铁螯合剂治疗帕金森病中积累

文摘

铁是一个重要的元素在所有细胞的新陈代谢。高浓度的金属的病人的大脑中发现了许多神经退行性疾病,包括帕金森病(PD)。PD的发病机制在很大程度上是未知的,尽管它是思考与实验模型,研究氧化应激障碍脑铁稳态的,通常是一个受到严格监管的过程中,扮演着重要的角色在多巴胺神经元的死亡。累积影响的铁是出席的黑质神经元和相关的小胶质细胞在PD患者。这些额外的游离铁有能力产生活性氧,促进聚合α-核蛋白蛋白质,加重,甚至导致神经退化。有各种各样的治疗方法旨在扭转这种病理铁含量的增加,包括合成和天然铁螯合剂。这包括建立药物,用于治疗其他疾病相关的铁积累。本文将讨论如何铁发生失调,增加铁和氧化应激之间的联系在PD,包括这些过程导致细胞死亡的机制,旨在恢复正常之前,评估当前的几种铁氧化还原和新的螯合策略进行研究。

1。介绍

帕金森病是一种慢性的、进步的障碍和第二个最常见的神经退行性疾病老年痴呆症后,整体一般人群的流行率为0.3% (1]。帕金森病的发病率随着年龄的增加,使这一最重要的危险因素。红衣主教震颤的症状,刚度和姿势不稳定造成的损失在黑质致密部多巴胺能神经元(SNpc)及其预测在黑束2]。症状没有出现,直到多巴胺水平已经减少了70 - 80%,这意味着神经保护是一个重要而艰巨的任务。在大多数PD患者疾病特发性:环境因素和遗传易感性的组合。只有5%的情况下是纯粹的基因,与许多基因识别,提供一个重要的角色在发病早期形式的疾病。大多数情况下是multifactorial-a组合的因素包括积累的有毒蛋白质聚合、氧化应激和炎症。

进一步帕金森病的病理特征是异常的铁积累影响神经元。铁起着至关重要的作用在不同的生理功能包括DNA合成、线粒体呼吸,和氧气运输。神经元、铁参与髓鞘形成和神经传递最丰富的金属在大脑中。至关重要的是在与PD,金属作为辅因子酪氨酸羟化酶(TH),酶的病原反应一步合成多巴胺。铁的重要性,也强调了在这一过程中在体外研究表明TH活动刺激剂量依赖性的铁(3]。铁是重要的生理这些动作,在多余的金属可以通过氧化应激是有毒的。铁的位置积累在镜子神经紊乱影响地区的相关条件。这种情况在PD保持水平的提高铁被发现在PD患者的黑质(4- - - - - -6),随后卷入许多神经系统疾病和帕金森症症状(7]。目前尚不清楚这是一个原因或开发二级神经元退化(8]。然而,注入的三价铁SNpc剂量相关,可用于创建一个模型的渐进帕金森症包括减少多巴胺活动(9]。这可以通过治疗减毒lazaroid u - 74389 g (10),表明铁可能发挥突出的病因作用的死亡神经元氧化应激和脂质过氧化作用。它也被发现,慢性接触(超过20年),铁和其他金属会导致患这种疾病的风险增加(11),再次证明过量的铁,至少在某种程度上,导致PD发病机理。

增加铁含量是由很多因素引起(了7]),包括干扰或“漏”血脑屏障(BBB),职业暴露(11)和破坏人体铁储存和运输的机制。铁在体内分布和存储通常是严格监管造成的有害影响,缺铁,在此讨论,有关过载。这个复杂的微分表达式保持体内平衡的蛋白质调节细胞吸收,利用率和存储。

铁细胞的访问控制主要由转铁蛋白受体;其存储蛋白质铁蛋白和黑色素(了12]),多巴胺氧化的副产品。与转铁蛋白结合铁在仔细控制吸收从十二指肠和血液中循环。这是进入细胞通过转铁蛋白受体和存储在金属离子的中心。多余的铁是存储为铁蛋白和细胞在肠道时丢失。储存铁从肝细胞动员和组织巨噬细胞在急性需要,增加肠道吸收要求当需求(主要是由红细胞细胞血红素合成)超过储存铁的供应(13]。铁蛋白的水平是至关重要的:铁相对无毒当绑定到铁蛋白但改变的(免费)铁会导致问题,因此铁蛋白水平必须密切监管。在转录后的层面,适当的细胞铁存储是由铁调节蛋白1和2 (IRP1 IRP2, resp)。铁含量低时,irp与铁反应元素(IREs)和3′- 5′非翻译区各自的mRNA,从而抑制翻译铁蛋白的RNA,从而减少铁储存能力和刺激转铁蛋白受体信使核糖核酸的翻译,一个控制水平的游离铁的糖蛋白。然后系统工作在相反的方向一旦足够的铁被下调过程(14,15),帮助维持一个存储容量相对于铁和身体的当前水平的要求。铁蛋白的重要性已经证明通过过度的H(重链)多巴胺神经元中的铁蛋白(16]。第二个重要的存储蛋白质nigral神经元密切相关。这些神经元产生暗色素neuromelanin,可以绑定重金属,尤其是铁。melanised神经元的损失与丰富的nonheme铁(Fe^{3 +})和氧化还原活性显著增加,这是患者最为明显的最大损失neuromelanised细胞(17]。

这种氧化还原状态的改变可以导致氧化应激和进一步诱导细胞死亡。本文将简要概括的因素失调的铁在帕金森病人及其在疾病病理作用之前讨论的方法旨在恢复体内平衡。

2。分子基础的铁在PD失调

铁的全部作用在PD的发病机制一直是经常回顾18- - - - - -20.各种解释放在它的重要性。铁毒性发生在铁的水平超过转铁蛋白的结合能力导致过多的反应,释放铁在体内。然后,创建一个超载可以隐藏在细胞产生有害的影响。

铁存在于生物体的两种形式:其减少的形式、铁^{2 +}和氧化菲^{3 +}状态。这些状态之间的转移,从二价铁(Fe^{2 +}铁(Fe)^{3 +})与过氧化氢催化反应(或氧气)称为芬顿反应,能产生剧毒氢氧自由基(Weiss)通过Haber反应(21]。芬顿反应是一个正常的代谢过程,有时包括线粒体的电子传递和容易发生在细胞质中大部分铁减少。然而,在PD患者铁的比例^{2 +}:铁^{3 +}1:3比1:1,如控制大脑(22),尽管这个数字可以不同来源(5]。因此,铁氧化还原是铁^{3 +}。额外的铁的存在与抗氧化剂的减少供应增加了通过各种反应生成羟基自由基在小胶质细胞,产生一连串的破坏性事件包括氧化应激、脂质过氧化反应,最终细胞凋亡(23]。铁增加PD不依赖于系统的病理铁不平衡,与当地失调的氧化还原导致过载在各自的组织(13]。

