线粒体和内质的Reticulum-Associated氧化应激在阿尔茨海默氏症:从发病到生物标志物

文摘

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的最常见原因,影响着全世界数百万的人。在广告的大脑病变包括淀粉样斑块的存在,神经原纤维缠结,神经元和突触的损失和氧化损伤。这些变化强烈与线粒体功能障碍和压力的内质网(ER)。线粒体功能障碍密切相关的生产活性氧(ROS)和mitochondrial-driven细胞凋亡,这似乎是大脑中加重病人的广告。与此同时,线粒体与ER密切相关,两种细胞器之间的有害的相声已被证明是在广告参与神经元变性。正常的刺激增强表达和/或folding-defective蛋白质激活一种自适应的蛋白质反应(UPR),如果没有解决,会导致凋亡细胞死亡。ER应激诱导活性氧的生成,以及线粒体ROS和减少活动的几个抗氧化防御系统,促进慢性氧化应激。在本文中,我们讨论了关键作用氧化损伤的线粒体和ER障碍广告细胞和动物模型,以及在生物体液从广告的病人。进步发展周边和脑脊液生物标志物与氧化应激相关的也会总结。

1。总体介绍

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症和进步。广告病理学证据在特定的神经损害脆弱的大脑区域和电路参与记忆和语言,也就是说,海马体和大脑皮层,似乎之前突触和神经功能障碍。从病理学的角度来看,细胞外斑块的存在,主要由β淀粉样蛋白肽(aβ)、39 - 42-aminoacid残渣肽来源于淀粉样前体蛋白(APP)的处理,和intraneuronal神经原纤维缠结,由tau蛋白总量、构成,疾病的重要标志和服务广告和其它痴呆之间的分界线(1- - - - - -4]。精神错乱的人没有斑块和神经元纤维缠结不符合诊断的广告,但简单的斑块和神经元纤维缠结的存在并不区分精神错乱和nondemented以来个人的大脑年龄nondemented个人经常包含斑块和神经元纤维缠结(3]。

虽然病因广告在很大程度上是未知的,它被假定多个因素,包括遗传因素、氧化应激、细胞内和/或细胞外的积累β会引起炎症,线粒体功能障碍,改变细胞骨架和突触的组件和神经元损失,可能扮演了一个重要的角色在疾病的发病5]。假设可能占广告的异构特性和老化是最明显的危险因素是增加一代的活性氧(ROS);事实上,神经元所破坏自由基(非常敏感6]。

2。氧化应激在大脑广告的证据

衰老的“氧化应激理论”认为,一个进步的和不可逆转的积累引起的氧化损伤ROS对衰老过程的关键方面的影响,导致生理功能受损,疾病的发病率增加,随着寿命的减少(7]。虽然低,中介ROS水平生理重要,高活性氧浓度高于细胞的清除能力引起氧化应激、线粒体功能障碍,细胞损伤,而且,在许多情况下,细胞死亡(8),从而指出氧化应激作为潜在的统一机制导致老年性疾病(7),特别是广告(9,10]。

脂质过氧化的主要结果是free-radical-mediated损伤导致的生成各种各样的相对稳定的终端产品。那些已经被广泛地研究,在大脑和生物体液,如脑脊液(CSF)、血浆、尿液的广告和轻度认知障碍(MCI)患者,是丙二醛(MDA), trans-4-hydroxy-2-nonenal (HNE)和F₂-isoprostanes (F₂-IsoPs)。事实上,一些研究已经证明MDA水平显著增加以及硫代巴比土酸活性物质(TBARS)广告(11- - - - - -13和MCI的大脑14),特别是在地区神经原纤维缠结和老年斑通常积累。HNE最有毒的脂质过氧化作用的产物,是,MDA、扩散和高活性与其他生物分子能够共价修改蛋白质,从而影响其功能。水平的提高自由HNE和HNE-protein加合物在MCI的大脑和广告描述病人相比,对照组(15- - - - - -19]。此外,水平的提高₂-IsoPs已经记录在大脑不同区域的广告相比,认知正常个体(20.- - - - - -22]。这增加了F₂-IsoPs被证明是特定的AD-type痴呆,没有发生在例额颞叶痴呆(21]。F₂-IsoPs也一直在研究大脑MCI的主题。这些脂质过氧化水平的提高产品被记录在不同的大脑区域的MCI受试者相比,控制(23];然而这些数据并没有证实了其他作者(24]。

在蛋白质,氨基酸可以由活性氧攻击,但加压法和芳香族氨基酸是最容易受到影响。氨基酸的氧化主要导致羰基化合物的形成,硝酸而过氧亚硝基酪氨酸组织和形成稳定化合物3-nitrotyrosine (3 nt)。水平的提高蛋白质羰基已发现的优越和中颞脑回和MCI患者早期广告也在AD患者的海马和顶叶与控制(14,25,26),但不变的小脑,符合区域的组织学变化的广告模式。另一方面,增加3 nt免疫反应性也被检测区域的AD患者大脑皮层神经退化的影响(27),一个分布类似于蛋白质羰基。此外,高水平的蛋白质硝化中发现了劣质顶叶和MCI患者的海马28]。蛋白质氧化的广告似乎并不是一个随机过程,而是涉及具体更敏感的蛋白质,通过氧化还原蛋白质组学研究,已确定(29日]。许多蛋白质,已确定到目前为止,在AD患者的大脑氧化改性和MCI主题,要么是线粒体蛋白质或蛋白质与已知线粒体;其中包括3 -磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH),压敏电阻器阴离子通道(VDAC)、乳酸脱氢酶(LDH)、苹果酸脱氢酶(MDH)、三磷酸腺苷(ATP) synthase-alpha链,beta-actin和/或顺乌头酸酶(18,30.- - - - - -32]。

