在神经元氧化DNA损伤:意味着Ku在神经元内环境稳态和生存

文摘

氧化DNA损伤是由活性氧(ROS)生成的外源性和内源性细胞来源,不断挑战。一个DNA损伤最严重的是双链断裂(双边带),主要修理nonhomologous年底加入(NHEJ)通路在哺乳动物。NHEJ直接加入破碎的结束,不使用相应的模板。Ku70/86异质二聚体,也被称为骨,是第一个组件的NHEJ直接结合DNA和招募其他NHEJ因素促进修复破碎的目的。神经元新陈代谢特别活跃,显示高转录和翻译,与高代谢、线粒体活动以及相关的耗氧量。在这样一种方式,可以生成过多的氧自由基,不断攻击DNA,从而产生一些损伤。这个条件,以及有缺陷的DNA修复系统,可能会导致高积累的DNA损伤导致神经退行性过程和神经发育缺陷。根据最近的研究结果,在本文中,我们将讨论可能的含义Ku在神经发育和调节DNA修复功能障碍在某些神经退化。

1。DNA氧化损伤和修复系统

活性氧(ROS)不断产生细胞内调节不同的氧化反应和各种细胞分子(磷脂、蛋白质、RNA和DNA) (1]。特别是,ROS基因毒性,能产生各种有害DNA的DNA氧化损伤与基地或糖损害(2]。活性氧可以从内部产生的副作用正常的细胞代谢,特别是线粒体的氧化代谢(3];或体内,通过化学和物理压力(例如,电离或紫外线辐射)4,5]。修改或改变对细胞DNA有潜在的严重后果。五大类生成的羟基radical-mediated氧化损伤可能是:氧化基地,基本网站,DNA DNA intrastrand加合物,DNA链断裂(长串打破、单边带和双链断裂,双边带),和DNA蛋白质交叉连接(1,6]。

鸟嘌呤的低氧化还原电位呈现这个基础特别脆弱,尽管许多不同的病变并不高于其他基地。最彻底的检查了鸟嘌呤氧化产品是8-oxo-2′脱氧鸟苷(8-OHG),这是诱变和致癌,它可以对与胞嘧啶或腺嘌呤导致GC在颠换(7,8]。核苷酸的DNA的氧化不会导致直接减免的DNA。然而,当糖磷酸骨干氢氧自由基攻击,它可以产生单边带。如果该类型的两个反应发生在关闭附近(集群),一个双边带的形成是可能的9]。减免的DNA链转换后也可能出现不稳定病灶单边带或酶处理后的基础伤害(9]。然而,如果不修理或修复错误,DNA损伤可能导致巨大损失的遗传信息,基因重组或细胞死亡。因此,细胞进化途径修复DNA损伤。修复损伤的DNA的四个主要途径是错配修复(MMR),核苷酸切除修复(NER),基本切除修复(BER),和双链断裂修复(DSBR)。DNA错配修复(MMR)是一个高度保守的途径,消除base-base在DNA复制过程中出现的不匹配和insertion-deletion循环和重组10]。核苷酸切除修复(尼珥)是一个复杂的DNA修复系统,识别笨重,helix-distorting病变,如嘧啶二聚体和6 - 4 photoproducts intrastrand交联(11),dna蛋白质交叉连接(12),和一些DNA加合物引起的氧化损伤(13,14]。尼珥包括切除一个单链lesion-containing寡核苷酸片段,从而创建带着一长串差距在DNA。这种差距是随后填充修复合成的DNA聚合酶使用期间未损坏的链作为模板(15]。然而,另一个尼珥途径耦合到活跃转录和称为transcription-coupled修复(16]。系统包括一个核苷酸的去除(short-patch误码率,SP-BER)或2 - 13核苷酸(long-patch误码率,LP-BER)糖基化酶(即行动。OGG1 8-oxoguanine DNA糖基化酶),另一条链作为一个模板来修复特定病变(17]。SP-BER, DNA聚合酶β(POLB)中扮演着关键角色执行两个截然不同的和必要的酶促反应:它使用一个核苷酸的DNA聚合酶活性来填补缺口,同时也利用其5′-deoxyribophosphatase活动裂开5′磷酸,以便有效地结扎(裂合酶活性)18,19]。单边带可以诱导8-oxoG修复中误码率通路,也可以发生在缺席的情况下的误码率氢氧自由基攻击和破坏了糖磷酸直接DNA链,没有创建一个基础伤害。因此,SSBR总是集成系统途径,但它可以在没有触发系统(15]。SSBR利用,事实上,许多相同的蛋白质和遵循相同的过程,方方面面。SSBR也两个subpathways short-patch (SP)和long-patch (LP),类似于系统(20.]。当两股DNA受损,细胞激活双链断裂修复(DSBR),其中包括两种机制之一:同源重组(人力资源)或nonhomologous结束加入(NHEJ) [21]。这两个通路的不同在他们的忠诚和模板的要求。人力资源使用的DNA模板上的姐妹染色单体或同源染色体修复断裂,导致原始序列的重构。事实上,人力资源仅限于年代末G2 / M期细胞周期,当姊妹染色单体可在增殖细胞(22]。相比之下,NHEJ包括绑定Ku70/86异质二聚体两个DNA末端,把它们直接回在一起,没有一个同源模板的使用。事实上,NHEJ是一个容易出错的过程,因此,它不能恢复在DNA序列信息,导致基因组中随机分布的累积突变的体细胞的有机体23]。然而,NHEJ保留了磷酸二酯骨干分子染色体的完整性,避免损失几百整个染色体的基因武器或段24]。不过,NHEJ进化保存整个动物王国,是主要的双链断裂修复通路在哺乳动物细胞(25),因为它的功能在整个细胞周期或postmitotic分化细胞(15,22),因为它不需要姐妹染色单体的序列。

