已报告直到现在,肌病,乳酸酸中毒,sideroblastic贫血(MLASA,人类# 613561)。这些突变,出现在纯合状态在不同的患者,影响酶催化域导致肌母细胞(广义翻译线粒体缺陷33]。最近,一个更严重的表型被描述与已知的纯合子突变c.156C > G;p。Phe52Leu [34]。复合物,III, IV骨骼肌有缺陷的,但不是在成纤维细胞。凝胶过滤实验表明,mt-TyrRS是高分子量复合物的一部分(~250 kDa和MDa),这表明,像一些细胞质aar, mt-aaRSs也可能发生在高分子量复合物(35]。

4.4。SARS2

Belostotsky et al。36描述三个可能相关的巴勒斯坦婴儿的纯合子突变c。> 1169 G (p.Asp390Gly)SARS2,基因编码线粒体seryl-tRNA合成酶(mt-SerRS)。他们受到一种多系统疾病,特点是早产,进行性肾功能衰竭导致电解质失衡,代谢性碱中毒,肺动脉高压,叫做HUPRA综合症(高尿酸血、肺高血压、肾功能衰竭和碱中毒,人类# 613845),并在生命的前14个月死亡。全球发展迟缓是一个额外的功能。

Mt-tRNA^爵士催化丝氨酸的结扎两个线粒体tRNA isoacceptors: tRNA^{Ser (AGY)}和tRNA^{Ser (UCN)}。Asp390Gly突变影响tRNA的酰化^{Ser (AGY)}但可能不是tRNA的^{Ser (UCN)}严重降低nonacylated成绩单和完整的表达acylated tRNA的缺席^{Ser (AGY)}。

最近,一种新型SARS2纯合突变c。1205G>A (p.Arg402His) has been identified in a girl and her brother with HUPRA syndrome [37]。

4.5。AARS2

AARS2编码线粒体alanyl-tRNA合成酶(mt-AlaRS)。所有alanyl-tRNA合成酶直接同源有aa绑定口袋里同样可以通过丙氨酸,丝氨酸、甘氨酸;因此,这种酶包含一个编辑域,除了催化,必要deacylate细帐图示。2011年,Gotz et al。38)描述AARS2突变导致婴儿肥厚性心肌病和乳酸酸中毒从两个不同的家庭,一个是纯合子的p。Arg592Trp突变和其他复合杂合的p。Arg592Trp和错义p.Leu155Arg。所有患者死于几个月的年龄;他们表现出激烈的RC复合物的不足,第三,第四,在心脏组织,与大脑和骨骼肌的那么严重缺陷(人类# 612035)。患者的成纤维细胞或肌母细胞没有任何OXPHOS缺陷。p。Arg592Trp在编辑域,从而可能影响细帐转运rna识别的,而另一个错义突变位于氨酰化领域。

AARS2突变也可以与不同的临床表现,表现为小脑性共济失调和精神功能与脑白质病(39]。

4.6。MARS2

到了et al。40)描述的突变MARS2编码线粒体methionyl-tRNA合成酶(mt-MetRS),导致常染色体隐性痉挛性共济失调与脑白质病(ARSAL或痉挛性共济失调,人类# 611390)在人类和神经退行性变的苍蝇。病人的脑部MRI显示小脑萎缩和脑白质改变有时与薄的胼胝体;疾病发作是非常变量。在所有ARSAL主题,确定了复杂的基因重组MARS2,包括纯合子的重复或复合杂合的duplication-deletion(在最后一个情况下,疾病发作是预期)。尽管增加水平的异常MARS2所有患者的成绩单、蛋白质含量较低。此外,患者的成纤维细胞显示减少复杂的我在变异果蝇活动和无限增殖淋巴母细胞线显示一个受损的翻译(40]。

4.7。HARS2

突变HARS2、编码线粒体histidyl-tRNA合成酶(mt-HisRS),与波瑞特综合征有关家庭的五名成员(人类# 614926)的影响。波瑞特综合征是临床实体,其特征是卵巢发育不全和感音神经性听力损失。这种隐性综合症基因不同,在不同的基因突变引起的(HSD17B4,CLPP,和LARS2,除了HARS2),与女性的卵巢功能早衰和进步听力损失在雄性和雌性。的HARS2突变患者复合杂合的两个错义突变,p。Val368Leu和p。Leu200Val,后者创建另一个接头地点,导致在坐标系删除12密码子。两个错义突变引起显著降低酶活性与野生型相比。酶缺陷和氧化表型的酵母模型更严重的p。Val368Leu突变(41]。

