热量限制和Nutrient-Sensing PGC-1在线粒体内稳态:神经退化的新视角

文摘

在衰老线粒体活动逐步下降,在许多神经退行性疾病。热量限制(CR)被建议作为一种膳食干预能够延缓衰老,因为它的不利方面改善线粒体的性能。这种效应部分是由于增加了线粒体生物起源。的nutrient-sensing PGC-1是一个转录辅激活促进线粒体基因的表达,诱导的CR。相信很多线粒体和代谢CR的好处是由于增加PGC-1吗活动。PGC-1的增加也积极与神经保护及其衰减一直参与许多神经退行性疾病的发病机理。本文旨在总结当前知识PGC-1的角色在神经元内稳态和CR的有益影响线粒体生物起源和功能。我们也讨论PGC-1如何治理途径可以作为目标营养干预,防止神经退化。

1。介绍

线粒体是细胞动态细胞器基本生活。线粒体在代谢的中心角色在全球能源调制的中心舞台。事实上,这些细胞器是最出名的生产ATP通过氧化磷酸化(OXPHOS)。在矩阵,三羧酸循环(TCA)生成减少运营商(NADH和FADH2),捐赠电子内membrane-localized电子传递链(等)。这样电子来自代谢物流过等生成膜间隙质子梯度(线粒体膜电位),这对于扶轮turbine-like ATP合酶的活性基本生产ATP ADP (1]。

线粒体包含一个圆形的基因组,线粒体DNA (mtDNA),已经减少了在进化过程中基因转移到细胞核。即使线粒体具有自己的基因组编码的13单元等,他们强烈要求其他核编码的蛋白质(约1000 - 1500)的执行它们的功能(2]。因此,很明显,线粒体是自治实体但强烈依赖于核基因组。事实上,线粒体内稳态是保证由一个运转良好的双向mitochondrial-nuclear通信网络(MN-C)。MN-C控制许多细胞活动包括线粒体生物起源,组成的一个复杂的生物过程在既存的线粒体的生长和分裂,需要复制的mtDNA和蛋白质和脂类的合成和导入到现有的线粒体(3]。线粒体生源论实质上是由核基因组,一个互联网络的转录因子调节线粒体蛋白质的表达包括那些控制mtDNA的复制和转录。所有这些过程必须精细管理和协调应对广泛的生理线索影响细胞活力的需要(例如,温度,体育活动,和营养可用性)。河畔⁺和AMP被认为是关键的第二信使nuclear-mitochondrial通信,因此线粒体代谢适应和线粒体生物起源。他们通过具体编排一个集成的生理反应激活的分子感受器包括转录因子、代数余子式,核受体激酶。重要的细胞传感器的代谢状态注册成mitochondrial-nuclear轴:(i)活化蛋白激酶(AMPK),(2)河畔⁺端依赖脱乙酰酶sirtuin蛋白1 (SIRT1)和(iii)过氧物酶体proliferator-activated受体γcoactivator-1α(PGC-1)。通过增加AMP激活AMPK: ATP比和ADP浓度增加,这两个都与一个充满活力的下降(4- - - - - -6]。SIRT1 NAD的响应水平升高⁺在饥饿和行为发生协同作用,AMPK在调节线粒体质量,营养物质氧化,ATP生产适合细胞通过转录辅激活PGC-1需求(6,7]。线粒体也代表活性氧的主要来源(ROS),这被认为是重要的第二信使编排MN-C。许多报道都显示,ROS能增强基因的转录的增长许多细胞类型(8]。特别是,在癌细胞增殖率高是增加氧化细胞内环境由于dysbalance线粒体活性氧的生产(9]。MN-C中一个关键的角色也由一氧化氮(NO),一个小信号分子,在大脑功能作为神经递质和神经调质,发挥监管对神经功能的影响。即使没有通过线粒体的生产仍然是一个争论的问题研究[10),现在清楚的是,这第二信使能够支配的穿梭和/或激活redox-sensitive核转录因子。这样做,类似于ROS,没有重定向细胞基因表达为适应压力或承诺。生理浓度不可能有效地缓冲细胞死亡引起的抗增殖剂抑制线粒体凋亡级联的活动由物/ c-Jun信号通路(11]。相反高浓度的不可以通过激活p53的抑制细胞增殖和/或诱发caspase-independent AIF的穿梭于线粒体介导的细胞凋亡细胞核(12,13]。ROS /不通量的不受控制的增加被认为是造成致病因素在衰老进程和许多人类疾病(14,15]。氧化/ nitrosative压力增加造成的线粒体ROS的upregulation没有合成酶普遍观察到在许多神经退行性疾病包括帕金森病(PD) (16]。值得注意的是,也没有可以成为有害的生理通量条件有限的神经元细胞抗氧化剂的可用性。特别是,我们已经表明,谷胱甘肽(GSH)的衰落,最丰富的非酶的巯基抗氧化剂,是内源性的主要原因没有神经毒性,也就是说,以一位著名的蛋白质损伤通过S-nitrosylation和硝化(13,17]。符合这个证据,也减少酶抗氧化例如,SOD1,导致ROS-mediated破坏性影响细胞神经起源的目标包括线粒体在细胞(18,19]。因此,抗氧化水平的下降,一般发生在生理老化,可能会被认为是一个关键因素触发NO / ROS-mediated神经元衰老和死亡neurodegenerative-related疾病。