2。NHEJ的神经系统

成熟的神经系统在很大程度上是postmitotic以来,NHEJ双边带是主要的DNA修复途径(15,26]。事实上,几个观察老鼠的基因敲除模型NHEJ因素,综述了(27),和不同的分析NHEJ成熟老鼠大脑的活动(26,28,29日)指向NHEJ在神经功能和体内平衡的重要性。神经元特别是终末分化,postmitotic细胞,同时新陈代谢极为活跃。事实上,他们显示高转录和翻译,这与高代谢率和线粒体活动相关联,因此具有高耗氧率。神经系统也非常丰富的多不饱和脂肪酸(欧米伽)和过渡金属含量高和抗坏血酸盐水平,作为强有力的氧气radical-generating系统。另一方面,它具有一个相对缺乏的抗氧化系统与其他器官相比,因此神经系统极易受到氧化应激。可以因此产生过多的活性氧水平,不断攻击DNA产生一些损伤(30.- - - - - -32]。其中,双边带,虽然不太频繁,是一种最有毒和诱变病变9]。此外,神经元DNA修复系统缺陷可以导致高积累的DNA损伤,如染色体断裂。特别是在神经发育过程中,缺陷NHEJ可以导致神经病理学(即。,neurodegeneration and microcephaly), suggesting that responding to DNA DSBs is essential for neural homeostasis [33- - - - - -35]。

神经系统的发展发生在扩散的基本模式,分化、迁移、和成熟。神经系统产生的神经前体细胞增殖心室区形成。两个主要类型的细胞构成神经系统,神经元和神经胶质,这也包括很多专门的子类型。当这些细胞退出细胞周期,他们迁移和分化,建立神经系统的形状。此外,神经系统的发展特点是大量的细胞凋亡的早期阶段扩散,直到后期功能成熟,构成一个过程的一部分,生成系统的复杂的细胞结构和连接。参与NHEJ关键蛋白质的失活途径已经证明在神经发育有不利影响(36- - - - - -40]。DNA连接酶IV-deficient鼠标显示大规模发展中神经系统的细胞死亡和胚胎死亡率(36]。这种戏剧性的细胞凋亡可能反映了以受损神经元细胞凋亡的倾向,而不是向神经元分化成熟。免疫缺陷患者突变LIG4展览,发育迟缓,生长迟缓,和小头畸形,这种疾病被称为LIG4综合症(40]。事实上,基因敲除小鼠缺乏功能性Lig4不可行36)表明,突变LIG4综合症患者可能hypomorphic等位基因。然而,考虑到高水平的细胞凋亡在Lig4-deficient发现老鼠,LIG4综合症患者也可能经历提高神经元细胞凋亡在开发期间,这可能潜在的报道头小畸型,发育迟缓36,40]。