ROS,尤其是氢氧自由基,可以和所有组件的DNA分子发生反应,造成不同的伤害。DNA损伤已经在广告和MCI科目主要是通过调查分析DNA链断裂和特定的氧化DNA碱基和加合物,其中8-hydroxy-2′脱氧鸟苷(8-OHdG)是最常见的调查。后期的一些研究报道在大脑中重要的DNA碎片的广告主题nondemented控制相比,特别是在区域更容易神经退化(33- - - - - -36]。8-OHdG的形成是在脑组织中发现从广告主题,最突出的线粒体DNA (mtDNA)顶叶皮层(37]。这些结果证实了另一份报告显示,氧化的存在核苷神经原纤维缠结的内容(呈负相关38),进一步表明DNA氧化损伤形成的前奏。这个假设被王的研究进一步证实,合著者(39)观察到更高的氧化指数在mtDNA MCI的皮层区域对象控制相比,但类似于AD患者的观察,表明DNA氧化的确是一个早期事件在疾病的发病机理。比DNA和RNA更容易受到氧化可以很容易地由氢氧自由基攻击。几项研究评估的水平8-hydroxyguanosine (8-OHG)作为标记RNA的氧化损伤。免疫组织化学分析神经元在大脑特别脆弱地区AD患者显示明显8-OHG积累,这是负相关疾病的持续时间和程度β沉积(40]。这些发现进一步扩展了山和合作者显示大量增加信使核糖核酸(mRNA)氧化的程度在额叶皮层,但不是在AD病人的小脑41,42]。也表明,水平的提高8-OHG海马旁回的已经出现在MCI科目,控制相比,但类似于AD病人发现水平(43),这表明RNA氧化损伤是一个早期事件AD病理。

最近,多个生化标记物的氧化应激和抗氧化防御系统分析了在额叶皮层postmitochondrial上层清液,线粒体,和突触分数从年龄认知受损,轻度认知障碍(MCI),轻微的广告,广告主题(44]。在这项研究中,观察很强的相关性之间的突触脂质过氧化水平,蛋白质氧化、硝化、受试者的全球认知状态。变化水平的抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)也强烈与minimental状态检查(MMSE)评分(45]。先前的研究发现都增加(11在广告中,减少抗氧化酶的活性12和MCI脑46]。

在研究评估氧化损伤大脑,工件由于后期延迟的可能性也不能完全排除。然而,在大多数的称为研究死亡时间是方便的短(1 - 5小时),病人之间的匹配和控制样本,因此不应该有重大影响的参数进行讨论。事实上,一些研究[33,47)检查后期延迟氧化损伤的影响的措施,和类似的水平在迅速发现了(< 1 h)和常规解剖组织(8小时)。总的来说,这些研究结果支持这样的设想,即活性氧生成和解毒,抗氧化剂之间的不平衡是一个早期的事件,在疾病的发展中起着重要的作用。

3所示。ROS生成和线粒体功能障碍

在细胞中,多个通道和酶可以产生活性氧。作为一个例子,这些包括复合物我和III线粒体,线粒体呼吸链的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶(NOS) [8]。线粒体产生活性氧和活性氮物种(RNS)在正常的有氧运动。这个占过氧化物的生成(第三),主要生产复杂的我和复杂的电子传递链,以及一氧化氮(^•没有)。^•没有控制线粒体的呼吸作用和细胞毒性,以及cytoprotective效应是由于这个RNS均有描述。抑郁症的ATP合成通过氧化磷酸化^•没有一直主要归因于抑制线粒体复杂的IV。事实上,^•NO-induced抑制复杂IV是完全移除上面并迅速恢复,表明线粒体复杂IV的抑制^•没有可以更好地描述为一个功能控制细胞呼吸(48]。重要的是,如果这两个分子(和^•NO)遇到彼此,它们经历了一个快速自发反应导致生产过氧亚硝基(ONOO^{- - - - - -})。为此,经典抗氧化途径,如超氧化物歧化酶(SOD2矩阵和同时SOD1膜间隙)及谷胱甘肽循环,发挥相关作用排毒增加线粒体ROS水平。尽管目前尚不清楚抗氧化剂的下降之前的增加氧化剂在广告发展,水平当然不能够中和增强活性氧生成(44]。因此,线粒体需要有效的抗氧化酶的表达。在这个角度来看,氧化应激也被视为一个不平衡,起源于基因和基因表达调控的方式。这个新的焦点的中心是一个叫核转录因子的转录因子(erythroid-derived 2)——2,或Nrf2(本文进一步描述),抗氧化反应的“支配性调控因子”,调制数百个基因的表达,包括熟悉的抗氧化酶(49]。

广告后期大脑的证据,以及细胞和动物的广告模式,显示一个β触发线粒体功能障碍与不同的线粒体的目标,包括线粒体外膜,膜间隙,内线粒体膜IMM,矩阵。氧化磷酸化的顺向障碍,ROS生产、线粒体动力学,和与线粒体蛋白质的相互作用50)可能与细胞内引起的毒性作用β。事实上,一个β被描述,而积聚于细胞内过程与早期神经病理表型的广告(51]。在细胞内,聚合β1-42可能表现为致密颗粒包装(52]。此外,细胞内β从广告转基因老鼠的大脑存在于线粒体和广告的病人。一个β逐步积累在线粒体复合物III和IV活性降低和减少耗氧速率(53]。重要的是,β通过移位酶可以运输到线粒体的外膜(汤姆)机械过程独立于线粒体膜电位(54]。

认识提高,许多研究表明线粒体异常广告,表示通过能源赤字和潜在的有害自由基的生产(6]。大脑成像和生化研究和外围从广告获得患者的样本显示改变extramitochondrial和线粒体代谢途径。因此,减少脑葡萄糖运输和丙酮酸通过糖酵解水平观察颞叶皮层的广告主题。此外,放松管制的三羧酸循环,氧化磷酸化系统耦合改变线粒体动力学也发现(55,56),以及明确的赤字在线粒体复杂IV (57]。因此,线粒体是敏感的细胞器在广告,很大程度上促进了疾病ROS生成和AD发病机制。