在蜂窝系统中,神经元是非常依赖于线粒体来支持他们的高耗能很高的功能[20.]。线粒体在维持神经元的复杂作用代谢走出他们的损害之间的因果关系和一些神经系统疾病。在神经元中,线粒体供应大量的ATP以及柠檬酸中间体作为构建块合成神经递质(21,22]。例如已经表明,丙酮酸羧化酶缺乏强烈改变大脑氨基酸含量影响的释放γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸神经递质(23]。Mitochondria-mediated脂质合成对神经功能也很重要,如硫辛酸合成酶缺陷引起严重新生儿癫痫发作(24]。线粒体功能障碍已被广泛声称有一个因素也在其他神经系统疾病,例如,肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和阿尔茨海默病(AD)。在广告中,改变酶参与氧化磷酸化在海马神经元已报告。在PD,突变蛋白已确定线粒体和线粒体DNA突变被发现在神经元黑质。在ALS,某些线粒体呼吸链酶的活性通常是影响和mitochondrial-resident细胞死亡蛋白改变结果。最近新兴也改变线粒体的质量控制可能有神经退化过程中的主导作用。事实上,改变线粒体生物起源和/或清除损伤线粒体通过线粒体自噬(mitophagy)已发现在神经元退化。

越来越多的证据表明,限制热量的摄入有很强的有益影响神经功能。特别是,热量限制(CR)是现在被广泛认为是饮食疗法,可能会推迟大脑衰老和防止神经退化。有人建议的许多有利影响CR不仅源于其调节NAD的能力⁺和AMP细胞水平调节ROS和没有生产最终导致有效线粒体活动(25]。有趣的是,没有和PGC-1 ROS可能通过redox-dependent调节机制在表达和活动水平(14,25- - - - - -27]。

在这里,我们审查当前的相关知识和最新数据PGC-1的角色和CR在神经退化和说明潜在的潜在信号通路MN-C描述。我们还讨论如何实现这种通路作为目标营养干预,防止老化和与年龄相关的神经退行性疾病。

2。PGC-1的编排Mitochondrial-Nuclear沟通

一个关键因素在MN-C转录辅激活PGC-1。像所有的转录辅活化因子,PGC-1调节多种转录因子的活动没有直接绑定到DNA和没有任何内在的组蛋白脱乙酰酶或其他酶的活动。PGC-1的活动只在于调节转录因子之间的相互作用和RNA聚合酶所以影响基因表达28]。PGC-1最初认为是PPAR的转录监管机构吗γ能够刺激UCP-1表达式在褐色脂肪组织(29日]。随后,PGC-1已被证明coactivate核受体,包括PPARs HNF4吗、GR和犯错,除了转录因子,如NRF-1 MEF2C, FOXO1, YY1 [28,30.]。合作伙伴授权PGC-1这各种各样的绑定诱导基因表达上下文相关的配套是根据生物的物理要求,包括能量衰竭(营养限制/体育锻炼)和氧化应激。