此外,在成熟的大脑,无法应对DNA双边带可能会导致神经退行性疾病。特别是,据报道,基因信号通路中坐标DNA双边带后细胞周期阻滞,如共济失调毛细血管,突变基因(ATM)相关联,当缺陷,与神经退行性疾病(ataxia-telangiectasia和ataxia-telangiectasia-linked障碍和ATLD) (15]。DNA损害ATM蛋白激酶的磷酸化的底物参与细胞周期调控或维护基因组稳定(41- - - - - -43]。此外,高氧化DNA损伤和减少DNA修复观察阿尔茨海默氏症患者(44,45NHEJ]已经相关缺陷修复过程,虽然精确轨迹或基因(s)的影响在这个通路尚未确定(46]。

2.1。多种功能的骨

像大多数DNA修复过程,NHEJ通路的双边带需要三个酶活动:(i)核酸酶来移除受损的DNA, (ii)聚合酶来帮助修复,和(3)连接酶恢复磷酸二酯骨架(25]。然而,第一步是识别的损伤。Ku确实是代表我们这个函数。骨是一个异质二聚体形成的两个子单元:Ku70和Ku86(也称为Ku80) (47]。特别是复杂的直接结合两个破碎DNA末端所以保护他们免受过度降解,最终他们准备结扎(24]。如图1,Ku异质二聚体能够与核酸酶交互(Artemis-DNA-PKcs)复杂,聚合酶(波尔μ和波尔λ),连接酶(XLF-XRCC4-DNA闲逛(四)复杂。Ku首先新兵催化亚基的DNA - pk (DNA-PKcs)和阿耳特弥斯,这防止过早的DNA处理结束,修复网站(24]。它可能改变构象一旦幻灯片上的DNA,因为骨复合物与DNA-PKcs不是发现除非Ku绑定到DNA结束(48]。new-formed复杂(dna - pk)能够使磷酸化本身,阿尔忒弥斯,不同的基质。自身磷酸化导致构象变化,DNA-PKcs使分离DNA允许几个端处理酶的招聘,包括XRCC4、DNA第四闲逛,和它/ XLF [23]。这些活动的结果是团聚的DNA和DNA损伤修复的结束。双边带也可以诱导组蛋白的磷酸化H2AX附近的双边带phosphatidylinositol-3激酶(PI3K)家族的成员,如dna - pk_cs、ATM和ATR。这被认为是一个重要信号,细胞为了激活DNA修复反应,因为它是一个网站的积累和保留核心组件的信号级联由DNA损伤(49]。

Ku复杂最初发现自身抗体的主要目标是从日本scleroma-polymyositis重叠综合症患者50,51]。当前知识Ku处理其在DNA修复的基本作用。也就是说,Ku复杂也涉及其他细胞过程,包括端粒维护、抗原受体基因安排(VDJ重组),调节特定基因转录和细胞凋亡47]。例如,骨保护端粒被发现不恰当的退化和染色体间重组;为端粒核外围的拘束;调节端粒酶(52]。小王和同事(2009)也证明了Ku在人类细胞中扮演着重要的角色,因为它可以防止戏剧性的端粒损失。特别是,他们表明,细胞死亡导致的条件敲除Ku86在人类体细胞线与大量的端粒损失(53]。

变量(V)多样性(D),加入(J) gene-segment重组是由代sequence-specific双边带通过酶复杂(包括recombination-activating基因(布)1和RAG2蛋白质)的两个编码段必须加入。的后续处理和维修产生的结构是由NHEJ;因此,骨是参与这个过程54]。这种双边带而不是病理功能,重新排列基因组产生免疫系统的多样性。此外,Ku70可以参与线粒体凋亡通路的调节控制线粒体,伯灵顿的acetylation-sensitive地,调停巴克斯deubiquitylation [55,56]。特别是,它已经表明,在正常生长条件下,Ku70 nonacetylated状态维护组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac),比如河畔⁺端依赖SIRT1,使其与伯灵顿。凋亡刺激后,乙酰转移酶CBP和PCAF Ku70特定赖氨酸乙醯化,导致Ku70构象变化和伯灵顿释放,可以采取行动,以这样一种方式,启动细胞凋亡57]。泽田师傅和同事(2003)首次特征之间的交互伯灵顿,Ku70识别Bax-binding Ku70域内氨基酸578 - 583 (58]。他们还发现,细胞渗透五肽Ku70 Bax-inhibiting域的设计能够抑制Bax-induced细胞死亡(59]。这些广泛的研究发表在2007年,但2003年收回。然而,一些作品处理Bax-Ku70互动,以及与cytoprotective Bax-inhibiting五胜肽的影响,共同证实了前者的再现性的发现(55- - - - - -57,60- - - - - -62年]。事实上,Bax-inhibiting肽被大量使用在许多作品,指出Bax-Ku70交互的相关性在细胞凋亡诱导,也就是说,在人类细胞死亡的易感性laminin-alpha2-deficient肌管和先天性肌肉萎缩症的小鼠模型60];受到多麸醯胺酸在保护细胞毒性引起的Ku70乙酰化作用[61年];或减少全球脑缺血后神经元死亡和行为赤字(62年]。