4.8。LARS2

最近纯合突变LARS2、编码线粒体leucyl-tRNA合成酶(mt-LeuRS),发现了波瑞特综合征患者(人类# 615300)。三个影响受试者从血缘的巴勒斯坦家庭纯合子的p。Thr522Asn替换一个高度保守的残留在催化领域中,而复合的杂合突变被发现在斯洛文尼亚的女人42):一个c。1866年C>T transition resulting in a p.Thr629Met substitution at a residue conserved in mammals, and a 1-bp deletion (c.1077delT) predicted to yield a 373-amino-acid truncated protein with 14 novel amino acids at the C terminus (p.Ile360PhefsTer15). Analysis in yeast models suggested reduced activity relative to wild type for the identified mutations [42]。

4.9。FARS2

线粒体突变phenylalanine-tRNA合成酶,FARS2 (mt-PheRS),发现了韦斯在兄弟姐妹两对夫妇,致命的癫痫性脑病、肝病、乳酸酸中毒。神经病理结果与肝病满Alpers-Huttenlocher综合症的标准(人类# 614946)。所有FARS2突变患者死亡在头两年的生活。沙特阿拉伯兄弟姐妹是纯合子的纯合431 g过渡,导致Tyr144Cys (Y144C)替换一个高度保守的残留在催化领域43]。芬兰的兄弟姐妹是复合杂合的两个错义变异,c。986 t > C (p.Ile329Thr)和C。1172A>T (p.Asp391Val), affecting residues in the ATP-binding site in the aminoacylation domain, or in the anticodon stem-binding domain, respectively [44]。第四Blue-native凝胶电泳显示有缺陷的复杂大脑和肌肉,而复杂的我只在大脑减少。患者的成纤维细胞显示生化缺陷和受损的线粒体翻译(44]。

最近,部分基因缺失和p。Asp325Tyr错义突变FARS2早发性癫痫患者中描述和孤立的复杂IV缺乏肌肉。生化缺陷被发现在成肌细胞而不是成纤维细胞,并与稳态水平的降低COXI和COXII mt-tRNA的蛋白质和稳态水平降低^{板式换热器}成绩单(45]。

4.10。EARS2

EARS2编码的线粒体glutamyl-tRNA合成酶(mtGluRS)。这个基因的突变发现了韦斯在一个意大利患者,然后11名患者中发现类似的MRI改变,称为LTBL(脑白质病与丘脑和脑干的参与和高乳酸,人类# 614924)(46]。只有一个额外的患者EARS2突变被描述日期(47]。EARS2突变的患者提供了一个独特的两相的临床课程:一种小儿疾病发病与迅速发展稳定,以及在某些情况下改进,和部分恢复丢失的能力。MRI显示异常花托,中脑、脑桥和延髓和改变大脑和小脑白质。高血乳酸在肌肉和纤维母细胞和OXPHOS缺陷。所有患者复合杂合的严重的突变和一个温和,表明存在一个阈值mtGluRS活动导致的疾病。只有病人的严重突变纯合子(p.Lys65Glu)提出了一个戏剧性的表型与大脑和肝脏参与和致命的结果岁3个月(47]。

4.11。VARS2和TARS2

最近,在其他两个突变mt-aaRSs已报告严重的隐性小儿疾病的病因与OXPHOS缺乏症。一个错义突变纯合子(p.Thr367Ile)VARS2,基因编码线粒体valyl-tRNA合成酶(mt-ValRS),被发现在一个孩子精神运动性延迟,癫痫,和面部先天性畸形。两个兄弟姐妹表型特点是张力减退,精神运动发育迟滞,过早死亡被发现复合杂合的拼接网站(c。695 + 3 > G)和线粒体的错义突变(p.Pro282Leu) threonyl-tRNA合成酶基因TARS2(39]。

4.12。空对空导弹和卡尔斯

除了基因编码mitochondrial-only或cytosolic-only aar,两个基因,空对空导弹和卡尔斯,编码酶,glycyl-tRNA合成酶(GlyRS)和lysil-tRNA合成酶(LysRS),催化反应在线粒体和细胞溶质。