最近的研究表明,调节细胞氧化能力通过增强线粒体生物起源可能有利于神经恢复和生存在人类神经系统疾病。事实上,PGC-1蛋白质非常丰富的神经祖细胞和胚胎和早期产后新生成的神经元的大脑,为PGC-1暗示作用神经可塑性的动态过程发生在这个时期(31日]。PGC-1线粒体生物发生的途径能够诱导NRF1和2转录因子的表达和激活与线粒体基因的诱导,包括TFAM,反过来坐标位于mtDNA[复制和基因的表达32]。符合其作为线粒体生物起源的主调节器,PGC1表达与线粒体密切相关内容和诱导在不同刺激诱发从糖酵解转向氧化代谢。特别是,PGC-1诱发褐色脂肪组织产热,在骨骼肌光纤类转换,脂肪酸氧化和糖质新生,在肝脏33]。最近,发现在小肠PGC-1控制肠道上皮细胞命运通过促进肠上皮细胞分化和细胞凋亡的能力增强线粒体呼吸,因此ROS生产(34]。此外,PGC-1在神经细胞可以诱导线粒体生物起源和提升基础呼吸35]。几行PGC-1证据的链接改变和神经退行性变的和PGC-1据报道能够提高救助线粒体障碍涉及一些与年龄相关的疾病包括神经退行性疾病的发病机理36- - - - - -38]。最近,这是证明PGC-1在后期的PD患者的大脑表达下调。这个事件是由于突变帕金E3连接酶活性降低损害的proteasome-mediated退化PGC-1的主要转录抑制因子基因启动子(即。,parkin-interacting substrate, PARIS) [38]。

在临床情况下,氧化应激和线粒体功能障碍神经退化的典型特征,PGC-1可能是一个有用的工具,以抵消或限制神经系统疾病的发展。连贯地用这个假说,PGC-1空下老鼠容易神经退化的发展和upregulation PGC-1透析相关治疗药物在神经退行性病变小鼠模型改善疾病的症状37,39,40]。同样,PGC-1不足会导致行为异常,这与大脑中的轴突退化,特别是在纹状体,控制身体动作的关键区域。这个轴突变性的分子基础并不完全理解,即使受损能源体内平衡和ROS dysmetabolism由于线粒体功能缺陷可能最突出的原因。发病的假设可能是在神经退化PGC-1的无能在传感mitochondrial-produced活性氧导致MN-C休息。这是证明这共激活剂的表达可以诱导活性氧和这个事件能够刺激氧化还原转导途径最终抗氧化基因的表达(如GPx1和MnSOD) (37]。所以,PGC-1,促进线粒体生物起源,这不可避免地增加ROS水平等,也能够诱导抗氧化剂表达式,从而维护正常的氧化还原状态变化而氧化能力。出于这个原因,PGC-1行动的方法被定义为“一个清洁能源项目”(41]。除了调制PGC-1表情,线粒体ROS也能够调节PGC-1活动(37,42]。特别是,它已经发现,ROS-induced p38增殖蛋白激酶(p38 MAPK) PGC-1的磷酸化级联的高潮三个残基(T262 S265, T298)导致PGC-1增加稳定性和半衰期。有趣的是,这些磷酸化之前发生在一个区域显示在PGC-1发挥重要的监管作用结合转录因子包括许多核受体和NRF-1。这些转录因子引起的对接构象变化加速其他转录效应蛋白的绑定到这个复杂的,包括海关与边境保护局/ p300和SRC-1导致PGC-1更有效率调节压力电阻(43]。安德森和他的同事已经证明PGC-1的亚细胞的再分配在氧化应激。治疗后细胞氧化的侮辱,GSK3被激活和磷酸化PGC-1吗导致其在细胞核内的蛋白酶的消化系统。这种监管途径允许PGC-1的激活和退化可以独立控制。此外,这项研究表明,PGC-1代表一个适合细胞代谢活动的规定通过MN-C在应力条件的协调44]。在这个场景中分子机制,控制细胞命运的理解通过mitochondria-nucleus网络可能有助于探索新的策略和药理治疗神经退行性疾病的特点是ROS失衡。

还其他线粒体介质可以调节PGC-1活动从而影响其促进补偿压力条件下反应的能力。事实上,PGC-1可以仔细调整活动,以应对不同的代谢情况和代谢传感器AMPK和直接影响PGC-1 SIRT1被描述活动通过磷酸化和脱乙酰作用,分别45]。这些传感器将作为综合节点MN-C确定哪些转录反应将手术为了适应环境条件。

