线粒体糖化的病理意义

文摘

糖化,非酶的糖基化的生物分子,通常观察到糖尿病和老化。活性物种二羰基甲基乙二醛和乙二醛等被认为是主要的生理糖化的前身。因为这些二羰基往往形成的细胞,在细胞水平的先进的糖化结束产品蛋白质高于细胞外的。细胞内糖加合物的形成可以有严重的功能性蛋白质活动的后果,如抑制和促进DNA突变。虽然一些证据表明有特定的线粒体糖化的目标,和线粒体功能障碍本身已经涉及到疾病和老化,目前还不清楚如果糖化的生物分子特别在诱导线粒体功能障碍和导致疾病病理变化。我们这里讨论的可能性,线粒体糖化导致疾病,关注糖尿病、老化、癌症、神经退化,突出当前限制我们对线粒体糖化的病理意义的理解。

1。介绍

糖化是一种常见的糖尿病并发症的特点(1,2和老化的病态3,4]。这个非酶的糖基化过程源于多个反应还原糖或糖衍生物和氨基之间组织蛋白质,脂类和核苷酸。糖化涉及多个氧化和nonoxidative反应,集体称为美拉德反应,最终生成高级糖化终端产品(年龄)5]。糖尿病在临床和实验模型和老化,内部的水平和细胞外被发现增加相对于健康或年轻的控制3,6- - - - - -10]。相关数据表明,糖化可能导致疾病进展和衰老的病理变化。然而,糖化和病理之间是否有因果关系是不确定的和机械的细节尚不清楚。

年龄的形成有重大功能后果进一步支持了这一假说。糖化影响到所有生物分子(图的主要类1),与损伤水平估计0.1 -1%的赖氨酸和精氨酸残基在蛋白质,1在10⁷核苷酸在DNA和0.1%的基本磷脂(11]。这种糖化损害的后果可能是严重的。蛋白质的形成和积累,例如,可能导致生化功能障碍。例如,一些年龄像模具(methylglyoxal-derived赖氨酸二聚体)和pentosidine形成蛋白质交联,改变蛋白质结构,通常导致蛋白质对蛋白水解作用[12]。蛋白质结构也可能修改由于电荷中和当精氨酸和赖氨酸残留物糖化(13]。因此,结构完整性的蛋白质变成妥协。例如,胶原蛋白糖化是僵硬和非弹性相对于non-glycated蛋白(14,15]。电荷分布的变化也可以促进蛋白质聚合,例如,镜头晶状体蛋白,导致老年糖尿病和白内障(16,17]。蛋白质构象的变化也会影响其功能,将糖化氨基酸残基在网站的衬底绑定和酶的变构调节。它已被证明,例如,methylglyoxal-induced糖化的赖氨酸126年和463年arg谷氨酸脱氢酶与牛肝脏影响绑定其底物的能力和变构激活(二磷酸腺苷(ADP)),分别导致减少谷氨酸脱氢酶活性(18]。同样,细胞外基质(ECM)的糖化蛋白影响cell-ECM交互。甲基乙二醛的反应与精氨酸残基的RGD GFOGER integrin-binding网站主题的胶原蛋白,例如,导致内皮细胞分离通过干扰cell-ECM互动(7]。

图1

α β α β 无功,-dicarbonyl-induced糖化损伤细胞。糖化的,-dicarbonyls甲基乙二醛和乙二醛等影响到所有类型的生物大分子。特别是蛋白质、精氨酸、赖氨酸和半胱氨酸残基,是很容易被糖化,形成蛋白交叉连接和各种年龄加合物,这里所示的例子。其中,最重要的是定量protein-AGEs arginine-derived hydroimidazolones,尤其是MG-H1。蛋白质的形成年龄改变蛋白质的结构和功能,导致生化功能障碍。核苷酸和脂质也可能进行糖化,脱氧鸟苷磷脂和基本被特别脆弱。核苷酸和脂质糖化损害的后果是增加DNA突变和妥协的脂质膜完整性,分别。在线粒体中,预计糖化影响矩阵和膜蛋白,在外部和内部的线粒体膜磷脂和mtDNA。