关于它的转录功能,Ku复杂报道sequence-nonspecific和特殊技能的方式采取行动。这个因素被发现与RNA聚合酶II伸长有关网站,没有sequence-specific DNA结合(63年]。Ku可以与DNA的糖债券通过中央环由两个亚基形成的蛋白质Ku70 Ku86,序列特异性的方式,这是已知的方法结合双边带(47]。另一方面,有一些报告表明Ku复杂是一个转录调制器。特别是,据报道(i)镇压人类α肌凝蛋白重链启动子在心力衰竭(64年];(2)为ERBB2致癌基因超表达在乳腺癌细胞相互作用激活protein-2 [65年];(3)调节S100A9基因表达,这是一个成员multigenic nonubiquitous细胞质Ca的家庭^{2 +}结合蛋白质,与聚(ADP-ribose) polymerase-1 [66年];作为辅阻遏物farnesoid X受体介导的基因表达(67年];(iv)功能作为雄激素受体的转录回收共激活剂(68年]。此外,我们最近报道,Ku参与镇压proapoptotic Apaf1基因在DNA损伤(69年]。事实上,我们仍然不知道这是Ku70和/或Ku86域(s)与特定的DNA相互作用以及它如何发生。不过,我们可以推测,Ku70的糖基域,称为SAP (SAF-A / B、腺泡和pia) (70年),发现在蛋白质参与染色质重塑71年,72年在这一过程中),可以有一个角色。我们不能排除Ku-related转录功能是互动的结果仍然与其他特征因素,特别是子元素绑定,至少在那些情况下,Ku报告作为辅助因子(64年- - - - - -68年]。在这个场景中,Ku可以代表一个chromatin-remodelling因素赋予染色质结构打开/关闭,即使被仍然能够结合DNA sequence-nonspecific的方式。

3所示。Ku参与神经元内稳态

Ku参与的信号通路是DNA双边带修复。正如上面提到的,它可以调节细胞凋亡的线粒体途径的负调节proapoptotic基因的表达Apaf1(69年与伯灵顿(交互)或55- - - - - -59),与这些功能主要是观察到神经元的细胞来源。因此,我们演示了Ku介导的动态调制Apaf1端脑的神经祖细胞从老鼠胚胎阶段14 (69年]。此外,大量的证据获得在神经母细胞瘤细胞55,73年),初级皮层神经元(61年),视网膜神经节细胞(74年,在老鼠大脑62年)主张Ku70负面影响的proapoptotic活动伯灵顿。在这样一种方式,Ku会产生双重prosurvival细胞内的作用,通过参与DNA修复反应,防止线粒体凋亡通路。