SIRT1是哺乳动物同系物的酵母,Sir2蛋白质,创始成员的sirtuin蛋白基因家族和NAD提供中介⁺端依赖特定目标底物的脱乙酰作用。NAD的细胞氧化还原平衡⁺和NADH高度相关的线粒体活动,它假定SIRT1可能作为传感器直接连接代谢扰动和转录输出,因为它最初被描述为一个组蛋白脱乙酰酶(46]。尽管我们对哺乳动物SIRT1的理解生物学仍意外疲弱,有令人信服的证据暗示这是一个主要因素控制代谢体内平衡。首先,在过去的十年中,许多报告表明,SIRT1不仅仅是组蛋白脱乙酰酶。事实上,SIRT1可以直接相互作用和调节coregulators的活动,包括PGC-1。特别是,它已经表明,SIRT1-mediated PGC-1脱乙酰作用增强其转录激活,突变的精氨酸乙酰化网站,模仿脱去乙酰基状态,基底PGC-1明显增加(转录活动28]。在这方面,一些证据表明,激活或超表达SIRT1可以用来补偿神经元线粒体损失(47]。相反,精力充沛的状态与NADH / NAD增加有关⁺能够促进PGC-1 hyperacetylation比例由一般控制nonderepressible 5 (GCN5)和类固醇受体共激活剂3 (SRC-3),因此PGC-1递减转录活动。此外,当PGC-1由SIRT1脱去乙酰基,隔离到细胞核,影响转录活性PGC-1吗线粒体目标基因(核基因编码的组成部分等)是观察。

AMPK构成分子中心细胞代谢控制,常见的真核细胞。许多报道已经建立了AMPK如何回应AMP / ATP比率的变化来衡量细胞能量水平。AMPK活化是高度相关的转录适应生理情况下的能源需求。老鼠表达一种显性负AMPK不能增加骨骼肌线粒体生物起源,以应对能源不足(48,49]。另一方面,在老鼠overexpressing激活AMPK,控制线粒体活动是诱导基因的表达(50]。这些结果充分证实MN-C AMPK的潜在作用。事实上,AMPK构成基底线粒体基因表达的主要监管机构以及线粒体基因表达在能源压力。有趣的是,有一种强烈的重叠基因的转录调控AMPK和PGC-1,因此这表明PGC-1可能AMPK-induced基因表达的一个重要中介。支持这一假说,AMPK活化导致PGC-1增加表达和AMPK需要PGC-1活动来调节线粒体过程中几个关键球员的表达(51,52]。然而,一个更紧密的联系已经提供的研究结果表明,AMPK可以直接交互,使磷酸化PGC-1。透露,AMPK活化(磷酸化ser 172)似乎增加PGC-1的转录活动,即使的原因,以及如何发生的仍然是难以捉摸的。相反的机制,饮食中富含能量,这是增加ATP / AMP比率,减少AMPK phospho-activation和这个事件与激活PGC-1下降有关(52]。与神经元新陈代谢非常活跃,和营养储存能力差,AMPK在发展中的作用,功能,维护神经系统最近才引起人们的注意。

3所示。MN-C期间热量限制:暗示在神经退行性疾病

营养角度的压力通常被认为是细胞如何发现和应对不足的营养供应,以满足生物能量学的需要。然而,细胞也经历压力由于营养过剩,这期间有一个增加活性氧的生产结合增强ATP和NADH水平(53]。因此,它可能产生的高能过载与病理生理条件下可以生成细胞反应相关。火花和同事(54]表明,高脂肪饮食(HFD)与PGC-1下调蛋白质和信使rna,以及表达的基因编码的蛋白质复合体I, II, III, IV的等55]。这些变化戒律和放大HFD的小鼠模型,以及减少PGC-1和细胞色素c蛋白质。一个假设的模型,营养过剩,特别是慢性营养过剩,会引起线粒体功能障碍可能与MN-C通路的吞没。特别是,增加ATP和NADH诱发减少AMPK活化和SIRT1脱去乙酰基的潜力,因此负面调制PGC-1活动。这个状态,在相伴的持久性高活性氧水平可以从细胞诱导一个开关抗细胞损伤,促进退化过程尤其是神经元。到目前为止最大的神经退行性疾病的风险因素是老化,和这种病态的年龄依赖导致实验调查CR在神经退化的治疗效果。CR通常定义为一个适度的减少,一般20 - 40%,相比,热量摄取随意喂食,在不影响基本的营养需要(56,57]。几项研究已经报道了逆的卡路里摄入量和神经退化的风险之间的关系(57),拟合的上下文中CR范式,其中一个最强劲的在老年学58]。在恒河猴,CR体内死亡的发生率,降低糖尿病、癌症、心血管疾病和脑萎缩(59]。显著增加生存的CR猴子以及衰减与年龄有关的脑容量的下降在选定的地区被发现。因此,按照规定的形式与人类密切相关,CR的干预,可以延缓大脑衰老和神经退行性变。