膜的相互作用[19)也可能受到脂质糖化的形成加合物,增加膜流动性(20.]。磷脂酰乙醇胺等脂质具有自由氨基容易糖化,而那些没有,例如磷脂酰胆碱,不糖化21]。人们认为脂质糖化可能促进脂质过氧化反应,导致氧化损伤(22- - - - - -24]。例如,在体外孵化的低密度脂蛋白(LDL)和200毫米葡萄糖长达12天的水平增加糖化和脂质氧化产品,似乎支持这一假说,脂质糖化原因,或者至少增强,脂质过氧化作用[22]。然而,由于脂质糖化和过氧化反应都可以并行进行,很难区分从其他的主要启动事件和一个次要下游事件,特别是在活的有机体内(22]。

同样,糖化的DNA链断裂等可以有多个影响解除双螺旋结构的突变和DNA蛋白质的形成和nucleotide-nucleotide交叉连接(25- - - - - -30.]。修改的程度似乎依赖于glycating剂使用。例如,丙酮醛诱导10倍多的dna蛋白质交联比乙二醛孵化在体外与我来自DNA和DNA聚合酶大肠杆菌(31日]。这样的dna dna聚合酶交联可能失速复制和随后促进移码突变(31日]。糖化的位阻DNA加合物也可能损害转录通过阻止转录因子结合(32]。即DNA糖化不仅可以影响基因组的完整性,但也可以改变基因的表达。

除了直接糖化损伤生物分子,年龄,尤其是细胞外,还可能造成疾病病理学等与细胞表面受体结合的受体年龄(愤怒),从而激活促炎NF -κB通路和下游信号分子如p21, MAP激酶,和物33,34]。

年龄的形成源自反应之间减少糖类(如葡萄糖)或糖衍生品(如。α,β-dicarbonyls)和氨基酸组生物大分子(图2)。糖化反应可以大致分为早期和晚期的糖化阶段。在早期糖化,无环羰基的葡萄糖与氨基反应组,然后进行脱水形成席夫碱,随后经过进一步重组形成一个更稳定的Amadori产品,果糖胺(35)(图2)。另外,席夫碱可能自发降解活性α,β二羰基物种如甲基乙二醛和乙二醛(36)(图3(一个))。这些二羰基也可能是由葡萄糖分解通过沃尔夫通路(37)(图3(一个)),磷酸丙糖碎片(38)(图3 (b)),丙酮(39和苏氨酸代谢40)(图3 (c)和3 (d)),脂质过氧化作用[41],fructose-3-phosphate分解(42]。下游Amadori产品的形成,可能发生进一步的氧化和nonoxidative修改,生成年龄(5)(图2)。在氧化过程中,术语glycoxidation也被使用(43]。年龄也可以由氨基酸组的直接修改α,β-dicarbonyls(图2)。

图2

α β 生理系统的形成年龄。早在糖化、葡萄糖反应可逆与胺组织大分子形成席夫碱和随后Amadori产品。这可以接受进一步氧化和nonoxidative修改年龄。另外,年龄也可能形成的直接反应的活性,-dicarbonyls大分子。

(一)

(b)

(c)

(d)

(一)
(b)
(c)
(d)