占主导地位的空对空导弹突变被发现患者疾病类型2 d (CMT2D;腓骨肌萎缩人类# 601472)和远端遗传性运动neuronopathy类型VA (HMN5A;人类(# 600794)48,49]。实验证据表明glycine-tRNA合成酶的关键作用在维护周围轴突(50]。最近对周围神经毒性变异空对空导弹的作用已被证明(51]。占主导地位的传播可以归因于损失函数(haploinsufficiency)或显性负功能丧失的效果,但也异常的致病性突变蛋白的功能被假设[52]。值得注意的是,大多数的已知突变细胞质ars与CMT表现型相关联或相关疾病。突变纱线描述了患者的主要中间(DI) CMT C型(53),而aar活动突变被发现在患者CMT2表型(54]和CMT2N [55];神秘圣地突变也一直与轴突周围神经病变(56]。

突变卡尔斯在患者最初描述一种中间形式的常染色体隐性疾病腓骨肌萎缩(CMTRIB;人类(# 613641)57),发育迟缓,self-abusive行为、变形特性和前庭神经鞘瘤。p。酪氨酸173爵士fsX7 variant represents a loss-of-function allele, and p.Leu133His represents a severely hypomorphic allele in yeast growth and aminoacylation assays, respectively. The presence of compound heterozygosity for a null and severely hypomorphic卡尔斯等位基因可能解释更严重或复杂的神经病变表型比与其他杂合的显性负相关aar活动突变。最近,卡尔斯纯合子的错义突变韦斯已确定的主题从三个近亲巴基斯坦家庭的影响,与nonsyndromic-hearing-impairment表型(58]。没有听觉神经病变和CMT的报道。它被假定卡尔斯变异影响氨酰化通过干扰活动绑定到tRNA与形成的活性LysRS四聚物。因为证明LysRS定位在耳蜗中,作者建议扰动在氨酰化可能会影响许多不同的特殊细胞的细胞过程的耳蜗,因此导致听力障碍。

作为空对空导弹和卡尔斯编码线粒体和细胞质aar,线粒体参与的评估这些表型是复杂的和没有被详细研究。

5。功能的研究

鉴于mt-aaRSs的功能,致病性突变将损害转运rna及其同源的氨基酸之间的绑定,从而减少tRNA,尽管可以设想其他缺陷,如有缺陷的线粒体定位。然而,氨基酰化的分析是一个复杂的过程,需要大量的原始材料,并很少执行。研究的目标通常是下游mt-aaRSs功能障碍的影响,如改变线粒体蛋白质合成或OXPHOS缺乏症。

缺乏明确的生化表型(OXPHOS或线粒体蛋白质合成缺陷)在皮肤成纤维细胞,成肌细胞突变aaRS2患者预防功能研究培养细胞的使用。在一些RARS2患者中,成纤维细胞显示OXPHOS缺陷,与RC酶不定地影响;YARS2病人提出了有缺陷的线粒体肌管而不是培养的成纤维细胞内蛋白质的合成。微尺度oxygraphy(海马仪器)可能是一个更明智的方法来揭示细胞系:生化缺陷EARS2突变成纤维细胞,microoxygraphic分析显示减少最大呼吸速率和耗氧率减少到细胞外酸化率比率,反映生产乳酸的增加46]。否则,诱导多能干细胞来自患者的细胞系,分化成不同的细胞类型,在未来的研究可能提供优势。

高度的几个守恒mt-aaRSs在进化过程中使可行的用户友好的细菌和酵母的使用模型来评估确定变异对蛋白质功能的影响。在一些研究中,重组mt-aaRSs蛋白质(即。mt-PheRS mt-AspRS)表达和纯化大肠杆菌,使酶催化活性等参数的比较,ATP绑定,突变和wt物种之间和蛋白质稳定性。在其他作品中,(例如,RARS2、HARS2 LARS2,和卡尔斯)突变在兼性好氧发酵进行了研究酿酒酵母。可以灭活酵母同源基因同源重组和由此产生的细胞然后转换与着丝粒质粒含有野生型或突变等位基因。通常,所有菌株都能生长在培养基含有可发酵糖,但与突变株影响OXPHOS系统显示减少或废除了呼吸,显示降低增长nonfermentable介质(31日]。限制使用这种方法是大量的酵母aar活动基因编码酶双定位,线粒体和胞质(59]。这种限制可以绕过一个更复杂的策略,基于内生双功能酶的失活和修改后的质粒编码的reexpression专门胞质或线粒体酶。