线粒体ROS生产和Ca^{2 +}处理(线粒体脱氢酶活性所必需的)被认为是重要的生物过程的中心,和他们的放松管制已经涉及到许多人类的疾病,包括广告等神经退行性疾病。由于局部高Ca^{2 +}浓度microdomains接近线粒体,Ca^{2 +}线粒体内迅速积累(如[58)影响能量函数通过激活线粒体基质产生更多的NADH脱氢酶,通过复杂的我捐更多的电子,因此驾驶ATP的合成。因此,线粒体的作用作为Ca的水库^{2 +}和凋亡蛋白和生产者ROS的病态与神经毒性在广告和老化的大脑。然而,大多数研究人员认为线粒体从广告对象的年龄不同,nondemented科目(3,59- - - - - -61年]。Ca的线粒体ROS作为诱发者的角色^{2 +}放松管制是建立,活性氧产量的主要原因与Ca^{2 +}放松管制,以及线粒体ATP水平降低。因此,氧化应激和Ca^{2 +}监管之间存在着错综复杂的联系,合作可能导致AD发病机制(60,61年]。

除了生产活性氧和RNS,线粒体是氧化剂敏感目标分子。这些可以攻击线粒体脂质、蛋白质和DNA。事实上,缺乏组蛋白mtDNA呈现他们脆弱的细胞器氧化应激(7,8]。Mitochondrial-targeted ROS食腐动物,没有干扰生理ROS信号,因此代表了一种很有前途的新治疗方法的治疗神经退行性疾病像广告8,60]。在最近的研究线粒体抗氧化剂MitoQ (mitoquinone甲磺酸:[10 - (4 5-dimethoxy-2-methyl-3 6-dioxo-1 4-cycloheexadienl-yl)癸triphenylphosphonium显示])阻止增加产量的活性氧和线粒体膜电位的损失受到大脑皮层神经元β,进一步防止认知能力下降,突触损失,还激活,女3 xtg-ad小鼠氧化应激(62年]。

线粒体动力学和如何更好的访问β主要影响细胞器的功能,研究人员使用在体外策略。从AD患者的海马锥体神经元,胞内的水平β1-40−42被发现是3和10μM,分别高于发现在控制个体63年),在大量使用的浓度范围在体外研究。实际上,通过使用孤立的老鼠大脑线粒体治疗β线粒体跨膜电位和线粒体积累Ca的能力^{2 +}被证明是减少,造成一个完整的解偶联的呼吸64年]。此外,线粒体的积累β减少耗氧量和线粒体电子传递链的活动(65年,66年]。进步的积累β在这个细胞器被证明与线粒体异常,像mtDNA缺陷和线粒体基因表达改变,线粒体动态变化(67年),突触变性(轴突运输,也50,60]。

Ca的管制^{2 +}水平也不利于线粒体功能,因此受损^{2 +}体内平衡可能发挥作用在活性氧生成,β聚合和损伤线粒体在广告68年]。一个β可以进一步促进胞内钙^{2 +}增加一个有害的正反馈循环(69年),建议β积累可以放松Ca^{2 +}水平,反之亦然。事实上,L - P, n型钙^{2 +}渠道活动可以调制β主要由一个,效果显然介导β全身的活性氧产量(68年]。一个β也可以促进Ca的过度释放^{2 +}从内质网(ER),这可能是线粒体Ca的基础^{2 +}dyshomeostasis和活性氧生成,从而扰乱细胞器功能,最终损害神经元(55),如上所述。

温和的或渐进的能量干扰,上面所描述的那样,可能会影响ROS生成(即通过线粒体呼吸链的中断),导致不同的分子的氧化损伤和高电导线粒体的形成还有D-associated渗透过渡孔(PTP) [70年]。这是紧随其后的释放proapoptotic因素,特别是细胞色素c和凋亡诱导因子(AIF)和激活还负责的“执行”阶段凋亡级联(71年]。在这个角度看,通过内在的细胞凋亡途径主要是描述在AD发病机制发挥重要作用[72年]。在凋亡信号,线粒体膜电位associates的损失与线粒体膜透化作用引起细胞色素c的释放和发起者caspase-9的激活。然而,细胞凋亡的证据已经很大程度上有争议的广告。尽管许多报告支持mitochondrial-linked细胞凋亡的发生,作为观察下面接触β,其他研究人员还没有看到细胞凋亡的增加。先前的报道称,海马体的广告的大脑显示DNA碎片,但只有少数细胞显示细胞凋亡的形态特征73年]。这是反对广告的研究在细胞和动物模型overexpressing凋亡蛋白bcl - 2。在这方面,我们先前表明,bcl - 2对凋亡神经细胞死亡引起的β(25 - 35)74年]。此外,过度的bcl - 2在3 xtg-ad小鼠改善地方识别记忆,减少细胞凋亡蛋白酶活化,和减毒程序处理,导致减少细胞外形成斑块和神经纤维缠结(75年]。

3.1。氧化应激和突触丢失:突触线粒体的相关性

突触是高能源需求和广泛的Ca的网站^{2 +}由于突触传递需要高水平的波动调节细胞内钙ATP和常数^{2 +}浓度,使突触线粒体突触功能的重要维护和传播59]。

最近的研究在后期额叶皮层从MCI获得个人或轻/中度和晚期AD患者表现出显著增加disease-dependent氧化标记主要是局部的突触。有趣的是,氧化的水平显著标记与MMSE暗示一个氧化应激参与AD-related突触丢失(44]。最近的一项研究也证明了线粒体形态改变神经元获得不同大脑区域的后期广告人类的大脑,与此同时,与树突棘的树突分支和消耗损失(76年]。在广告、突触功能障碍和突触的损失实际上是早期病理特征,可能由于突触线粒体缺陷,导致认知功能改变(44),有趣的是,这似乎是与ROS生产和改变^{2 +}动态的突触(61年]。在小鼠海马神经元β是证明损害线粒体运动,减少线粒体长度,导致突触变性(77年]。与线粒体nonsynaptic相比,突触线粒体表现出更大程度的年龄相关性的积累β和线粒体的改变。突触线粒体,尤其是一个β突触线粒体丰富,更容易β全身损害了中央突触线粒体功能障碍的重要性突触变性的发展广告(59]。事实上,突触线粒体更敏感比nonsynaptic线粒体ROS (78年]。