尽管CR执行这些影响的机制仍不清楚,可能的角色MN-C可以设想[45,60]。正如上面提到的,大脑强烈依赖于线粒体的功能,可以通过一些对话框与细胞核代谢中介(ATP和河畔⁺)和活性氧。在精力充沛的情况下,神经元是高度专业化的细胞需要大量的ATP和大约90%的代谢物在线粒体生成的在大脑中合成通过氧化磷酸化(61年]。在神经元,它已经表明,CR-mediated AMPK活化带来强大的神经保护功能通过调节线粒体生物起源(62年,63年]。特别是,一个潜在的机制,CR能需要AMPK-mediated线粒体生物起源,可以与来自碳水化合物,脂肪代谢转变利用率,产生更少的ATP,等64年]。因此,有可能观察到线粒体生物起源在CR补偿减少的ATP生产(AMP / ATP比例)增加/减少等效当脂肪作为能量来源。在分子背景下,激活AMPK调节线粒体生物起源的机制开始被阐明。但是,通过使用在活的有机体内模型是新兴核PGC-1可能是一个重要的中介AMPK行动mitochondrial-nuclear循环(65年]。有趣的是,即使是在人体从事铬或铬+运动已经证明一个PGC-1 AMPK-mediated增加水平(66年]。同样,CR的细胞培养模型,从限制热量与血清细胞培养人或老鼠,增加PGC-1展出表达与平行增强线粒体效率(67年]。然而,CR的有利影响神经功能也可能依赖于其他MN-C介质的干预;也就是说,河畔⁺(64年]。根据这一点,CR可以保留SIRT1活动由于最近的证据证明河畔⁺水平增加肝脏禁食(68年),NAD的变化⁺/ NAM-ratio在活的有机体内严重影响细胞反应[CR调制SIRT1在哺乳动物活动69年]。SIRT1脱乙酰作用消耗NAD的反应⁺顺向释放2′-Oacetyl (ADP)核糖不结盟运动(70年),进而抑制SIRT1的负面循环。因此,南回到NAD的回收⁺酶的烟酰胺phosphoribosyltransferase绝对是维护细胞NAD的关键⁺和维护SIRT1的功能(71年]。一个重要SIRT1 PGC-1脱乙酰作用活动的主要目标,这已被证明是在大脑神经退化的模型和脱去乙酰基白藜芦醇治疗的反应。这天然化合物被认为发挥有益的作用,很好地模拟有关的CR。白藜芦醇对细胞代谢的作用是一个一仍在争论中的问题。最吸引人的理论是,白藜芦醇可以增加SIRT1的亲和力核乙酰化基质或增强河畔⁺/ NADH [72年]。结果PGC-1由白藜芦醇激活代表一个信号通路促进神经退行性的减速过程(73年]。这个神经保护行动很可能因为PGC-1诱导线粒体活动,神经退化与线粒体有关的失败。然而,其他白藜芦醇可以假设SIRT1-independent有益的行动。事实上,白藜芦醇能够选择性地抑制MEK1/2的活动,负责开凿的激活ERK1/2 [8]。自噬细胞死亡似乎是一个因素在神经元中观察到神经细胞退化和损失这事件是由ERK1/2-governed信号通路(74年,75年]。因此,除了SIRT1-mediated PGC-1激活,它是合理的假设,白藜芦醇在神经元内稳态的有益作用可能部分由于ERK1/2-mediated抑制自噬细胞死亡。