目前,没有鼠标mt-aaRSs模型完全特征和出版。只有两个mutagenesis-induced小鼠模型对机载导弹描述:主导模式造成的在坐标系在pro278 indel突变(52)和第二个模型与点突变(C201R)导致非保守的替换60]。第一个模型提出了感觉运动多神经病的神经肌肉功能障碍和缩短寿命。杂合的突变小鼠神经肌肉接头显示神经退行性变化,而老鼠胚胎致死突变纯合子。占主导地位的传播可能是由于增益函数(52]。第二个模型是那么严重但显示运动和感觉赤字,髓鞘形成缺陷不是前模型中检测到,代表一种宝贵的资源研究机制造成的axonopathy空对空导弹突变(60]。

Aleksandra Trifunovic集团目前正在处理DARS2小鼠模型。他们最近报道,本构淘汰赛(KO)小鼠胚胎的早期发育逮捕杀伤力,而有条件的心脏和骨骼肌KO小鼠显示显著缩短寿命和心脏/体重比逐渐增加,减少强烈的呼吸链复合物组装,除了复杂的二世,在心脏和骨骼肌(61年]。两个可能更有趣的小鼠模型进行研究,基于不同的brain-specificDARS2损耗在myelin-producing成人前脑神经元或少突胶质细胞。

有条件的生产组织为不同的mt -小鼠模型aar活动可以提供一个洞察病理机制和选择性组织参与这些广泛表达酶的突变造成的。

6。讨论

很难解释为什么在mt-aaRSs遗传缺陷,无处不在的线粒体酶需要翻译,通常会导致很多不同的表型影响特定的组织或器官。提出了不同的假设来解释这种可变性,但似乎没有一个涵盖所有方面的这一现象,这可能是几种不同机制共同作用的结果改变mt-aaRSs突变患者。

第一剪切位点突变患者DARS2或RARS2脑病。信使rna剪接机制的差异,在大量的剪接因子,神经细胞和其他细胞类型之间的拼接效率假设来解释这个组织特异性。然而,其他病人包庇DARS2或RARS2错义突变已报告后削弱这一假设的一般价值。除了DARS2和RARS2突变,也在场的组织特异性HARS2突变的患者可能会受到拼接效率在不同的组织/器官,在后一种情况下卵巢和耳朵。然而,只有一个家庭被描述直到现在和其他患者的识别HARS2突变需要证实这一观点。

其他类型的突变和它们的位置在蛋白质可能会影响产生的表型。例如,AARS2p。Arg592Trp突变位于表面的编辑域,函数在deacylating细帐,图示,预计影响细帐的识别转运rna (38]。这种突变的致病机制可能与线粒体误译,因此不同于其他mt-aaRS缺陷。误译的原因会导致特别心肌病,而翻译不足引起的其他mt-aaRSs突变通常不与心脏损伤仍然是一个悬而未决的问题。值得注意的,突变影响MTO1,酶负责tRNA修改增加mtDNA翻译的准确性和效率,已发现肥厚性心肌病患者(62年]。

或者,一些细胞类型的更大的敏感性,尤其是神经元,氨酰合成酶功能障碍可能与不同的细胞中线粒体trna的变量表达式,同源的氨基酸的数量在一个特定的组织(38),或者不同的阈值所需的每个mt-aaRS优化酶活性。大脑表达高水平的mitochondrial-encoded trna相比其他检查组织,包括肝脏、阴户、睾丸和卵巢,胸腺、淋巴结、脾(63年]。此外,变化的相对表达tRNA isoacceptors组织中观察到:因此,tRNA水平可能影响不同的密码子的使用在不同的组织(63年]。

为AARS2突变,心肌病的组织表现可以用变量来解释氨基酸浓度在不同的组织;事实上,增加水平的丙氨酸被发现在受影响的组织(心脏和肌肉),但不影响肝脏。这个观察可能是由于发生在缺乏tRNA补偿反馈机制^{阿拉巴马州}氨酰化或钢筋混凝土是一种非特定的反应缺陷反映了丙氨酸分泌从RC-deficient骨骼肌糖质新生(38]。

对于一些特殊的表型,病理机制似乎是具体的和独特的。除了YARS2突变,MLASA可以也由突变引起的PUS1、编码pseudouridylate合酶1。这种酶可能是负责pseudouridylation tRNA^酪氨酸。这一观察表明,tRNA^酪氨酸翻译,而不是一般的线粒体缺陷是专门负责结合肌病和贫血YARS2突变的病人。