在广告中,突触Ca的主要网站^{2 +}放松管制由于overactivation谷氨酸受体。这些受体都集中在突触后神经元树突棘,他们受到特别高水平的Ca^{2 +}涌入,氧化应激和ATP的需求。因此,他们很可能网站在衰老和神经退化进程启动早期的广告,从而减少突触功能中起着重要的作用。此外,激活凋亡过程已被证明是在突触接触后车厢β在脆弱的神经数量(79年]。

有鉴于此,在下一节中我们讨论的角色N甲基-D天冬氨酸受体(NMDARs),谷氨酸受体的亚型,在线粒体Ca^{2 +}监管和活性氧形成AD-associated退化。

3.2。门冬氨酸受体在广告中的作用

Ionotropic谷氨酸受体调节最兴奋性神经元在大脑中传输和突触活动的调节中发挥重要作用。事实上,Ca^{2 +}涌入通过NMDARs诱导突触活动所需的许多类型的突触可塑性和构成形式的学习和记忆。最近,GluN2A选择性角色和GluN2B子单元的NMDARs长期势差(LTP)和长期抑郁(有限公司),分别被报道(80年]。然而,过多的钙^{2 +}由于NMDARs overactivation涌入可能导致excitotoxic细胞死亡在许多神经系统疾病,包括广告(81年)(图1)。

根据他们特定的反应不同的药物,可以细分为NMDARs ionotropic谷氨酸受体,α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸和kainate AMPA受体(81年,82年]。一个β寡聚物向内诱导电流显示,细胞内Ca^{2 +}增加,线粒体钙^{2 +}过载,氧化应激、线粒体膜去极化,通过机制要求NMDAR凋亡细胞死亡和AMPAR激活大鼠皮质和海马神经元organotypic片(69年]。

功能性NMDARs heterotetramers由两个glycine-binding GluN1子单元装配有两个glutamate-binding GluN2 (GluN2A-GluN2D)子单元,或者或者,GluN3 (GluN3A和/或GluN3B)子单元可以替代GluN2 [83年]。最广泛的表达NMDARs包含义务单元GluN1 + GluN2B或GluN2A或两者的混合物。GluN2B和GluN2D亚基表达高水平在早期发展阶段(产前),而GluN2A和GluN2C表达式是首次检测到附近出生(84年]。NMDARs展览高钙^{2 +}渗透率和压敏电阻器通道块由细胞外毫克^{2 +}(81年),属性的生理和病理意义。通道封锁的毫克^{2 +}减少了Ca^{2 +}流入附近的膜电压休息但神经元兴奋时松了一口气81年]。

最近的研究报道的激活ROS-producing氮氧化物NMDAR刺激后反应intrastriatal谷氨酸在老鼠身上。相比之下,老鼠缺乏NOX2不太容易会引起,提出减少活性氧的生产水平和蛋白质亚硝基化,减少小胶质反应和calpain激活,这表明氮氧化物由Ca刺激^{2 +}条目通过ionotropic谷氨酸受体(85年]。最近的结果还表明,不仅谷氨酸会和/或氧化应激改变线粒体核裂变或核聚变,但线粒体核裂变和核聚变的失衡反过来导致NMDAR upregulation和氧化应激86年),这表明一个新的参与神经退化,包括谷氨酸会引起恶性循环,氧化应激和线粒体动力学。

尽管NMDARs激活记忆的形成是至关重要的,美金刚胺治疗行为,一个没有竞争力的开放通道阻滞剂NMDARs,包括减缓神经损失NMDARs会引起,因此纠正excitation-inhibition失衡。事实上,美金刚胺是广泛规定作为温和的memory-preserving药物——晚期AD病人87年),这表明美金刚胺的治疗效果主要来自NMDARs抑制。然而,似乎自相矛盾的,抑制NMDARs减缓记忆衰退与广告有关,考虑到NMDARs激活对记忆形成至关重要。

一个β寡聚物以前报道与细胞外coimmunoprecipitate GluN1亚基的域名,建议直接交互的β与NMDARs [88年]。使用转染HEK293细胞,以往的经验显示,β通过Ca的变化介导坏死细胞死亡^{2 +}体内平衡在HEK293细胞中选择性地表达GluN1 / GluN2A子单元,但不是GluN1 / GluN2B子单元(84年]。然而,在大鼠初级皮层文化它最近被证明β1-42制备包含低聚物(比例)和单体直接与细胞功能干扰细胞内Ca^{2 +}通过激活体内平衡GluN2B-containing NMDARs [89年]。此外,同样的准备β1-42诱导微管拆卸,减少神经突的长度和DNA碎片在成熟的海马细胞,这在很大程度上预防选择性NMDAR拮抗剂mk - 801(非竞争性拮抗剂)、美金刚胺,艾芬地尔(GluN2B亚基的对手),暗示作用extrasynaptic GluN2B-containing NMDARsβ毒性,莫塔和他的同事们最近显示的(新闻)。

应用程序的一个β单体和低氮低聚物(二聚体和三聚)从中国仓鼠卵巢细胞稳定分泌过多表达人类应用轴承Val717Phe家族广告突变被证明模拟部分NMDAR封锁的状态,减少NMDAR活动和NMDAR-dependent Ca^{2 +}涌入(90年]。因此,神经元基因的小鼠模型的广告被发现表达减少大量的表面GluN1亚基(91年),和一个β1-42还发现,以减少表面GluN1亚基的表达,在大脑皮层和海马神经元(91年,92年]。另一方面,GluN2A——GluN2B-NMDARs似乎相反的角色在调节细胞内Ca^{2 +}在存在β1-42鼠皮质文化中(89年]。这些发现支持这一概念,细胞内钙的失调^{2 +}可能引起的体内平衡是交互的β与NMDARs,尤其是GluN2B亚型。此外,它也表明,在广告的大脑和人类大脑皮层神经元兴奋性突触的GluN2B亚基包含NMDAR似乎低聚物积累的主要网站。在这项研究中,一个β低聚物与突触标记,这种效应抵消了艾芬地尔、美金刚胺阻断NMDAR[形成的离子通道93年]。