图3

甲基乙二醛和乙二醛生物系统的形成。(一)葡萄糖的无环形式可能接受通过沃尔夫自氧化途径形成乙二醛或分解3-deoxyglucosone进而降低甘油醛和甲基乙二醛。葡萄糖也可能与胺反应组蛋白形成席夫碱可以通过只接受类似的故障路径也生成乙二醛和甲基乙二醛。(b)甲基乙二醛是形成于细胞的主要途径包括丙糖的分解磷酸盐,glyceraldehyde-3-phosphate,磷酸二羟丙酮磷酸,通过消除ene-diol中间。(c)生成丙酮醛也可能在苏氨酸分解代谢。这涉及到氧化2-aminoacetoacetate苏氨酸,苏氨酸脱氢酶,其次是自发的脱氨基丙酮。然后单胺氧化酶催化作用转换的氨基丙酮醛。(d)另一个通路的甲基乙二醛与乙酰乙酸盐代谢产生。这个反应所得通过丙酮和丙酮醇丙酮单氧酶是催化了丙酮醇单氧酶。

尽管糖化是传统上认为是糖和氨基酸组之间的反应,其他官能团在大分子,例如,蛋白质硫醇(sh),也可能反应类似的反应(44]。类似于糖化的赖氨酸和精氨酸残基在蛋白质、糖化的硫醇的群体可以调节酶活性。例如,glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶可以抑制methylglyoxal-mediated损失硫醇团体在其活性部位(44]。肌酸激酶的糖化乙二醛也导致酶失活(45]。尽管硫醇修饰的α,β-dicarbonyls可以破坏蛋白质功能,低分子量硫醇已经提出防治、谷胱甘肽等作为的治疗药物α,β-dicarbonyls才能与蛋白质反应(45,46]。

尽管有共同的协会与葡萄糖糖化,这个还原糖不是本身高活性。相反,它是被动的α,β二羰基物种如甲基乙二醛和乙二醛,50000倍比葡萄糖更被动,这被认为是糖化损害的主要生理前体(47]。因为这些二羰基大多产生细胞通过分裂过程,如磷酸丙糖(38和脂质过氧化作用41),更有对细胞蛋白相对于血浆蛋白糖化。因此,水平细胞蛋白质的年龄往往高于血浆蛋白。例如,水平的甲基乙二醛/ arginine-derived hydroimidazolone, MG-H1 [N^δ——(5-hydro-5-methyl-4-imidazolon-2-yl)鸟氨酸),被发现是1.22更易与摩尔精氨酸在人类血液细胞和0.92更易与摩尔精氨酸在血浆蛋白(48]。同样,另一个时代的水平,CML (N^ε-carboxymethyl-lysine),至少是3倍高细胞蛋白(0.068 - -0.233更易与摩尔赖氨酸)比血浆蛋白(0.021更易与摩尔赖氨酸)(48]。

最小化糖化反应的影响α,β-dicarbonyls存在各种酶系统,催化地移除这些物种(图4)。其中最重要的防御系统之一是乙二醛酶酶系统的功能主要是为了去除甲基乙二醛,在较小程度上,乙二醛等化合物(49,50]。使用谷胱甘肽(GSH)作为辅助因子,乙二醛酶催化的形成年代2-hydroxyacylglutathione甲基乙二醛或乙二醛。乙二醛酶II然后将这中间化合物转换成一个α羟基酸(D-lactate从甲基乙二醛或羧甲乙二醛),再生过程中谷胱甘肽。其他的解毒酶参与α,β-dicarbonyls包括醛脱氢酶氧化甲基乙二醛和乙二醛丙酮酸和乙醛酸,分别为(51],aldo-keto还原酶/醛糖还原酶减少他们形成醇(例如,丙酮醛丙酮醇,lactaldehyde glycoaldehyde乙二醛和乙二醇)(52]。

图4

α β α β ₃ α β α 生理防御,二羰基糖化的前兆。,-dicarbonyls甲基乙二醛(R: CH)和乙二醛(R: H)可以被醛糖reductase-catalysed由氧化还原到相应的酒精或丙酮酸羧甲。醛脱氢酶,催化了。无功,-dicarbonyls也可以可逆地与减少谷胱甘肽相结合形成一个hemithioacetal然后可以降低醛糖还原酶,分别形成lactaldehyde和glycoaldehyde从甲基乙二醛和乙二醛。另外,hemithioacetal可能经过两步转换到一个乙二醛酶含氧酸,催化了我和乙二醛酶II。乙二醛酶酶系统代表了甲基乙二醛的主要途径。