在生理条件下,在这个反应产生的自由基物种隔离和灭活体内的抗氧化剂,谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶。然而,小费在芬顿反应的平衡由于二价铁过剩意味着有大量的自由基产生,这扰乱了正常的细胞氧化还原状态。内源性细胞防御(相对较低的氧气,大脑消耗)被破坏,和氧化应激,引发一连串的整个细胞产生毒害作用。减少谷胱甘肽水平已经转发作为早期PD发病的因素(24),无症状的病例显示了类似的模式损耗后的疾病(25]。但当然,增加抗氧化剂生产结合受损细胞的防御系统将会导致这些细胞的脆弱性增加。

保持铁氧化还原通过固铁运输和释放等过程是严格监管26]。任何偏离正常的氧化还原状态可以为细胞和生物体造成严重后果作为一个整体,由于潜在的铁具有成为有毒。铁蛋白,能够隔绝4500铁^{3 +}原子(27)(虽然很少饱和(28]),代表了一个重要的内生能力限制redox-active铁的存在。蛋白质主要是胞质存在于两个子单元和不同的任务。H-ferritin亚基的铁氧化酶活动将有害的不稳定铁^{2 +}相对无毒的铁^{3 +},从而使它在这个不起化学反应的形式(15,29日]。(L) -轻链铁蛋白亚基稳定这个复杂和促进铁的长期存储27,30.,31日]。这些组件的直接影响铁时可以评估监管体系研究遗传疾病。突变基因编码L-ferritin已报告导致类似PD的基底神经节障碍,强调神经系统影响,过量的铁可以(32]。

不平衡调节机制(12)会导致增加活性游离铁池。免疫组织化学研究表明减少60% iron-transferrin受体结合在PD (33),以及减少转铁蛋白结合位点(34]。人们已经发现,在PD的大脑,过量的铁不反映铁蛋白水平增加(35,36)正常大脑H-ferritin水平平行随着年龄增加的铁积累发生(37]。此外,多巴胺神经元存储在铁铁蛋白核心产品可以减少容易的多巴胺氧化超氧化物和6-OHDA等,增加这一神经人口进一步程度的脆弱性。衰老的人,铁蛋白可以成为大量背负过多的铁,随着年龄的增长积累。在溶酶体中,铁蛋白可能成为进一步降解释放绑定铁和活性铁含量的增加,(38,39]。因此,在PD的铁释放和自由发起一系列的细胞毒性和炎症的影响,如redox-sensitive激活转录因子核因子kappa-B (NFκB)从活化的小胶质细胞和细胞因子释放40]。

氧化应激有助于PD发病机理,证实了重要的神经化学、组织学、生化、物理证据和几所示模型,包括1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)[41和鱼藤酮42由free-radical-mediated],发挥其神经毒性作用线粒体功能障碍和氧化应激43,44]。MPTP也被卷入加剧iron-related生化异常(45通过二价金属转运蛋白的表达增加1 (DMT1) [46]。氧化应激是在一个较高的基础水平在SNpc多巴胺的自氧化产生半醌,有毒的物种,也可以导致活性氧的生成(47)使多巴胺神经元特别容易受到铁过剩和这些后续效应。这个水平在PD增强,部分原因是额外的铁的存在。过多的铁可能导致自由基的产量大量增加,击溃了自然防御机制而引起损伤在几个细胞水平。

氧化应激也可能损害ubiquitin-proteasome系统,从而抑制细胞明显降解蛋白质的能力。铁释放neuromelanin在线粒体氧化应激增加,破坏线粒体功能和减少ATP-dependent 26 s蛋白酶体活动(参与泛素蛋白酶体系统)的影响,可以在一项研究中由超氧化物歧化酶和铁螯合剂去铁胺(48]。蛋白酶体系统的故障清除这些蛋白质,其中包括过剩α-核蛋白,可能会导致蛋白质的杂质路易小体的形成,帕金森病的病理特征(2,49],dopamine-dependent神经毒性(50]。金属被卷入这些蛋白质聚集的形成51]。连同其他自由基发电机(多巴胺和过氧化氢),含铁促进胞内聚合物的聚合α-核蛋白和泛素在人类神经母细胞瘤细胞系overexpressing A53T和A30P蛋白(52]。

脂质过氧化作用的过程中,PD患者的另一个事件调节(53),可能诱导,可以传播一些威胁细胞生存能力的影响。它可以导致生产4-hydroxy-2-nonenol (HNE) [54高活性亲脂性的)α,β-alkenal通过一连串的半胱天冬酶激活诱导细胞凋亡的能力(55),除了促进DNA碎片,导致氧化应激(56]。人们已经发现,脂质过氧化作用可引起蛋白质聚合(18),生产路易小体。铁可能构成氧化损伤的致病事件之间的联系和蛋白质聚合,用铁积累在PD(路易小体57和促进α-突触核蛋白聚集58),一个事件政府逆转的一个铁螯合剂(59]。

因此,熟练的解开铁生成自由基,诱导氧化应激,这是中心的有害的影响。这种关系是总结在图1。正常的铁氧化还原状态的失衡,由于年龄积累金属铁结合失调的存储、运输、和排泄系统,导致增加水平的二价铁,产生自由基,压倒内源性细胞防御和产生一连串的细胞毒性效应。铁存储站点的亲密neuromelanin在黑质多巴胺能神经元的意思是这些细胞尤其铁overload-induced死亡的风险。

3所示。铁螯合剂治疗

铁之间的相关性在大脑中积累和PD逻辑导致铁螯合剂的理论可以帮助减缓疾病的发展通过吸收释放,自由radical-enhancing铁在大脑中。这种治疗方式有先例:铜螯合使用D-penicillamine已经有效地消除神经元铜在威尔逊氏病(60]。铁失调的治疗PD至少拥有优势阿尔茨海默病(AD)只有一个金属需要有针对性,而广告铜和锌也一直在与疾病病理相关。此外,螯合铜的使用D-penicillamine无效对MPTP-induced多巴胺耗竭小鼠(61年]。明确指导方针上存在一个合适的设计和结构铁螯合剂(62年]。潜在的螯合剂必须能够选择性地清除细胞内铁过剩和变成一个无毒产品,可以安全地排出。因为螯合疗法将维持生活,重要的是,代理不侵犯其他金属在水平的饮食。螯合剂应该只进入细胞内活性不稳定铁池,即铁ferritin-iron复杂的事都不必拘束,因为这是正常生理功能所必需的。螯合剂需要容易穿过BBB意味着潜在的螯合剂的大小是非常重要的- 300 Da表示最大(63年]。有进一步发现神经保护利益的物质条件的铁积累,但这通常是主要原因是他们的抗氧化性能和/或通过增加线粒体活动。本文将讨论那些证明铁螯合能力,通常工作结合其他神经保护的能力。表1总结在下面几节中列出的信息,和行动的模式如图所示的螯合剂2。