有越来越多的证据表明NMDAR活动有可能促进神经元的生存或死亡的中枢神经系统94年),这可能与不同的突触和extrasynaptic NMDAR信号。最近表明extrasynaptic,但不是突触,刺激神经amyloidogenic NMDARs活动β-secretase-mediated应用处理和增加β生产在皮质神经元的主要文化95年]。有趣的是,在这项研究中,美金刚胺抑制extrasynaptic NMDAR-induced应用蛋白表达以及神经元β剂量依赖性的方式发布。事实上,突触和extrasynaptic池之间的差异可能是由于他们的激活方式:简短的饱和激活突触NMDARs而言,与慢性相比,低级激活extrasynaptic NMDARs谷氨酸的浴应用程序。细胞内钙的性质的差异^{2 +}由这些不同的刺激可能不同影响所引起的瞬变信号,即使整个Ca^{2 +}负载是相似的(96年,97年]。

Ca^{2 +}通过涌入NMDARs激活神经元命运似乎也有相反的后果,根据他们的细胞定位(98年,99年]。刺激突触NMDARs诱发prosurvival事件通过营地的激活反应元件结合蛋白(分子)One hundred.)和细胞外signal-regulated激酶(ERK)级联101年]。相反,Ca^{2 +}涌入通过extrasynaptic NMDARs覆盖这些函数耦合主导关闭通路引起脱磷酸作用分子,分子不耐受良好,触发线粒体膜电位下降和细胞死亡99年]。因此,一个独特的NMDARs激活信号通路是假设,根据其本地化。突触刺激唤起Ca^{2 +}条目通过GluN2A——和GluN2B-containing NMDARs,相比excitotoxic激活extrasynaptic NMDARs,只产生低烈度细胞质Ca^{2 +}峰值和适度的一种无害的线粒体Ca^{2 +}积累(102年]。然而,NMDAR信号也可以由于NMDARs成分的差异而不是受体的位置。因此,有人建议,会触发的选择性激活NMDARs包含GluN2B亚基(103年,104年无论其位置(突触或extrasynaptic),作为GluN2A-containing NMDARs促进生存(104年]。因此,Ca^{2 +}进入通过GluN2A或GluN2B subunits-containing NMDARs被证明有凋亡活动或线粒体功能异常和细胞死亡,分别为(One hundred.]。

4所示。ER和氧化应激在广告

4.1。ER压力和ER-Mitochondria相声广告

以下4.4.1。ER应激的广告

ER起核心作用是一个多功能的细胞器,在许多重要的细胞活动,例如折叠,装配和质量控制分泌和膜蛋白二硫键形成、糖基化、脂类的生物合成,Ca^{2 +}存储和信号。在压力条件下,如摄动Ca^{2 +}内稳态或氧化还原状态,分泌蛋白质合成率升高,糖基化水平,改变和高胆固醇血症,展开或错误折叠的蛋白质积聚在ER腔导致ER应激(105年]。缓解压力和恢复体内平衡,ER激活细胞内信号转导途径,集体称为展开的蛋白质反应(UPR),这减少了大量新合成的蛋白质通过感应一般ER平移逮捕和诱发的基因转录upregulation提高ER蛋白质折叠和质量控制能力。在UPR ER也雇佣了蛋白酶体(ER-associated退化,ERAD)和自噬途径降解错误或展开的蛋白质(106年]。三个专业ER stress-sensing蛋白质参与规范化哺乳动物UPR途径已确定:蛋白激酶类似内质网激酶(活跃),inositol-requiring酶1α(IRE1α)和激活转录因子6 (ATF6)。ER应激,ER女伴glucose-regulated蛋白78 (Grp78)分离这些ER跨膜传感器和促进他们的激活,诱导磷酸化和IRE1齐聚,活跃,易位ATF6的高尔基体,它是由站点1和站点2蛋白酶裂解(S1P和S2P)。活跃IRE1α处理信使rna编码x - box结合蛋白1 (XBP1)转录因子上调基因编码蛋白质折叠的介质,ERAD,细胞器生源论,蛋白质质量控制。活跃激活减少蛋白质负载ER减少一般通过磷酸化蛋白质合成的起始因子真核起始因子2 (eIF2α),矛盾增加选择性翻译激活转录因子4 (ATF4) mRNA。ATF4蛋白属于bZIP家族转录因子激活几个UPR目标基因的表达参与抗氧化反应,细胞凋亡和自噬。在ER强调细胞,ATF6在高尔基体裂解,并释放胞质域把原子核的表达增加了ER陪伴,ERAD-related基因,参与细胞器和蛋白质生物转化。然而,当ER压力是长期或太严重,这些自适应机制未能恢复蛋白质折叠内稳态,从而改变自适应程序凋亡的诱导信号消除不可逆转受损细胞(107年]。

未解决的和长时间的ER应激导致摄动Ca^{2 +}体内平衡,增加蛋白质的积累,ER丧失功能,激活凋亡级联(106年]。在这种情况下,UPR-induced细胞死亡的水平中介C / EBP-homologous蛋白质(切)增加108年GADD34]和激活转录,与蛋白质磷酸酶催化eIF2我α脱磷酸作用[109年,110年]。脱去磷酸eIF2α反过来增加蛋白质合成和氧化导致ER过载(111年]。切也压制凋亡bcl - 2蛋白的转录112年]。因此,删除切基因部分保护细胞和动物细胞ER stress-mediated死亡(113年]。UPR已知启动其他proapoptotic事件,包括c-Jun n端激酶磷酸化(物),还存在ER-specific如caspase-12乳沟,破坏细胞Ca^{2 +}体内平衡(114年]。