在正常生理条件下,这些anti-glycation防御是足以防止重大糖化损伤。任何损害发生时办理的损伤修复和清除系统。例如,水解酶和溶酶体防止糖化蛋白的积累53];核苷酸切除修复系统删除糖化核苷酸(54];脂质营业额有助于明确糖化脂质(19]。当有一个不平衡的生产糖化前兆等α,β-dicarbonyls和移除这些物种,前者是青睐,羰基应激发生(55)和糖化损伤积累。

因为α,β-dicarbonyls年龄和他们的主要前体生产主要是细胞内,很可能会有重大功能后果organellar年龄形成和积累的水平。在本文中,我们专注于糖化线粒体及其与线粒体功能障碍疾病和老化。

2。在线粒体糖化:参与糖尿病和老化

内部的水平和细胞外被发现增加糖尿病或旧的动物相对于健康或年轻的控制3,6- - - - - -10]。事实上,糖化血红蛋白加合物的葡萄糖,HbA_{1 c}血糖控制的,用于临床指标(56,57],糖化水平加合物如CML和pentosidine被认为是糖尿病患者预后工具(58]。年龄的积累源自其生产的增加和/或减少他们的去除。例如,低蛋白流失率负责细胞外年龄对胶原蛋白的积累随着年龄(59];在糖尿病患者中,等离子体的HbA水平_{1 c}由于高水平的血糖增加形成加合物上的氨基端缬氨酸β链的血红蛋白(56,57]。

细胞内,年龄的水平也随着年龄的增加或糖尿病,这可能反映了细胞内的变化α,β二羰基含量(图5)。在糖尿病的情况下,细胞内的水平相比年龄增长极其迅速的细胞外年龄和被认为是由于细胞内活性二羰基物种的形成,丙酮醛和乙二醛(60]。根据统一Brownlee[提出的假说1),线粒体超氧化物产量增加在高血糖症,导致DNA损伤和聚(ADP-ribose)聚合酶(PARP)激活。ADP-ribose PARP可能会绑定生成的聚合物glyceraldehyde-3-phosphate (G3P)脱氢酶,抑制它。因此,这种酶的上游是糖酵解中间产物的积累。在这些中间体是丙糖磷酸、G3P和二羟丙酮磷酸(DHAP)分解,形成甲基乙二醛(38]。此外,氧化应激导致高血糖症促进脂质过氧化(61年,62年),另一个的一个主要来源α,β二羰基物种,乙二醛(41]。因此,有增加活性二羰基形成糖尿病。对老化,减少乙二醛酶活动已报告秀丽隐杆线虫(3)和大鼠(63年]。有效的去除越少α,β-dicarbonyls因此导致高度的水平的年龄在年老的动物3]。

图5

α β α β α β α β 内部与细胞外glycation-involvement在糖尿病和老化。糖化可以发生在细胞外环境或细胞内的胞质和线粒体等细胞器。细胞外的年龄可能出现的氧化和nonoxidative修改Amadori产品或从直接的反应,-dicarbonyls与蛋白质。细胞外的年龄可能与细胞表面受体结合,如愤怒,从而激活细胞信号通路。lipid-AGEs在细胞表面膜的形成可以进一步产生反应,-dicarbonyls如乙二醛。这些活性羰基物种可以通过脂质膜和扩散进入细胞与细胞生物分子反应形成胞内。他们还可以进一步扩散到线粒体和同样在这些细胞器造成糖化损害。细胞内的糖也可能源自,-dicarbonyls分解过程中产生的丙糖磷酸在糖酵解生成的。通常,糖化保持控制的损害防御如乙二醛酶酶系统和醛脱氢酶。然而,在糖尿病,糖化损伤增加由于高架的形成,-dicarbonyls,因高葡萄糖水平和顺向抑制糖酵解酶,G3P脱氢酶,导致磷酸丙糖水平上升。这些反过来分解nonenzymatically形成甲基乙二醛,糖化的主要前体。此外,激活的愤怒是我表达与乙二醛酶减少,这将进一步提高甲基乙二醛水平通过阻止其清除。在老化中,糖化损伤也增加,但主要是由于随着年龄的乙二醛酶活性的丧失。