3.1。化学螯合剂

化学铁螯合剂已经可用临床各种条件。在神经退行性疾病的使用受到限制主要是由他们的能力(或缺乏)穿过BBB在治疗有效浓度。但已采取措施来克服这些限制,这产生了一系列有效的药物来解决铁过载在PD通过各种方式。

3.2。Desferal

Desferrioxamine(也称为去铁胺、柴油或desferal)是一个cell-impermeable,高度选择性螯合剂,可通过细胞内吞作用。这是一个六齿铁螯合剂(即。,it binds all six of iron’s electrochemical coordination sites) and has been the most widely used iron chelator over the last 30 years [78年),已经开发了治疗继发性铁过载(如β地中海贫血(79年]),目标主要是多余的铁存在于肝脏和脾脏。Desferal也被成功地用于螯合铁在aceruloplasminaemia的情况下,评估MRI成像,与改善神经功能(80年]。然而,这种螯合剂之前已经成功删除小增加铁,如风湿性关节炎患者的关节,由于副作用,已被归因于高剂量使用(81年]。一些因素使它不清楚desferal是否适合治疗过度铁相关的神经退行性疾病即是否能删除多余的铁不干扰正常的铁代谢,如果这些小,疏水分子可以穿过BBB。

据报道,Desferal减弱铁诱导氧化应激和线粒体功能障碍和预防α-核蛋白聚集在人类神经母细胞瘤细胞系SK-N-SH文化(82年]。对MPP Desferal是有效⁺全身毒性研究中微量透析可把时程延长(83年]。这种药物还提供神经保护在活的有机体内浓度的方式在PD的6-OHDA模型(22,84年]。药物对大鼠多巴胺能神经元损失已经有效(85年和MPTP-treated老鼠86年铁过载。Desferal可以减弱nigral lactacystin引起的细胞死亡(87年]。然而,高疏水性和随后的BBB通透性差desferal意味着在这些在活的有机体内研究是由intracerebroventricular (ICV) injection-clearly不是一个可行的选项供临床使用。因此,有效的螯合剂可以交付外围地和效果需要大脑中的铁含量。最近,系统性管理desferal 30毫克/公斤已被证明是神经保护的6-hydroxydopamine (6-OHDA) PD模型,减少了氢氧自由基的形成64年]。有很大的进展描述desferal的机制和安全剂量。然而,困难的投药大幅限制了其临床使用。

3.3。Deferiprone

的螯合剂deferiprone,地中海贫血主要用于治疗,有一个巨大的优势是口服有效;意义的复杂和大多不切实际的管理路线desferal可能避免。据报道成功治疗6个月后在一个案例中相关神经变性的脑铁过载、改善步态和降低动作障碍(65年),证明有效的药物可以穿过BBB浓度。这导致了发展的第二阶段试验deferiprone评估其安全性和有效性的过多的铁螯合剂治疗PD,低剂量是青睐(15毫克/公斤/天)。要评估患者每3个月由统一帕金森病评定量表(UPDRS),在可能的情况下,通过磁共振成像(88年]。进一步的临床试验正在评估在不同剂量deferiprone岁个人(89年,90年]。小二期试点研究已经完成,评估deferiprone的安全性和有效性在病人受到针对苍白球铁泛酸盐kinase-associated神经退化(PKAN),一种遗传疾病,半胱氨酸的水平,一个高效铁粘结剂,增加基底神经节。9名患者的研究中,完成后,显示,6个月的治疗会导致铁含量显著减少在这个大脑区域,以核磁共振,尽管患者的临床状态没有改变(66年]。然而,研究中的患者没有年龄(7-39岁)的范围,所以同样deferiprone是否会容忍老PD患者还不确定。但明显的功效降低铁含量与脑铁沉积在这种形式的神经退化(年会)承诺,可能会转移到PD患者。早期干预可能被要求提供一个症状的好处。

3.4。阿朴吗啡

与R-apomorphine预处理,D1 D2-receptor受体激动剂,可作为晚期左旋多巴替代治疗PD,显示抗氧化剂和iron-chelating注射能力MPTP药物模型由于其多酚结构(91年]。作者报告,背后的多巴胺受体激动剂性质不是神经保护药物的能力在这个模型中,结合的铁螯合,保护为主,自由基清除能力会计提供(92年]。这是因为nondopaminergic受体激动剂药物的异构体,S-apomorphine,保留相同的神经保护属性(93年]。广泛的神经再次被R-apomorphine能力显示在体外(94年]。这些研究证实,抑制谷胱甘肽的还原,再次确认与多个神经保护药物的好处的行为。R-apomorphine的综合评价(67年]证明了药物的神经保护行动6-OHDA——铁诱导毒性在体外注射以及MPTP药物的小鼠模型。这些包括iron-mediated抑制脂质过氧化反应,这意味着该代理引出一个广泛范围的行动来对抗铁积累造成的损害。

3.5。羟基喹啉

羟基喹啉是双齿螯合剂含8 -羟基喹啉(8-HQ)的一部分。这种结构形式稳定5人与铁螯合环^{3 +}(95年]。8-HQ,高度亲脂性的复杂,容易穿透细胞膜和BBB,因此,已被用作口服有效的螯合剂,基本包括VK-28、M30、氯碘羟喹,所有这些都将讨论。

VK-28铁螯合剂,效力与desferal相提并论。然而,在desferal相比,VK-28 BBB-permeable。对6-OHDA神经毒性在老鼠通过ICV或腹腔内给药途径不改变外围铁代谢。没有毒素,VK-28没有影响基底发射器如多巴胺的水平,显示iron-dependent病原反应酶TH和色氨酸羟化酶不受影响68年]。

VK-28以来到目前为止满足所有的需要一个铁螯合剂,衍生品VK-28已经生成。M30、单胺oxidase-A的有力brain-selective抑制剂和- b(是缺氧,resp)。基于VK-28 pharmacore,都是有效的细胞培养(70年)注射和MPTP药物小鼠模型(69年]。它也恢复水平的抗凋亡蛋白bcl - 2在老鼠身上用显微镜下注射治疗lactacystin [71年]。M30和父母分子VK28显示,这个模型(行为的改进70年]。M30也让iron-dependent氢氧自由基生成(96年]。这双官能团的保护是解释的一部分药物与rasagiline分享一些结构单位,选择性不可逆缺氧抑制剂(97年]。M10是另一个羟基喹啉衍生物与自由基清除和iron-chelating属性。这是一个强有力的氢氧根清道夫和已被证明是有效的在PC10 rasagiline细胞培养和抑制脂质过氧化的IC50值与desferal [96年]。