在过去的几年里,压力已经很大程度上涉及多种人类疾病的发病机制,包括神经退行性疾病(107年,115年]。一些研究支持,UPR在ER应激激活的一个主要玩家在突触功能障碍和神经细胞死亡发生在广告(116年- - - - - -118年]。在后期从AD患者脑组织,ER应激的水平大幅提高标记,包括phospho-PERK phospho-eIF2α,phospho-IRE1α转录因子XBP1,伴侣蛋白Grp78,和细胞死亡的下游中介切据报道,同年龄组相比,这表明长期ER应激反应的激活参与了神经退行性过程在广告119年- - - - - -122年]。此外,最近的研究显示之间的连接UPR激活和自噬水平以来的病理学在大脑广告microtuble-associated轻链蛋白3 (LC3),一个自噬小体标记,增加神经元显示UPR激活(123年]。最近的证据广告获得的转基因小鼠模型,caspase-12, Grp78和切强烈上调,进一步结合ER应激诱导在AD的发病机制124年]。家族AD-linked presenilin-1 (PS-1)突变表达下调UPR,导致ER应激的弱点(125年]。突变的机制PS-1影响ER应激反应是由于抑制活化的ER IRE1等压力传感器α、活跃和ATF6。另一方面,在零星的广告,这是发现异常剪接异构体(PS2V)由外显子5跳过presenilin-2 (PS-2)基因转录,会使信号通路的UPR [126年]。

家族和零星的广告都增加了β水平在脑实质。一些证据支持一个β沉积和ER应激相关的事件。全球分子的海马和皮质基因表达显示ER应激相关基因不同监管在最初和中间的一个阶段β沉积(127年]。ER压力增强γ分泌酶的活动,以及β分泌(128年]。另一方面,它提出了一个β是ER腔内产生的赤字在轴突运输129年]。同时也发现,在转基因小鼠表达应用(E693Δ)(应用程序(商船))intraneuronalβ寡聚物积聚在海马神经元,导致细胞死亡的ER诱导ER应激(130年]。此外,参与caspase-12激活的β全身的突触毒性最近被证明在从3 xtg-ad小鼠大脑皮层和海马突触体孤立131年]。一些证据证明β也能够触发一个ER应激反应在体外(132年- - - - - -134年]。在初级皮层神经元,纤维和低聚物的β已被证明移植Grp78与激活的ER stress-mediated凋亡细胞死亡通路(135年,136年]。如何β目前不清楚导致ER应激。然而,最近的证据得到培养的海马神经元交互的支持β与NMDAR寡聚物,特别是GluN2B子单元,发生上游ER Ca的放松管制^{2 +}体内平衡和upregulation ER应激标记(Costa et al .,未公开的数据)。

ER Ca的扰动^{2 +}体内平衡,引发展开或错误折叠蛋白质的积累和激活的ER应激反应,似乎发挥重要作用的发病或神经功能障碍的AD进展117年,137年]。值得注意的是,明显减少calreticulin免疫反应性(ER Ca^{2 +}结合蛋白)是广告后期大脑中描述(138年]。最近的广告转基因小鼠的研究表明,增强的Ca^{2 +}响应与水平的提高阿诺定受体和改变突触传递可塑性机制之前,组织病理学和认知障碍的发病139年,140年]。此外,突变PS-1与inositol-1交互,4,5-trisphosphate (IP₃(IP)受体₃R)有关Ca^{2 +}发布渠道,导致Ca^{2 +}信号异常(141年,142年),建议早期广告致病事件参与突触前功能障碍(143年]。最近,他们发现PS-1和PS-2可以形成low-conductance渠道,导致被动ER Ca^{2 +}泄漏(144年]。这些结果为异常Ca提供了可能的解释^{2 +}信号在家族广告与PSs的突变细胞。一些研究也表明β触发的Ca^{2 +}dyshomeostasis。应用超表达了加强砍感应和细胞死亡,以应对ER Ca^{2 +}损耗(145年]。同样,一个β耗尽ER Ca^{2 +}通过IP₃R -和RyR-mediated Ca^{2 +}细胞内钙释放,从而增加^{2 +}水平和影响细胞的生存136年,146年]。此外,一个β全身的细胞内Ca的扰动^{2 +}在神经元内稳态证明是与增加的具体同种型阿诺定Ca^{2 +}通道RyR3表达式和活动(147年]。

最近的证据表明,策略能够改善ER应激可以预防β病理变化。4-Phenylbutyrate (PBA),通过其化学chaperone-like活动,通过集群所需的蛋白质的转录激活诱导的突触可塑性和结构性改造,减轻ER应激。Tg2576小鼠模型的广告,学习的压力伴随着逆转赤字,intraneuronal结关β积累,和修复海马CA1锥体神经元的树突棘密度(148年]。此外,同一作者表明,慢性PBA管理局,开始在疾病症状出现之前,防止老年性记忆赤字Tg2576老鼠,来减少有关β病理学和炎症(148年]。威利和他的同事们(149年)也证明了PBA改善广告的认知和病理特性的转基因老鼠APPswePS1delta9广告。APP-overexpressing细胞,PBA封锁的压制性影响ER压力衣霉素和thapsigargin应用蛋白质水解,UPR激活,细胞凋亡150年]。此外,基因表达沉默砍了来防止广告引发的病理学27-hydroxycholesterol兔子海马(151年]。最近,这是证明PERK-eIF2的激活αUPR途径阻止β全身的神经细胞ER应激(152年]。此外,转录因子的活性形式XBP1在果蝇表达神经β和哺乳动物培养的神经元处理β的差别寡聚物,它是由对这些RyR3,防止自由Ca的积累^{2 +}在胞质153年]。此外,丹曲林和xestospongin C,药理抑制剂的Ca^{2 +}释放,防止β全身的凋亡细胞死亡(154年,155年]。