Ku的障碍已经被证明有不利影响NHEJ通路的神经系统是基本的双边带修复系统所使用的神经元和凋亡细胞死亡可以调节神经发育(图2)。例如,缺乏Ku70和/或Ku86基因敲除小鼠的结果戏剧性的许多类型的细胞凋亡发展中胚胎脊髓的神经元,大脑皮层、中脑和后脑75年]。细胞凋亡也被发现在胚胎视网膜Ku-null动物(76年]。Ku70值得注意的是,观察神经元细胞凋亡和Ku86淘汰赛严重不如其他NHEJ组件在淘汰赛中,而且,事实上,Ku70 Ku80淘汰赛中生存到成年,即使没有发现神经系统的细胞凋亡dna - pk_CS空鼠(75年]。有人建议,神经细胞可能特别容易在应对双边带细胞凋亡在神经发育过程中,也许为了消除受损的神经元和保证足够的细胞替代维护神经发展(77年]。在Ku70^−−/小鼠皮层神经元迁移,通常进行DNA氧化损伤,由NHEJ未能修复DNA损伤和凋亡78年]。此外,它已经表明,dna - pk的复杂,包括骨,可以促进年轻的胚胎小鼠视网膜神经元的生存,从而确认Ku在调节神经发生的重要作用79年]。在这方面,它也必须认为Ku70 /伯灵顿交互可能废除Ku-depleted背景。这种互动是至关重要的在调节线粒体凋亡通路通过阻止伯灵顿本地化到线粒体(55- - - - - -62年],它的缺失可能导致大量细胞凋亡中观察到神经系统的Ku基因敲除小鼠。此外,凋亡基因的特定Ku-mediated调制Apaf1观察到神经祖细胞可以解释过度细胞死亡中观察到Ku-depleted背景(69年]。所有上述过程主张Ku在神经元生存方面发挥重要作用,通过参与双边带通过NHEJ维修或调节细胞凋亡。根据这些假设,Ku也可能在肿瘤的化学抵抗来自神经系统(图2)。作为他们的作用机制的一部分,大多数化疗影响DNA完整性通过生成不同的病变,如双边带。事实上,据报道之间的关联,抵抗化疗和/或放疗和高Ku70-Ku86表达式/活动(80年- - - - - -82年]此外,一些报告显示的调制Ku70乙酰化状态和Ku70-Bax交互,通过HDAC抑制剂,影响诱导化学敏感性在成神经管细胞瘤和神经母细胞瘤细胞55,73年,83年]。这证实了一个关键的角色在神经元内稳态Ku和生存。

Enokido和同事(2010)也演示了一个关键的参与Ku70发病机理的亨廷顿氏舞蹈症(高清)84年]。特别是,他们发现突变杭丁顿蛋白特别是与Ku70相互作用,导致Ku70封存及其无法NHEJ通路中的函数。这导致的损伤DNA修复过程NHEJ和积累的DNA损伤神经元(图2)。事实上,DNA损伤修复最近被证明是一个关键组成部分受到多麸醯胺酸几(polyQ)疾病病理,如高清(85年]。也已经表明,氧化DNA损伤积累触发单碱基切除修复酶的激活oxoguanine糖基化酶1 (OGG1),从而提高CAG重复不稳定在体细胞老化polyQ患者(85年]。绝对Enokido和同事(2010)表明,Ku70中介的DNA修复功能障碍。在他们的实验条件,特定Ku70封存的突变杭丁顿蛋白阻止了一个高效的DNA损伤修复NHEJ通路。他们也表明Ku70补充救助表型高清小鼠模型(84年]。最近,它已被证明,在果蝇HD模型,杭丁顿蛋白与Ku70 coexpression复苏寿命,机车的活动,和眼睛退化,从而支持Ku70是一个关键的假设和守恒的中介HD的病理86年]。

4所示。结论

正如上面所讨论的,维持体内平衡的一个关键过程在大脑中是一种有效的应对氧化DNA损伤。的一个最严重的DNA损伤是双边带,NHEJ是使用的主要途径细胞来修复这种伤害。NHEJ蛋白质中,骨是一个双边带在调节细胞反应的关键因素,因为它直接促进了DNA修复绑定破碎的结束,和参与重要的凋亡蛋白的调制,伯灵顿和Apaf1等。Ku小鼠的遗传操作显示它如何能基本对大脑发育和体内平衡。然而,NHEJ的规定和线粒体凋亡通路也可以代表两个独立的函数库产生的神经元。这可以解释一些重要的不一致,比如,唯一没有LigIV或XRCC4足以导致大量细胞凋亡和致命的这些基因在小鼠表型,仍然有一个Ku功能活跃。事实上,Ku可以绑定和压制Apaf1基因远比神经祖细胞分化postmitotic神经元,我们最近发现在神经元前体细胞证实[69年]。事实上,Apaf1表达在这些细胞的高水平,为了保证显示细胞凋亡的潜力。另一方面,成熟的神经元必须避免细胞死亡,生存只要有机体。出于这个原因,Apaf1沉默由Ku神经元可能是一个战略,采取逃避凋亡,从而突显出关键的函数库作为神经元生存的主要监管机构。

最后,发现外生Ku70表达式救援异常行为和病理表型小鼠模型的高清(84年,86年),DNA修复受损,最后提供证据证明Ku起着至关重要的作用在调节脑内稳态。因此,Ku可能是一个有前途的治疗目标在这个病理。

确认

f . Cecconi支持由本次活动基础上,现,意大利的大学和研究(主要和FIRB基金),和意大利卫生部(Ricerca Corrente和Ricerca Finalizzata)。d . De f.t. FILAS-Regione拉齐奥的家伙。

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