抗生素被证明有iron-chelator属性。5-chloro-7-iodo-hydroxyquinoline(或氯碘羟喹/ CQ)的中心是20世纪最严重的药物灾难,当全世界成千上万的人开发亚急性myelo-optic神经病变(SMON)后使用药物治疗肠道感染。这种病理后来与维生素B12排泄的药物的推广(72年]。它早就知道氯碘羟喹铁螯合物(98年]。最近一直在研究其iron-chelating属性在神经退行性疾病。CQ据报道是有效的β淀粉样蛋白聚集在AD转基因小鼠99年针对铜和锌的相互作用的研究,表明CQ不是选择性铁螯合剂。然而,尽管这种明显的缺点当考虑[列出的指导方针78年),反过来的情况,铜也可以促进铁^{2 +}毒性(99年]。有毒副作用问题当使用其他铁螯合剂;脂溶性低,阻碍了他们穿过BBB的能力意味着需要更高的剂量。CQ的亲脂性的性质使得其有效使用低浓度(72年,73年]。CQ提供神经保护在MPTP-treated老鼠73年)口服治疗8周后除了减少运动功能障碍。CQ导致正常小鼠(可利用铁水平下降72年),在这两项研究药物耐受性良好,一个重要的考虑使临床治疗可能会因为任何的生活。

3.6。自然的螯合剂

这组包括植物多酚的组件,如儿茶素(EGCG),一个绿茶提取物(儿茶素)。这些化合物已经利用多年的抗氧化性能和追究他们潜在的使用在几个不同的领域包括肿瘤、心脏病、神经学。绿茶的有利特性(GT)是归因于polyphenic抗氧化剂类黄酮的含量高,其中有一个巨大的)上已确定4000类黄酮(One hundred.]。GT儿茶素具有结构,推断出金属螯合性质3′,4′二羟基组和没食子酸盐组。这些可能抵消三价铁生产redox-inactive形式(101年]。化合物无毒,容易穿过BBB,即易于管理是一个主要的优势,与流行病学证据表明,每天喝两杯绿茶可以减少PD的风险(102年]。

3.7。EGCG

最丰富的和药物活性绿茶提取物EGCG,已被证明是细小的纹状体多巴胺和TH损失以及nigral MPTP-treated小鼠多巴胺能细胞死亡(103年]。作者提出各种这种保护机制包括作为一种抗氧化剂,防止脂质过氧化作用和抑制缺氧除了作为一个铁螯合剂的作用。一个代理可以通过各种途径将由于PD有多大有益处。儿茶素也可以调节不同的信号途径参与细胞生存和表达下调proapoptotic通路(了104年),以及抑制catechol-O-methyltransferase (COMT的)活动105年]。连同其iron-chelating活动,这些数据意味着绿茶提取物强大的代理使用当细胞死亡可能通过氧化应激介导的。

EGCG是测试结合建立anti-PD药物rasagiline [74年]。EGCG是相对弱小的缺氧抑制剂比rasagiline (IC₅₀662年μ米相比6 nM (103年]);因此,如果这种药物需求可以通过另一种药物补充,神经保护效应可能会增强。发现两个协同作用提供神经保护注射的MPTP药物小鼠模型(74年]。

然而,EGCG 6-OHDA鼠模型中已被证明不太成功只有细微的行为改进没有口服时产生的神经保护的好处是(75年]。这可能是由于剂量(1 - 2毫克/公斤:生理剂量),虽然对MPTP-induced神经退化(有效103年为这个特殊的模型),过低毒性的机制。因此,重要的是要考虑个人的行动PD模型在评估这些化合物的有效性。

3.8。植酸

植酸(IP6,肌醇hexakisphosphate)是一种antinutrient和此前被证明是有效的癌症通过抗氧化作用[106年]。代理一直在为其有益的抗氧化性能研究氢氧自由基的形成增强了菲^{2 +}MPP引起的⁺在老鼠striata。这里植酸螯合铁需要激进的形成通过芬顿反应(107年]。它已经被证明对MPP防护⁺全身毒性在葡京赌场鼠中脑的/多巴胺能细胞衰减caspase-3活动和DNA碎片,和增加细胞生存能力在正常条件和多余的细胞内铁含量(76年]。这种效应被复制在一个细胞培养模型利用6-OHDA [77年]。植酸被转发是一个更安全的替代合成铁螯合剂,如desferal,虽然仍有一些担忧复合穿过BBB的能力。研究PD模型在这个阶段也有限。进一步的工作需要与这种化合物充分评估其潜在的临床益处。

这些团体的自然铁螯合剂螯合剂满足所有要求是有效的在PD提供神经保护。的范围和大量化合物可用意味着有更多相似的结构,可以筛选成为可能。进一步测试PD模型允许他们得到有效的评估。

4所示。结论

有强有力的证据表明铁积累会导致细胞死亡,尤其是在黑质通过氧化应激机制。存款的金属被发现在PD患者的黑质,而当地政府的金属会导致退化和减少多巴胺的水平。铁参与多种生化反应,芬顿反应这种氧化还原平衡的中心。两个离子状态之间的转移是一个严格监管的过程,存储和传输蛋白在其中工作的同时保持生理水平的铁。金属的涌入导致活性三价铁的水平的增加,导致更多的有害反应的物种。有害的后果包括脂质过氧化,减少内源性抗氧化剂和细胞凋亡级联的刺激水平升级在这些领域的细胞死亡。铁螯合剂有潜力解决平衡可用活性铁的形式(不稳定铁池),以防止氧化物种的生产过剩。

建立铁螯合剂,用于铁过剩条件多年,如desferrioxamine / desferal,现在已经找到了新的用于神经退行性疾病。但desferal无法穿过BBB意味着这种药物不会它最初的形式是一个可行的选择。然而,药物的使用作为一个基地,口头活动代理,保留这些铁螯合活动,是更重要的。公认的治疗,deferiprone当然是最先进水平的研究。最近发现在实验模型成功后,调试的二期临床试验调查代理将提供进一步的信息关于老年患者的安全性和耐受性。

这些新的几种药物的主要优势是他们具有神经保护行动的混合物。除了铁螯合,最近的治疗也有缺氧抑制能力和抗氧化性能。这允许一个更全面的行动模式,也就是需要在PD过多的疾病存在。抗氧化行为的自然物质,如绿茶提取物EGCG,加上铁螯合活动提供天然的替代品。