在安德森的研究等。44),PGC-1把这里的原子核在CR和由SIRT1激活,随后由GSK3磷酸化对泛素化和核退化,启动它。最终的结果是一个瞬态PGC-1激活启用快速转录应激反应,快速穿梭退化。然而,慢性压力条件下,如长时间的CR, GSK3不使磷酸化PGC-1,所以PGC-1永远都是活跃在细胞核,促进持续增加在线粒体功能相关基因的转录44]。

最近,褐等。76年)报道,CR对神经可塑性的影响,内存,和社会行为是废除了在老鼠缺乏分子,分子中介可以涉及MN-C。结果表明,分子缺陷大大减少了SIRT1的表达和基因的诱导有关的皮层和海马神经元代谢和生存dietary-restricted动物。生化研究揭示出一个复杂的相互作用和分子SIRT1:分子直接调节SIRT1在神经细胞的转录绑定SIRT1染色质;反过来,SIRT1是被DNA分子,促进CREB-dependent PGC-1目标基因的表达。因此,这些目标分子的表达明显减少了SIRT1 KO小鼠的大脑中,像CREB-deficient老鼠,不回应CR (76年]。CR在寿命的有益作用可能与增加的产量。具体地说,这是证明了CR增加内皮NOS(以挪士)和神经元NOS (nNOS) [25,76年]。没有水平的提高是中介线粒体生物起源的平行的耗氧量增加,SIRT1的ATP生产,一个增强的表现。只有少数报告显示,CR可能诱导增加谷胱甘肽水平或抑制老化的影响在减少谷胱甘肽(77年,78年]。争议,我们表明,谷胱甘肽是一种有效的生理缓冲不减少其生物利用度(13]。从我们实验室未发表的数据表明,禁食营养限制的不是大脑与谷胱甘肽水平降低有关,这可能加强的有益作用。有鉴于此,有效增加大脑谷胱甘肽水平在CR值得进一步调查。

活性氧可以生成多种酶的氧化代谢等的最重要来源之一。但在CR,如何线粒体的生物起源与减少ROS吗?减少ROS是一个重要因素的增加抗氧化剂的水平通常associates CR和PGC-1介导的正如上面所讨论的(41]。另一个潜在的机制可能是,当脂肪作为能量来源,电子进入等绕过复杂的频率增加。考虑到复杂的我是活性氧的主要来源之一,这可能证明减少ROS在CR。图解模型的卡路里摄入量的速度如何调节线粒体生物起源和影响神经元内稳态报道在图1。

4所示。最近的进步PGC-1生物学:核外形式

长时间PGC-1已经被普遍地认为是nuclear-resident蛋白质普遍地作用于核基因表达。PGC-1最近描述可以有一个extra-nuclear本地化。常和他的同事们已经确定了一部小说,270年生物活性氨基酸PGC-1亚型(NT-PGC-1)由可变剪接。与全身PGC-1(~ 90 kDa)是相对短暂的(~ 2.3小时)由于快速瞄准泛素/ proteasome-mediated细胞核蛋白水解作用,NT-PGC-1(~ 38 kDa)更加稳定和主要隐藏在细胞质中。营水平的增加,即在寒冷暴露的褐色脂肪细胞,NT-PGC-1有效地积累在核及其招聘PGC-1的推动者目标基因强烈增强。此外,NT-PGC-1的磷酸化通过PKA抑制核出口和NT-PGC-1比例更大仍然是成核(79年),调节许多基因的转录都截然不同,那些由PGC-1监管。这些数据表明,NT-PGC-1的表达而不是全身PGC-1将更有效和完整的一组基因诱导转录受PGC-1吗亚型(79年,80年),从而保证长期PGC-1的感应调节基因。不幸的是,存在和NT-PGC-1的角色在其他细胞类型包括神经元还未确定的。鉴于PGC-1放松管制已经发现神经元的死因,NT-PGC-1的角色在神经退行性疾病需要澄清。