4.1.2。ER-Mitochondria相声的广告

ER应激凋亡细胞死亡包括线粒体组件(156年,157年]。ER直接与线粒体通过密切接触者称为mitochondria-associated膜(播出),促进Ca^{2 +}从ER转移到线粒体从而维持线粒体代谢和细胞生存158年- - - - - -160年]。分子桥梁调节ER和线粒体包括IP之间的联系₃R ER和VDAC,身体通过胞质耦合女伴glucose-regulated蛋白质75 kDa (Grp75) [161年]。此外,dynamin-related GTPase mitofusin 2()中进行Mfn2 ER形式在线粒体中进行Mfn2 homoheterodimers Mfn1或两细胞器之间保持紧密的联系。此外,PACS-2(主要是局部ER)和dynamin-related GTPase蛋白1 (Drp1)间接控制两种细胞器之间的距离(通过调节线粒体形态和分布情况162年]。伴侣sigma 1受体(Sig-1R)能够Ca^{2 +}浓度的ER和控制Ca的数量^{2 +}通过IP发布₃R可以传送到线粒体(163年]。

中断联系网站和Ca的障碍^{2 +}之间的耦合ER和线粒体细胞功能产生深远的影响,在极端情况下会导致细胞凋亡。事实上,减少两种细胞器之间的空间促进线粒体Ca^{2 +}过载会导致的PTP,耗散的线粒体膜电位和激活凋亡细胞死亡(164年),另一方面,两个隔间之间的距离的增加抑制了Ca^{2 +}传播,影响钙^{2 +}端依赖线粒体代谢的调节,因此细胞生存能力(165年]。因此,在ER应激的适应阶段,早期增加细胞生物能疗法和线粒体代谢发生(166年),但在细胞死亡反应,ER应激产生深远的不良影响线粒体功能(167年)和激活一个至关重要的是取决于Ca凋亡通路^{2 +}从内质网到线粒体的转移135年,168年]。老妈负责这种传输中断以来,通过核PACS-2击倒,导致抑制ER Ca^{2 +}释放和细胞凋亡发生162年]。此外,凋亡刺激法案通过Ca^{2 +}从ER诱导释放长期增加线粒体Ca^{2 +}浓度(154年,155年,169年,170年]。

几个bcl - 2家族的成员,比如bcl - 2本身,伯灵顿贝克,自然定位线粒体和ER和调节^{2 +}内容在两种细胞器,控制ER-releasable Ca的数量^{2 +}可以达到触发线粒体凋亡细胞死亡(154年,171年- - - - - -176年]。Ca的传播^{2 +}信号从ER线粒体被证明与IP₃反过来,全身的PTP和细胞色素c的释放(177年]。同样,磷酸化的IP₃R Akt减少细胞凋亡刺激敏感性通过一种机制,包括减少Ca^{2 +}通量从内质网到线粒体的178年]。线粒体细胞色素c的释放也可以绑定到ER IP₃R和促进钙^{2 +}通过这个通道(179年]。ER Ca发布^{2 +}触发器的挤出大量的从所有细胞中的线粒体细胞色素c,放大信号(死180年,181年]。据报道,动员Drp1线粒体,在Ca^{2 +}释放条件,可以触发线粒体嵴改造,促进细胞色素c的释放和随后的细胞死亡(182年,183年]。然而,招募Drp1线粒体在持续的Ca^{2 +}释放来自ER描述保护破碎细胞凋亡的线粒体网络和阻塞Ca^{2 +}传输(184年]。

尽管证据表明线粒体的参与和ER障碍在AD发病机制55),ER-mitochondria相声在这种神经退行性疾病的作用尚未阐明。最近表明,PS-1和PS-2高纯度在小班的ER与MAM (185年]。SH-SY5Y细胞和初级神经文化,PS-2的过度表达,及其家族广告突变体,更大大增加物理演示ER和线粒体相互作用从而促进线粒体Ca^{2 +}吸收(186年]。此外,协会与ER膜过度磷酸化τ是在广告中发现大脑和无症状的老鼠的大脑过多表达突变τ(187年]。有趣的是,这些老鼠表现出更多的接触ER细胞膜和线粒体,表明τER膜表面的积累可能导致tau-induced通过线粒体功能受损(神经退化187年]。最近的研究在mtDNA-depleted执行ρ0细胞被质疑有毒β描述一个ER应激的激活凋亡细胞死亡途径要求功能的线粒体的存在(188年]。在一个β治疗皮质神经元,这是先前表明,Ca^{2 +}释放,通过IP₃R和RyR频道(146年),是涉及线粒体膜的去极化,对易位的伯灵顿线粒体细胞色素c的释放和激活caspase-9 [135年,136年),因此暗示ER /线粒体在神经退化发生在一个相声β曝光。这种通信也证实了通过与胞质杂种获得的证据,这概括线粒体缺陷(抑制复杂IV的电子传递链)中观察到的广告(9,189年]。在这些细胞,标记的ER应激凋亡细胞死亡证明被增加了一个β治疗相比,控制建议β全身的ER应激增强线粒体功能障碍条件下(190年]。

4.2。ER-Driven ROS生产

众多证据清楚地表明氧化应激在AD发病机制。在这方面,我们首先想到的是mitochondrial-driven ROS生成。然而,ER可以ROS的另一个重要来源的广告吗?主要在蛋白质合成过程中,25%的细胞ROS产生ER由于氧化还原酶的活动,一个家庭的蛋白质催化蛋白质折叠反应(191年- - - - - -193年]。新兴的蛋白质的条目后,二硫键的形成必须发生,以确保正确的成熟和功能。这个反应是由蛋白二硫化物异构酶催化(PDI)接受电子从多肽链硫醇残留基质导致其氧化(194年,195年]。继续活动,必须reoxidized PDI,这一过程保证了oxidoreductin 1 (ERO1) [196年]。为了回收本身,ERO1转移电子分子氧,导致活性氧的生产。在AD患者,没有实质性的变化观察PDI水平相比,控制(197年];然而,这并不意味着对其网络活动。事实上,据报道,PDI的活动可能会被^•不,因为水平的提高S-nitrosylated PDI的大脑中发现了零星的AD患者(198年]。因此,polyubiquitinated蛋白质积累,从而激活UPR [198年]。