然而,由于铁的普遍性,因此重要的是要考虑铁螯合剂将提供所需的细胞特异性去除多余铁从适当的组织,而不影响系统铁体内平衡。螯合剂的剂量是治疗的一个重要因素要考虑,正确的组织渗透和系统性铁水平并不改变。此外,铁的亚细胞位置可能需要得到认可。李和他的同事们(108年)讨论特异性细胞内的铁螯合的目标的重要性与弗里德希氏共济失调(FA)。铁螯合剂,因此,可能需要去除铁高度选择性的方式同时稳定铁水平即使在其他地方相同的细胞。初步临床试验(65年)表明,剂量的deferiprone耐受性良好长期(6个月),没有系统性铁稳态传播的挑战。这些病人的早期的成功的研究表明,这个问题可能不是在PD的FA相关。此外,deferiprone本身已被证明是高度选择性使用时在低浓度的FA patients-relocating铁铁蛋白积累的大脑区域,从而防止剥夺其他组织(109年]。

水平的提高铁的存在在PD结合地区受变性这种失调的影响,意味着扭转这种氧化还原为任何神经保护治疗的不平衡是一个重要的目标。铁螯合剂最初用于其他医疗应用程序与功能适应建立在帕金森病的病理。现在一些治疗达到临床试验,希望一个有效和可容忍的铁螯合疗法,有效地衰减神经退行性变的,接近实现。