一旦在细胞内形成的,这些活性二羰基物种可能会跨膜扩散(47,64年(图)和访问线粒体目标5)。据估计,有1 - 2更易与CML /摩尔赖氨酸在大鼠心脏线粒体65年),0.5 - 1更易与CML /摩尔赖氨酸在鼠肝线粒体66年)和0.7 - 1更易与CML /摩尔赖氨酸在老鼠大脑线粒体67年]。相应值carboxyethyl-lysine(移动电话)是0.5,0.2 - -0.5,0.1 - -0.2更易与玻璃纸/摩尔赖氨酸(65年- - - - - -67年]。引人注目的是,在线粒体水平的CML和玻璃纸的三个组织(心脏、肝脏和大脑)保持在狭窄的范围内(< 2更易与年龄/摩尔赖氨酸)。这表明线粒体蛋白质的过度糖化是极具破坏力的,水平的线粒体年龄必须最小化,以防止线粒体功能障碍。同样,线粒体DNA (mtDNA) [68年和脂质69年]也糖化的目标。的确,测量CEdG (N2 - (1-carboxyethylguanine],核苷酸糖化加合物,被发现超过三倍CEdG mtDNA培养的成纤维细胞的核DNA (68年),这表明mtDNA更容易受到比核DNA糖化由于缺乏保护组蛋白在前(70年]。糖化在线粒体膜磷脂酰乙醇胺的存在也促使建议线粒体电子传递链脂质糖化可能影响活动,导致线粒体功能障碍(69年]。

有趣的是,特定的线粒体蛋白糖化的目标已确定糖尿病大鼠肾脏的体外实验(71年和老龄大鼠的肝脏18]。增加删除α,β-dicarbonyls通过管理典型的二羰基清道夫,氨基胍,或由乙二醛酶超表达我降低糖化和氧化损伤,恢复复杂三世活动,改善呼吸在糖尿病的实验模型71年,72年]。同样,乙二醛酶增加我在线虫线粒体减少表达水平的甲基乙二醛和年龄,和延长寿命,同时抑制酶甲基乙二醛含量增加和减少寿命3]。这些结果表明,线粒体蛋白质可以解释的糖化,至少部分线粒体功能障碍和氧化损伤的观察高血糖症和老化。另外,线粒体蛋白质的表达变化一直在观察雪旺细胞生长hyperglycaemic条件下(73年]在秋田老鼠,1型糖尿病的小鼠模型74年]。而这些变化诱导的分子机制尚未阐明,培养的内皮细胞的一项研究发现糖化nuclear-encoded基因的表达可能导致表观遗传变化(75年),凸显糖化的潜力同样在线粒体基因,从而促使“线粒体蛋白质组的改造”是在秋田老鼠74年]。