PGC-1 extra-nuclear完整的本地化也展示了在我们的实验室81年]。具体来说,我们表明,PGC-1定位与SIRT1在线粒体内,他们间接与监管mtDNA D-loop地区。这样的地区网站mtDNA复制和转录的起始和他们与TFAM(特别是D-loop结合)。这些研究结果的基础上,我们建议SIRT1 PGC-1可能参与转录/ mtDNA复制。我们假定SIRT1激活TFAM PGC-1通过脱乙酰作用,PGC-1反过来coactivates TFAM。有鉴于此群Safdar先后显示急性能源需求;耐力锻炼身体,PGC-1增加,定位成核和骨骼肌细胞线粒体分数(82年]。关于线粒体PGC-1,他们证明PGC-1互动的增加与TFAM手术,导致增强TFAM coactivation和更有效的mtDNA转录。这线粒体活动是伴随着核PGC-1增强活动允许同时nuclear-encoded线粒体基因的转录。因此,这些最新发现完全把PGC-1中心舞台的MN-C能够时下促进核转录和mitochondrial-encoded基因在特定的代谢需求,比如在体育锻炼和CR(图2)。尽管,线粒体PGC-1进口,以及SIRT1,仍然是一个尚未解决的和复杂的问题。事实上,PGC-1和SIRT1不包含规范化线粒体靶向线粒体进口所需的信号(83年]。然而,从蛋白质组学数据分析表明,近一半的nuclear-encoded蛋白质驻留在线粒体可能是进口利用神秘的内部信号(84年),这可能是PGC-1的情况和SIRT1。精确的刺激口述PGC-1的线粒体再分配和SIRT1仍未知,将是未来研究的极大兴趣。鉴于长期体育锻炼与氧化应激和大量减少和氧化谷胱甘肽(85年],ROS的角色和/或不可以假设再分配等因素。例如这些第二信使可以调节核和线粒体PGC-1穿梭通过转译后的修改与那些必要的全部激活。类似的通路管理PGC-1 nuclear-mitochondrial穿梭手术在CR。实际上,PGC-1吗p38MAPK活化剂,AMPK, SIRT1可以调节NO / ROS信号以及CR (86年- - - - - -89年]。

5。结论和观点

线粒体和细胞核通过交际循环是相互联系的。他们的相声运作大致从两个层面:一个机制包括细胞反应线粒体本身的功能状态的变化,在线粒体介质能够调节一系列的核转录因子,或辅活化因子,碰撞核和线粒体蛋白质的表达基本维持细胞代谢。相反的路线,几个nuclear-encoded蛋白质可以与线粒体诱导适应性反应“交谈”。Mitochondrial-nuclear互惠的信号是一个需要回答的核心问题理解的分子机制,保证线粒体的活动和功能。考虑到负面影响线粒体功能障碍的细胞功能和人类健康,MN-C分子机制的理解仍然是一个基本问题和研究的问题。

线粒体代谢功能障碍的病因的主要因素/许多神经退行性疾病的进展。新兴,改变触发生物能学放松管制的线粒体基因表达。SIRT1的损伤和/或PGC-1活动中心在放松管制是线粒体代谢的基本监管机构和活性氧等体内平衡在转录水平。可能改变了SIRT1和/或PGC-1的直接贡献活动已经证明了许多神经退行性疾病在活的有机体内和在体外实验模型。药物或基因操纵SIRT1 PGC-1阻止神经退化在肌萎缩性侧索硬化症动物和细胞模型,AD和PD (90年,91年]。有趣的是,PGC-1已经直接与AD和PD发病机制,因为它是显著降低后期的大脑(38,92年]。

发现SIRT1的参与和/或PGC-1在神经退行性疾病支持使用治疗靶向细胞代谢及线粒体生物发生的途径在SIRT1 / PGC-1的水平。CR可能是一个有前途的营养策略最终导致PGC-1介导的线粒体生物起源(73年)和寿命的延长。一致的数据证实PGC-1的细胞质和线粒体的存在形式和SIRT1,放松管制可能是神经退行性疾病,其特征是线粒体功能障碍的病因。然而,至少在最近的研究中,这一问题仍未开发。是合理的假设,在神经退行性疾病可能是由于线粒体损伤,不仅有缺陷/ PGC-1活动水平和SIRT1在核也在线粒体水平,有显著的负面影响对mtDNA交易(复制和表达),线粒体数量和代谢功能。这可能是由于这些蛋白质的表达下调的基础水平或赤字线粒体进口机制。在这方面,类似于体育锻炼,精力充沛失败造成CR可能不仅在促进PGC-1功能的作用在核基因组和SIRT1活动而且在增强mtDNA转录,因此,可能会导致一个更高效的线粒体生物起源和增加寿命。

确认

这部分工作是支持由MIUR(普林斯顿2009)和基金会罗马(科研经费2008)。

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