引用

1. l . m . de刘和m . m . Breteler“帕金森病的流行病学,”《柳叶刀神经病学,5卷,不。6,525 - 535年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. w·多尔和美国Przedborski帕金森病:机制和模型”,神经元,39卷,不。6,889 - 909年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. Rausch w . y . Hirata, t . Nagatsu·里德和k胶凝作用,“酪氨酸羟化酶在尾状核的活动从帕金森病:铁和磷酸化剂的影响,“神经化学杂志,50卷,不。1,第208 - 202页,1988。视图:谷歌学术搜索
4. d·t·德克斯特·r·威尔斯f . Agid et al .,“增加nigral后期帕金森脑铁含量,”《柳叶刀》,卷2,不。8569年,第1220 - 1219页,1987年。视图:谷歌学术搜索
5. e . Sofic p . rieder h . Heinsen et al .,“铁(III)和总铁含量增加事后剖析帕金森脑黑质,”《神经传输,Supplementa,卷74,不。3、199 - 205年,1988页。视图:谷歌学术搜索
6. p·詹纳和c . w . Olanow”理解帕金森病细胞死亡,”神经病学年鉴,44卷,不。3、补充1、S72-S84, 1998页。视图:谷歌学术搜索
7. m . Gerlach k . l .双m·b·h·Youdim和p . rieder”的潜在来源增加铁的黑质帕金森病人,”《神经传输,Supplementa,卷70,不。2、133 - 142年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. d·考尔和j·安德森:“细胞铁失调帕金森病中发挥决定性作用吗?”老化的研究评论,3卷,不。3、327 - 343年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. g . j . Sengstock c . w . Olanow a·j·邓恩,r·a·孟和g·w·阿里达什”注入大鼠黑质:铁nigral病理学和纹状体多巴胺能标记,存在剂量依赖的相关性”神经科学研究杂志,35卷,不。1,第82 - 67页,1993。视图:谷歌学术搜索
10. w·Wesemann m . Solbach全国女性主管协会et al .,丝r”lazaroid u - 74389 g对铁诱导的影响减少纹状体多巴胺代谢,”《神经传输,Supplementa,46卷,第182 - 175页,1995年。视图:谷歌学术搜索
11. j . m . Gorell c·c·约翰逊,b . a . Rybicki et al .,“职业暴露金属作为帕金森病的危险因素,”神经学,48卷,不。3、650 - 658年,1997页。视图:谷歌学术搜索
12. d . Berg m . Gerlach m . b . h . Youdim et al .,“脑铁途径及其与帕金森病,”神经化学杂志,卷79,不。2、225 - 236年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. m . w . Hentze m .美国Muckenthaler, n c·安德鲁斯”平衡行为:哺乳动物的铁代谢的分子调控,”细胞,卷117,不。3、285 - 297年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. a . m .汤森,j·t·罗杰斯,p . j . Leedman”Iron-regulatory蛋白质,iron-responsive元素和铁蛋白mRNA翻译,“国际生物化学和细胞生物学杂志》上没有,卷。31日。10日,1139 - 1152年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. k . Pantopoulos“铁代谢和愤怒/ IRP监管体系:一个更新,“纽约科学院上卷。1012年,1-13,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. w·w·朱x Li谢et al .,“基因铁螯合防止蛋白酶体inhibition-induced多巴胺神经元变性,”疾病的神经生物学,37卷,不。2、307 - 313年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. b . a . Faucheux m·马丁·c·博蒙特,j . Hauw y Agid,和e·c·赫希”Neuromelanin redox-active铁增加的黑质有关帕金森症患者,”神经化学杂志,卷86,不。5,1142 - 1148年,2003页。视图:谷歌学术搜索
18. m . e . Gotz k .双m . Gerlach m·b·h·Youdim p .令人惊艳,“铁的相关性在帕金森病的发病机制,“纽约科学院上卷,1012年,第208 - 193页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. l . Zecca m·b·h·Youdim p . rieder j·r·康纳和r·r·克莱顿“铁,大脑衰老和神经退行性疾病,”神经系统科学自然评论,5卷,不。11日,第873 - 863页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. j . Sian-Hulsmann s曼德尔·m·b·h·Youdim p .令人惊艳,“铁的相关性在帕金森病的发病机制,“神经化学杂志,卷118,不。6,939 - 957年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m·b·h·Youdim d Ben-Shachar, p . rieder“铁的可能作用在帕金森病的发病机理,“运动障碍,8卷,不。1、1 - 12,1993页。视图:谷歌学术搜索
22. m·b·h·Youdim g·斯蒂芬森,d . b . Shachar“熨铁在帕金森氏症和其他神经退行性疾病与铁螯合剂:教训6-hydroxydopamine和铁螯合剂,desferal VK-28,”纽约科学院上卷,1012年,第325 - 306页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. j . m . c . Gutteridge“羟基自由基、铁、氧化应激和神经退化,“纽约科学院上卷,738年,第213 - 201页,1994年。视图:谷歌学术搜索
24. t·l·佩里,d·v·戈丁和s·汉森,“帕金森病:一种障碍由于nigral谷胱甘肽不足?”神经学字母,33卷,不。3、305 - 310年,1982页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. j .西安d·t·德克斯特a·j·利兹et al .,“谷胱甘肽水平的变化在帕金森氏症和其他影响基底神经节的神经退行性疾病,”神经病学年鉴,36卷,不。3、348 - 355年,1994页。视图:谷歌学术搜索
26. p·爱森、m . Wessling-Resnick和e·a·雷鲍德“铁代谢,”当前化学生物学的观点,3卷,不。2、200 - 206年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. p . m .哈里森和p . Arosio“铁蛋白:分子性质,铁存储功能和细胞调节,”Biochimica et Biophysica学报,卷1275,不。3、161 - 203年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. p . Arosio和l . s .铁蛋白铁内稳态,氧化损伤,”自由基生物学和医学,33卷,不。4、457 - 463年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. k . a .凝结“神经变性铁的作用。药物治疗帕金森病的前景。”药物和老化,14卷,不。2、115 - 140年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. p .洛克f·m·托提美国诉托提,”H和L在鼠标铁蛋白亚基的作用,“生物化学杂志,卷271,不。52岁,33352 - 33357年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 答:弗里德曼,p . Arosio d . Finazzi d . Koziorowski和j . Galazka-Friedman“铁蛋白神经退化的一个重要的球员,”帕金森症和相关疾病,17卷,不。6,423 - 430年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. a . r . j . Curtis Fey, c·m·莫里斯et al .,“突变基因编码光铁蛋白多肽原因占主导地位的成人基底节疾病,”自然遗传学,28卷,不。4、350 - 354年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. c·m·莫里斯,j . m .糖果,s .奥马尔·c·a .一下子和j·a . Edwardson“帕金森中脑的转铁蛋白受体,”神经病理学和应用神经生物学,20卷,不。5,468 - 472年,1994页。视图:谷歌学术搜索
34. b . a . Faucheux j . Hauw y Agid, e·c·赫希,“[125 i]转铁蛋白结合位点的密度在perikarya melanized的黑质神经元减少帕金森病,”大脑研究,卷749,不。1,第174 - 170页,1997。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. j·r·康纳b·s·斯奈德p . Arosio d·A·吕弗勒和p . Lewitt”isoferritins的定量分析选择区域的年龄,帕金森,和阿尔茨海默病大脑,”神经化学杂志,卷65,不。2、717 - 724年,1995页。视图:谷歌学术搜索
36. l . Zecca m . Gallorini诉Schunemann et al .,“铁、neuromelanin和铁蛋白含量正常的受试者在不同年龄段的黑质:影响铁储存和神经退化过程,”神经化学杂志,卷76,不。6,1766 - 1773年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. b . Hallgren和p . Sourander年龄上non-haemin铁的影响在人类的大脑,”神经化学杂志,3卷,不。1,41-51,1958页。视图:谷歌学术搜索
38. 惠普蒙泰罗和c . c . Winterbourn 6-Hydroxydopamine从铁蛋白释放铁和促进ferritin-dependent脂质过氧化作用,”生化药理学,38卷,不。23日,第4182 - 4177页,1989年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. k . l .双m .美华特·m·Schmittel·里德和m . Gerlach”在体外铁蛋白铁释放和神经毒性的研究”,神经化学杂志,卷70,不。6,2492 - 2499年,1998页。视图:谷歌学术搜索
40. s . Hunot b . Brugg d·里卡德et al .,“核易位的NF -κb是增加在帕金森病患者多巴胺神经元,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷94,不。14日,第7536 - 7531页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 美国Przedborski和m·维拉”1-methyl-4-phenyl-1, 2、3、6-tetrahydropyridine小鼠模型:一个工具来探索帕金森病的发病机理,“纽约科学院上卷,991年,第198 - 189页,2003年。视图:谷歌学术搜索