空对空导弹和卡尔斯,编码酶作用在线粒体和细胞溶质,需要特别的评论和注意事项。描述了一些病理图片,主要是CMT,缺陷引起的胞质aar;因此,相关的神经病变表型空对空导弹或卡尔斯突变被认为细胞质酶的主要障碍。然而,有缺陷的线粒体功能的可能贡献表型的发展尚未完全分析。应该注意的是,轴突CMT经常突变所引起的线粒体蛋白质,进行MFN2,参与线粒体融合;然而,不知道是否以及如何GlyRS LysRS可以直接链接到线粒体动力学或如何线粒体合成不足可能导致轴突的障碍。

在突变空对空导弹或其他胞质aar活动继承为主要特征,卡尔斯突变是隐性的,两个突变等位基因的存在被认为是负责最严重的表型在这些患者中,除了CMT(包括听神经瘤和先天性畸形57]。最近,隐性卡尔斯突变在nonsyndromic听力障碍患者已报告没有神经病变,扩大相关表型的光谱卡尔斯突变(58]。不幸的是,线粒体蛋白质合成的选择性障碍还没有调查这些患者。有趣的是,听力问题在PCH6(由于患者也同样存在RARS2突变)或波瑞特综合征所致LARS2或HARS2突变)。此外,许多不同的线粒体基因组的基因突变在几个主要MTRNR1编码线粒体核糖体RNA 12年代,许多tRNA-encoding基因,负责听力障碍或耳聋,在某些情况下与各种额外的临床特征。

突变dar,编码胞质AspRS,最近发现一群患者脑白质病的特点是hypomyelination与脑干和脊髓的参与和腿部痉挛状态(HBSL人类# 615281)64年]。HBSL LBSL相似,是由突变引起的DARS2,这表明这两种疾病可能共享一个共同的分子病理学基础。许多aar之外的附加功能翻译(19,65年)包括AspRS,参与天门冬素生物合成(66年]。可能是一个常见的函数dar DARS2,不是严格与氨酰化有关,可能是负责HBSL和LBSL非常相似的临床表现。

越来越多的证据表明,mt-aaRSs有作为“伴侣”,除了其酶功能。根据“通灵”假说(15),线粒体tRNA与蛋白质的相互作用,包括mt-aaRSs,不仅tRNA合成所必需的,成熟,功能也保护转运rna降解。快速自由mt-tRNAs周转率,而不是aminoacylated或绑定到任何蛋白质伙伴,提供了一个通用的tRNA池的质量控制机制在人类线粒体。从获得的数据研究突变mt-tRNA支持这一假设:致病性突变mt-tRNA通常与减少tRNA的数量和减少aminoacylated形式(15]。类似的迹象来自患者的研究aaRS2突变。在突变体RARS2成纤维细胞,tRNA的数量^参数记录很低,但这是几乎完全acylated。剩余ArgRS活动可能是存在可能aminoacylate转运rna的一小部分^参数变得不稳定,而无电荷的trna,退化(31日]。从患者淋巴细胞轴承纯合子SARS2突变,tRNA的数量^{Ser (AGY)}强烈降低和完全nonacylated,而tRNA的数量^{Ser (UCN)}isoacceptor几乎是正常的。作者得出结论,突变SARS2显著影响酶选择性地aminoacylate tRNA的能力^{Ser (AGY)},导致退化的卸货tRNA分子(36]。因此,突变影响mt-tRNAs或者mt-aaRSs,扰乱他们的“稳定”互动,导致减少tRNA的水平。

额外的发现支持引导理论取得了在酵母和人类细胞系(15,67年,68年]:同源的过度表达,甚至非同源(69年),mt-aaRSs已经证明能够减少/纠正一些mt-tRNA点突变的有害影响,导致部分恢复突变转运rna的稳态水平。值得注意的是,mt-aaRSs似乎不是必需的酶活性的抢救效果。在酵母tRNA基因突变,复苏也得到一个孤立的酵母的c端部分是他们的过度表达,缺乏催化域(70年];这提出了多肽可能作为伴侣蛋白,通过直接与突变mt-tRNAs交互,使它们不易降解或维护结构构象培育与内生mt-LeuRS反应。

7所示。结论

越来越多的证据表明,mt-aaRSs-associated障碍的病理生理学是由流程和交互尚未完全了解。例如,组织蛋白质可能与野生型和突变mt-aaRSs不同交互,通过抑制酶活性或任何附加功能,可能会被识别。

一般来说,mt-aaRSs特征酶相对较差但人类线粒体医学越来越重要。代的动物模型将使我们能够更好地理解mt-aaRSs功能,相互作用,可能组织特异性。这些研究无疑会提供重要的知识合成酶的致病的作用在不同的人类疾病。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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