线粒体目标的假设糖化深刻影响线粒体功能支持研究外生二羰基在管理和线粒体参数研究。例如,丙酮醛处理孤立的从大鼠肾脏线粒体76年)和从几个癌细胞株(77年- - - - - -79年耗氧量降低了线粒体。同样,培养细胞的治疗与丙酮醛或乙二醛降低线粒体膜电位降低呼吸链复合物的活动,减少ATP合成,并增加活性氧(ROS)水平(80年- - - - - -83年]。虽然这些研究都指向一个glycation-induced线粒体功能障碍,这些实验的生理意义是不确定的。一些人认为使用毫克分子浓度的二羰基在此类实验中是生理上无关紧要47,84年),特别是细胞水平的甲基乙二醛在低估计微摩尔的范围。然而,其他人认为,这些值,稳态浓度的二羰基的措施,不能准确反映实际的二羰基通量细胞内α,β-dicarbonyls产生,毫克分子浓度的实际流量的合理估计在活的有机体内(85年]。只有一个非常小的比例的外生二羰基成为纳入细胞也被用于证明使用高浓度的外生二羰基(83年,86年]。还应该指出的是,在治疗与外生甲基乙二醛、乙二醛培养细胞,胞外、胞质和线粒体水平的这些二羰基及其相关年龄都增加了。因此目前尚不清楚是否观察到线粒体功能障碍是线粒体的糖化的直接结果目标或如果它是一个下游后果糖化后细胞外或胞质目标尤其是孵化与外生年龄同样可以诱导细胞的线粒体功能障碍(87年- - - - - -89年]。

3所示。线粒体糖化在癌症和神经退行性变的:一个假设

作为实验的不确定性,但线粒体糖化的问题及其与疾病临床科学、有趣。线粒体糖化应该病的主要原因,然后广泛的策略限制糖化损伤线粒体可能跨多个临床改善疾病起始和进展情况。这种策略将类似于针对抗氧化剂线粒体治疗不同的病症,如帕金森病、糖尿病和ischaemia-reperfusion损伤(90年]。在这种情况下,它是有趣的,考虑是否线粒体糖化条件可能导致除糖尿病外,和老龄化。我们在这里讨论的可能性在癌症和神经退行性变的这一假设。

3.1。癌症

有氧华宝表型的肿瘤细胞在很大程度上依赖糖酵解,氧化磷酸化,而是为自己的能源供应已经被很好的描述在许多癌症细胞系(91年]。由于磷酸丙糖糖酵解途径的中间体的重要来源的主要糖化前体,甲基乙二醛(38),甲基乙二醛的含量,因此糖化应该增加肿瘤细胞。看来,这样的类型和分布糖化损伤肿瘤类型之间的差异,并不是所有的肿瘤一定显示相同区段的糖化(92年]。此外,过度的乙二醛酶I和乙二醛酶II已经与在肿瘤多药耐药性93年]。的upregulation乙二醛酶酶系统被认为允许癌细胞增长抵消上升的甲基乙二醛生产(93年]。然而,肿瘤细胞高乙二醛酶我表达有更高水平的DNA糖化加合物比相对较低的表达(94年表明乙二醛酶我表达增加试图抵消methylglyoxal-induced细胞毒性(94年]。因此不足为奇,乙二醛酶抑制剂被用于评估癌症化疗(95年]呈现耐多药肿瘤时容易受到凋亡[96年]。我乙二醛酶抑制剂会增强细胞凋亡增加DNA糖化导致PARP耗尽细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD的激活⁺),从而抑制G3P脱氢酶,从而进一步增加甲基乙二醛的形成(97年]。甲基乙二醛也引发细胞毒性等多种其他方式促进线粒体渗透性转换孔,激活蛋白激酶C-delta [93年)和抑制STAT3-associated信号(98年]。

在糖尿病和老化,线粒体是癌症的深刻影响;糖酵解的upregulation肿瘤细胞伴随线粒体功能障碍和降低氧化磷酸化99年,One hundred.]。例如,最近的一次审查(101年)认为,这样的线粒体功能障碍是肿瘤生长的关键,以很强的相关性之间的肿瘤进展和增加线粒体DNA突变(mtDNA)。虽然线粒体糖化在癌症中的作用尚未研究,有可能升高糖酵解的癌细胞突变导致增加糖化和mtDNA [75年]。因此老年病糖酵解的肿瘤细胞可能导致增加线粒体损伤,从而建立一个恶性循环,提高Warburg效应。