42. r . Betarbet t·b·谢尔·g·麦肯齐,m . Garcia-Osuna a . v .帕诺夫和j·t·Greenamyre“慢性系统性农药接触帕金森病的繁殖特性,”自然神经科学,3卷,不。12日,第1306 - 1301页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j . Bove d Prou照、c·斐瑞尔和s . Przedborski“Toxin-induced帕金森病模型,”NeuroRx,卷2,不。3、484 - 494年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. p . Teismann和r . b . Mounsey线粒体功能障碍的帕金森病:发病机制和神经保护,”帕金森病ID 617472条,卷。2011年,18页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. j .局域网和d·h·江”,过多的铁积累在大脑中:一个可能的潜在风险帕金森病的神经退化”《神经传输,Supplementa,卷104,不。6 - 7,649 - 660年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. j·萨拉查:中东和北非地区,美国Hunot et al .,“二价金属转运蛋白1 (DMT1)有助于帕金森病动物模型的神经变性,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。47岁,18578 - 18583年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. c . w . Olanow“氧化反应在帕金森病,”神经学,40卷,不。10、补充3、32-39,1990页。视图:谷歌学术搜索
48. 易,h . m . Shamoto-Nagai w . Maruyama et al .,“Neuromelanin诱发氧化应激在线粒体释放铁:26 s蛋白酶体抑制,背后的机制”《神经传输,Supplementa,卷113,不。5,633 - 644年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. m·g . Spillantini m·l·施密特v . m . Lee, j .问:Trojanowski r .厕所,m . Goedert。”α在路易小体-核蛋白。”自然,卷388,不。6645年,第840 - 839页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. j .徐郑胜耀花王,f·j·s·李,w .歌曲,l·w·金和b . a .杨克纳Dopamine-dependent神经毒性α-核蛋白:帕金森病选择性神经退化的机制,”自然医学,8卷,不。6,600 - 606年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. 曼德尔,g . Maor和m . b . h . Youdim”铁和α小鼠黑质-核蛋白的MPTP-treated:神经保护药物效果R-apomorphine和绿茶多酚(-)-epigallocatechin-3-gallate,”分子神经科学杂志》上,24卷,不。3、401 - 416年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. n . Ostrerova-Golts l . Petrucelli j·哈迪,j . m . Lee m .旅行者和b . Wolozin A53Tα-核蛋白突变增加iron-dependent聚合和毒性。”神经科学杂志》上,20卷,不。16,6048 - 6054年,2000页。视图:谷歌学术搜索
53. d·t·德克斯特,c·j·卡特,f·r·威尔斯et al。”基脂质过氧化在帕金森病黑质增加,”神经化学杂志,52卷,不。2、381 - 389年,1989页。视图:谷歌学术搜索
54. m·a . Yoritaka服部n k .田田中,e . r . Stadtman y .美津浓,“免疫组织化学检测4-hydroxynonenal蛋白加合物在帕金森病,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷93,不。7,2696 - 2701年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 加藤m . w . Liu, a . a . Akhand et al .,“4-Hydroxynonenal诱导细胞氧化还原status-related激活半胱天冬酶级联的凋亡细胞死亡,”《细胞科学,卷113,不。4、635 - 641年,2000页。视图:谷歌学术搜索
56. m . j . Picklo诉Amarnath j . o·麦金太尔·d·g·格雷厄姆和t . j . Montine”4-Hydroxy-2 (E) -nonenal抑制线粒体呼吸中枢神经系统在多个网站,“神经化学杂志,卷72,不。4、1617 - 1624年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. r·j·卡斯特拉尼s l . Siedlak g·佩里和m·a·史密斯,“封存铁的路易小体在帕金森病,”Acta Neuropathologica,卷100,不。2、111 - 114年,2000页。视图:谷歌学术搜索
58. v . n . Uversky j . Li和a·l·芬克”Metal-triggered结构转换、聚合和颤动的人类α-核蛋白:一个可能的分子帕金森症和重金属暴露之间的联系,“生物化学杂志,卷276,不。47岁,44284 - 44296年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. m .桥本a .武田l . j .许t . Takenouchi大肠Masliah,细胞色素c的刺激器”的作用α在路易-核蛋白聚集的身体疾病,”生物化学杂志,卷274,不。41岁,28849 - 28852年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. l . Leggio g . Addolorato l . Abenavoli g . Gasbarrini,”威尔逊氏病:临床、遗传和药理研究发现,“国际免疫病理学和药理学杂志》上,18卷,不。1、7 - 14,2005页。视图:谷歌学术搜索
61. m·b·h·Youdim大肠Grunblatt,曼德尔,“铜螯合剂、D-penicillamine注射不减弱MPTP药物诱导多巴胺损耗在老鼠身上,“《神经传输,Supplementa,卷114,不。2、205 - 209年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. z d . Liu和r . c .隐藏者”,设计临床有用的铁(III)选择性螯合剂,”药用研究评论,22卷,不。1、26 - 64年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 加埃塔a . r . c .隐藏者,“神经变性中金属离子的至关重要的作用:一个有前途的治疗策略的基础,“英国药理学杂志》上的报告,卷146,不。8,1041 - 1059年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. d·t·德克斯特,s a . Statton c·惠特莫尔et al .,“临床可用铁螯合剂诱发神经保护6-OHDA帕金森病模型的外围政府后,“《神经传输,Supplementa,卷118,不。2、223 - 231年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. 行为g . l . m .这里l . Cremonesi g . Abbruzzese r . c . Parodi和r . Marchese”回归后的症状有选择性的铁螯合疗法与大脑神经退化的铁积累,”运动障碍,23卷,不。6,904 - 907年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. 圭g . f . Zibordi l . Chiapparini et al .,“Iron-related患者的MRI图像泛酸盐kinase-associated神经退化(PKAN)接受deferiprone:二期试点试验的结果,“运动障碍,26卷,不。9日,第1759 - 1755页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. m·b·h·Youdim大肠Grunblatt,曼德尔,”在NF -铁的关键作用κB激活和黑多巴胺能神经退化。神经保护的前景与铁螯合剂,帕金森病”纽约科学院上卷。890年,7-25,1999页。视图:谷歌学术搜索
68. Ben Shachar d . n .发起诉Kampel, a . Warshawsky和m . b . h . Youdim”由大脑神经保护小说渗透铁螯合剂,VK-28,反对6-hydroxydopamine lession在老鼠,”神经药理学,46卷,不。2、254 - 263年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. 美国女孩,h .郑m . Fridkin和m . b . h . Youdim”小说多功能神经保护铁chelator-monoamine氧化酶抑制剂对神经退行性疾病的药物。在活的有机体内选择性脑单胺氧化酶抑制和预防MPTP-induced纹状体多巴胺耗竭,”神经化学杂志,卷95,不。1,第88 - 79页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. h .郑姑娘,l·m·维纳et al .,“小说多功能神经保护铁chelator-monoamine氧化酶抑制剂对神经退行性疾病药物:在体外研究抗氧化活性,防止脂质过氧化物的形成和单胺氧化酶抑制药,“神经化学杂志,卷95,不。1,第78 - 68页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. w·朱w·谢,t·潘et al .,“预防和恢复lactacystein-induced黑多巴胺神经元变性的小说brain-permeable大脑螯合剂,”美国实验生物学学会联合会杂志,21卷,不。14日,页。3835 - 3844。视图:谷歌学术搜索
72. m . s .亚辛,j . Ekblom m . Xilinas c . g . Gottfries和l . Oreland”吸收维生素B12和微量金属的变化与氯碘羟喹治疗组小鼠的大脑,”神经科学杂志》上,卷173,不。1,40-44,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. d·考尔f . Yantiri s Rajagopalan et al .,“基因或药物铁螯合阻止MPTP-induced神经毒性在活的有机体内:一种新的治疗帕金森病”,神经元,37卷,不。6,899 - 909年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. l . Reznichenko l . Kalfon t·阿米特·m·b·h·Youdim s a·曼德尔,“低剂量的rasagiline和儿茶素协同恢复黑轴MPTP-induced帕金森症,”神经退行性疾病,7卷,不。4、219 - 231年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. k . r .离开者,h . n . Allbutt n . j .分子m . Kassiou和j·m·亨德森“口头与儿茶素预处理6-OHDA损伤大鼠产生微妙的症状缓解而不是神经保护,”大脑研究公告,卷80,不。6,397 - 402年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. 问:徐,a·g·Kanthasamy和m . b . Reddy“神经保护作用的自然铁螯合剂,植酸在帕金森病的细胞培养模型,”毒理学,卷245,不。1 - 2、101 - 108年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. 问:徐,a·g·Kanthasamy和m . b . Reddy“植酸防止6-hydroxydopamine-induced多巴胺能神经元细胞凋亡在正常和铁过剩条件下在细胞培养模型中,“帕金森病431068卷,2011篇文章ID, 6页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. z d . Liu和r . c .隐藏者,“铁螯合剂治疗应用程序的设计,”配位化学的评论,卷232,不。1 - 2、151 - 171年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. n . f . Olivieri和通用Brittenham Iron-chelating疗法,治疗地中海贫血。”血,卷89,不。3、739 - 761年,1997页。视图:谷歌学术搜索