3.2。神经退化

随着丙糖磷酸甲基乙二醛的主要来源(38磷酸丙糖代谢),任何干扰将影响甲基乙二醛的形成。例如,磷酸丙糖异构酶(TPI)不足导致一种遗传神经障碍(102年]。这是因为TPI催化DHAP和G3P的互变现象,及其导致的DHAP积累,抑制分解甲基乙二醛(103年]。Methylglyoxal-induced蛋白质和核苷酸糖化可能导致瘫痪和神经退化是TPI的观察果蝇表达突变形式(104年]。Nitrotyrosinated TPI中已经检测到大脑的小鼠模型,和人类患者,阿尔茨海默病(105年),这硝化TPI增加其酶活性和减少甲基乙二醛生产(105年]。τ聚合和神经原纤维缠结形成也可以得到甲基乙二醛(106年,107年]。这些表明,丙酮醛和糖化有助于神经退化的过程,这是由观察,乙二醛酶表达的增加和中间阶段早期老年痴呆症患者的大脑(108年),表示清除过多的一次尝试α,β-dicarbonyls。II型糖尿病患者在2 - 2.5倍大患痴呆症的风险也有一手的糖化的贡献在神经退行性疾病109年]。还提出,内部和细胞外年龄导致神经退化的两个主要途径,前者通过促进蛋白质聚合,从而抑制适当的函数,而后者通过积累老年斑和诱导氧化应激和炎症(110年]。

线粒体功能障碍在神经系统疾病中的作用已经广泛审查(111年- - - - - -113年]。而线粒体糖化不是专门研究在这些研究中,它可能是糖化损坏的蛋白质参与氧化磷酸化和mtDNA可能导致线粒体功能障碍的观察。特定的蛋白质羰基化的目标、氧化和硝化已确定在线粒体在神经退行性疾病114年,115年]。因为糖化和氧化损伤密切相关,两种类型的损伤标记通常增加与衰老和疾病(22- - - - - -24),这是合理的糖化的线粒体的目标也会发生。最近的一项研究在阿尔茨海默病小鼠模型进一步发现,线粒体功能障碍之前的任何病理神经退行性116年]。尤其引人注目的是,观察在相同的糖酵解增加和减少氧化磷酸化的研究从这些小鼠神经元,华宝表型的肿瘤细胞的特性。above-diabetes讨论的条件之间的许多相似之处,老化,癌神经退化表明线粒体糖化潜力为这些条件。

4所示。结论

above-hyperglycaemia讨论的四个条件,老化,癌症,和neurodegeneration-there增加糖化前兆的生产,即活性α,β-dicarbonyls甲基乙二醛和乙二醛等,导致高架分子糖化损伤年龄的增长水平就体现了这一点。然而,尽管糖化之间的相关性,线粒体功能障碍,和疾病,线粒体糖化与细胞外的相对重要性或胞质糖化仍不清楚。这是部分原因是它是整个细胞的水平α,β-dicarbonyls所改变的实验操作与氨基胍或乙二醛酶我过度,也因为治疗细胞培养与外生甲基乙二醛或乙二醛引起额外的和细胞内二羰基的水平。因此,任何变动的影响不是孤立的线粒体。此外,生理相关外生二羰基的数量是一个进一步的争论点。不幸的是,技术上很难精确测量二羰基水平在细胞和线粒体内在活的有机体内现有方法容易文物线粒体的变化引起的孤立,样品制备和衍生化84年,117年,118年]。还有一个缺乏实验工具操纵二羰基在线粒体水平就无需修改胞质和胞外的水平。因此,很难隔离糖化的影响在整个细胞线粒体从更一般的后果。因此,离婚线粒体糖化的贡献从胞质或胞外糖化疾病实验是具有挑战性的。尽管如此,线粒体的前景糖化贡献作为一个常见的损害代理在一个广泛的疾病是一个有趣的可能性和小说也是一个潜在的治疗目标。

缩写

确认

作者要感谢剑桥医学研究委员会和联邦信托融资工作。

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