80. h . Miyajima y高桥,t . Kamata清水h . n .酒井法子和j·d·Gitlin”使用desferrioxamine aceruloplasminemia的治疗。”神经病学年鉴第41卷。。3、404 - 407年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. 答:老人r . j .·保尔森喋喋不休,a . Bomford”治疗类风湿性关节炎desferrioxamine:商店的铁关系之前治疗和副作用,”英国医学杂志,卷291,不。6493,448年,页1985。视图:谷歌学术搜索
82. p . Sangchot沙玛,b . Chetsawang j .波特·Govitrapong和m .伊巴迪”去铁胺变弱铁诱导氧化应激和防止线粒体聚合和α-核蛋白易位SK-N-SH细胞文化。”发育神经科学,24卷,不。2 - 3、143 - 153年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. m·圣地亚哥·e·r·Matarredona l . Granero j .卡诺和马沙,“神经保护作用的铁螯合剂对MPP + desferrioxamine毒性对纹状体多巴胺能终端,“神经化学杂志,卷68,不。2、732 - 738年,1997页。视图:谷歌学术搜索
84. d . Ben-Shachar g . Eshel j . p . m . Finberg和m . b . h . Youdim“铁螯合剂desferrioxamine (desferal)阻碍6-hydroxydopamine-induced黑多巴胺神经元变性,”神经化学杂志卷,56号4、1441 - 1444年,1991页。视图:谷歌学术搜索
85. h .江z烹调的菜肴,j . Wang和j .谢“神经保护效应的铁螯合剂desferal对黑质多巴胺能神经元的老鼠与铁超负荷,”国际神经化学卷,49号6,605 - 609年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. j .局域网和d·h·江Desferrioxamine和维生素E防止铁和MPTP-induced神经退化的老鼠,”《神经传输,Supplementa,卷104,不。4 - 5,469 - 481年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. x张w·谢,s, t·潘,x,和w·勒,“神经保护铁螯合剂对蛋白酶体inhibitor-induced nigral退化,“生物化学和生物物理研究通信,卷333,不。2、544 - 549年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. g·l·弗尼,”Ferrochelating治疗患者神经退化影响大脑铁积累,”2012年1月,http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00907283?term=iron +螯合剂+ neurodegeneration&rank = 2。视图:谷歌学术搜索
89. d .狄维士,”铁螯合剂的疗效和安全性deferiprone在帕金森病(FAIR-PARK-I),”2012年3月,http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00943748?term=iron +螯合剂+ neurodegeneration&rank = 1。视图:谷歌学术搜索
90. d·德克斯特,”一名飞行员与铁螯合剂的临床试验deferiprone在帕金森病(DeferipronPD),”2012年3月,http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01539837?term=iron + chelator&rank = 2。视图:谷歌学术搜索
91. e . Grunblatt s·曼德尔,m . Gassen和m . b . h . Youdim”有效的神经保护和抗氧化活性的阿朴吗啡注射在MPTP药物6-hydroxydopamine诱导神经毒性,”《神经传输,Supplementa,55卷,页57 - 70,1999。视图:谷歌学术搜索
92. m . Gassen y格林卡、b . Pinchasi和m . b . h . Youdim”阿朴吗啡是一个高度有效的自由基清除剂在老鼠大脑线粒体分数,”欧洲药理学杂志,卷308,不。2、219 - 225年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. e . Grunblatt s·曼德尔、g . Maor和m . b . h . Youdim”影响的R -和S-apomorphine MPTP-induced nigro-striatal多巴胺神经元的损失,”神经化学杂志,卷77,不。1,第156 - 146页,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. m·b·h·Youdim m . Gassen总值,s .曼德尔和大肠Grunblatt铁螯合,多巴胺受体激动剂的抗氧化剂和cytoprotective属性;阿朴吗啡。”《神经传输,Supplementa58卷,第96 - 83页,2000年。视图:谷歌学术搜索
95. j·l·皮埃尔·p·Baret, g . Serratrice“羟基喹啉作为铁螯合剂,”当前药物化学,10卷,不。12日,第1084 - 1077页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. h .郑l·m·维纳o . Bar-Am et al .,“设计、合成和评估潜在的神经保护制剂的新颖的双官能iron-chelators阿尔茨海默氏症,帕金森氏症,和其他神经退行性疾病,”生物有机和药物化学,13卷,不。3、773 - 783年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. m·b·h·Youdim”Rasagiline: anti-Parkinson药物与神经活动,“专家审查的神经病治疗,3卷,不。6,737 - 749年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. y Kidani,美国纳迦和h .小池百合子,“5-chloro-7-iodo-8-quinol金属螯合物的质谱,”日本分析师,23卷,第1378 - 1375页,1974年。视图:谷歌学术搜索
99. r . a . Cherny c·s·阿特伍德·m·e·Xilinas et al .,“迅速明显的铜-锌螯合剂治疗和抑制β淀粉样蛋白聚集在阿尔茨海默病转基因老鼠。”神经元,30卷,不。3、665 - 676年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. r . j . Nijveldt e . Van Nood d·e·c·范·Hoorn p·g . Boelens k . Van Norren和p . a . m . Van Leeuwen”类黄酮:回顾行动的可能机制和潜在应用,”美国临床营养学杂志》上,卷74,不。4、418 - 425年,2001页。视图:谷歌学术搜索
101. l . n .格林贝格h·纽马克,n . Kitrossky e . Rahamim m . Chevion和e·a·Rachmilewitz”保护作用的茶多酚对血红细胞氧化损伤,”生化药理学,54卷,不。9日,第978 - 973页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. j·d·刘贤Chan哇,s . c . Ho et al .,“帕金森病的遗传和环境危险因素在中国人口,”神经学神经外科、精神病学杂志》上,卷65,不。5,781 - 784年,1998页。视图:谷歌学术搜索
103. y利未人,o .发现g . Maor m·b·h·Youdim和s·曼德尔,“绿茶多酚(-)-epigallocatechin-3-gallate防止N-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-induced多巴胺能神经退化,“神经化学杂志,卷78,不。5,1073 - 1082年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. s . a·曼德尔y Avramovich-Tirosh, l . Reznichenko et al .,“绿茶儿茶素在神经保护的多功能活动:调制的细胞生存的基因,iron-dependent氧化应激和PKC信号通路,”NeuroSignals,14卷,不。1 - 2,46-60,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. 孟h . Lu x,和杨“甲基化的酶学茶儿茶素和抑制的catechol-O-methyltransferase(-)儿茶素没食子酸盐,”药物代谢和处理没有,卷。31日。5,572 - 579年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. a . m . Shamsuddin Vucenik,和k·e·科尔,”IP6:一种新型抗癌剂”,生命科学,卷61,不。4、343 - 354年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. t . Obata“植酸抑制1-methyl-4-phenylpyridinium离子感应氢氧自由基生成在大鼠纹状体,“大脑研究,卷978,不。1 - 2、241 - 244年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. k . Li e·k·贝斯·d·哈,g . Kovtunovych和t·a·鲁阿尔”Iron-dependent监管frataxin表达:对治疗Friedreich共济失调,”人类分子遗传学,17卷,不。15日,第2273 - 2265页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. n . Boddaert k·h·l .问:唱a Rotig et al .,“选择性螯合铁Friedreich共济失调:生物和临床意义,”血,卷110,不。1,第408 - 401页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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