活性氧的形成由于ERO1活动不仅仅是与蛋白质折叠。ERO1保留在ER与PDI和ERp44(通过其互动199年,200年]。这种交互旁边,ERp44也绑定的IP₃R导致其抑制,这一过程是依赖于pH值,Ca^{2 +}浓度和氧化还原状态201年]。这样,ERp44作为传感器的环境ER腔。当这个ERp44-IP₃R连接中断,ER Ca^{2 +}通过这个通道进入细胞溶质被释放。这个过程可能依靠ERO1的存在,长期以来ERO1激活预计将产生ER腔hyperoxidizing环境(202年),这可能会导致在IP二硫键的形成₃R (201年),破坏了压抑ERp44和IP之间的相互作用₃R (203年]。有趣的是,ERO1α之一,这两个ERO1蛋白质表达的人类,被描述为本地化的老妈(204年),高纯度的IP₃R (205年),这表明人类ERO1α调节IP₃R-Ca^{2 +}信号在老妈204年]。Ca^{2 +}释放ER可以直接输入到线粒体,通过石VDAC或IMM Ca^{2 +}uniporter(单片机),导致线粒体钙的增加^{2 +}内容(206年开幕,ROS生产,20元(207年,208年]。这一系列事件预计将发生在广告和可以假设基础细胞活性氧的增加引发了ER Ca^{2 +}释放观察β治疗皮质神经元(135年)(图1)。

几个功能,比如即使伴娘蛋白质折叠和重折叠和Ca的维护^{2 +}梯度,ATP-dependent流程。在UPR ER陪伴Grp78等调节,因此较高的ATP必须送到急诊室,要求增加ATP生产由线粒体呼吸链,与随之而来的增强活性氧的生产(209年]。同样,ER^{2 +}泄漏发生在长期的压力条件下可以预留石棺(endo)血浆的网^{2 +}腺苷三磷酸酶(SERCA的)增加条目的Ca^{2 +}ER腔,导致ATP耗竭和随后的线粒体内活性氧产量的增加。

UPR激活的另一个后果,为了恢复蛋白质错误折叠或展开,抗氧化剂谷胱甘肽的耗竭。谷胱甘肽的功能ER需要完全阐明;然而有人建议,谷胱甘肽作为还原剂(210年),通过维护ER氧化还原酶减少状态或通过直接减少外来在衬底折叠蛋白质二硫化物债券(211年]。这或许可以解释为什么ER腔包含一个相对高浓度的氧化谷胱甘肽(GSSG),推动了谷胱甘肽:GSSG比率大约3:1 (192年,212年]。在UPR的过载展开蛋白质提高ERO1活动,导致增加氧化PDI的水平,这就需要更高水平的谷胱甘肽。随后转换GSSG导致谷胱甘肽的耗竭池。这种减少的另一个假设是,刺激ERO1活动增加活性氧的生成与谷胱甘肽反应,降低其水平,进而增加ROS水平(图1)。在广告中,关于谷胱甘肽水平出现了相互矛盾的结果。亚当斯和他的同事们(213年]表明,谷胱甘肽水平增加广告损伤后大脑作为补偿机制在特定的大脑区域。相反地,Aksenov和同事214年)报道,谷胱甘肽代谢受损患者在受影响的大脑区域的广告。此外,谷胱甘肽水平描述从男性广告减少红细胞病人和在实验模型的广告215年,216年]。之前它已经表明谷胱甘肽水平降低皮质神经元处理β减少,这与Ca的释放^{2 +}从ER (168年]。这个基准是进一步支持以前的结果表明谷胱甘肽的耗竭发生在神经元处理β原纤维(217年]。因此,一个β不至于谷胱甘肽耗竭可能导致质量控制机制的障碍作用的呃,导致展开/错误折叠蛋白质的积累。

谷胱甘肽不是唯一的抗氧化剂防御可能减少广告由于ER应激和活性氧的形成。UPR引起时,ER感官活性氧的增加,增加抗氧化防御系统,即通过活跃信号通路,坐标ER和氧化应激的收敛。这些抗氧化剂反应包括磷酸化Nrf2活跃,紧随其后的是其离解microtubule-associated蛋白Keap1 (Kelch-like Ech-associated蛋白1),它允许的位错Nrf2从胞质核(209年,218年]。一旦进入细胞核,Nrf2结合抗氧化反应的元素(是)的转录激活数第二阶段解毒酶和抗氧化酶(219年]。Nrf2激活也有助于维护谷胱甘肽水平,进而缓冲区活性氧的积累在UPR [220年]。几项研究让我们推测可能与ROS增加观察到广告,至少部分的放松管制Nrf2活性(图1)。事实上,不仅Nrf2主要是描述cytoplasmatic AD患者的海马神经元,导致减少核水平(221年],而且Nrf2-ARE路径显示在APP / PS1减毒转基因老鼠大脑的时候β沉积(222年]。Nrf2潜在的保护作用的广告得到了展示空间学习的显著减少赤字的年龄在APP / PS1小鼠,观察到当Nrf2在这个广告模式222年]。

当长期ER应激时,UPR信号通路最终导致细胞凋亡。切是一种介质的ER stress-mediated凋亡细胞死亡。李和他的同事们(223年)表明,切诱发ERO1αupregulation导致ER IP的激活₃r Ca^{2 +}从ER可以进入线粒体释放,促进活性氧生成如上所述,但是也可以激活酶/ calmodulin-dependent钙蛋白激酶2 (CaMKII),该触发器mitochondrial-mediated凋亡[224年)(图1)。CaMKII可以进一步诱导氮氧化物,激活蛋白激酶R (PKR)激活蛋白,导致持续PKR-mediated砍表达式,放大通路诱导的ER应激相关转录因子(225年]。在AD患者,在疾病的初期,氮氧化物的所有三个亚型的表达显示是显著增加(226年),激活NOX-associated通路,导致广告发展45]。切upregulation和氮氧化物信号广告之间的联系还有待进一步澄清,但似乎是一个很好的目标未来的治疗前景。另一个积极的反馈是由活性氧本身可以使敏感^{2 +}发布渠道和SERCA的ER膜(227年- - - - - -229年]。ROS和RNS RyR关键硫醇氧化,导致Ca^{2 +}释放(230年]。另一方面,SERCA的氧化抑制他们的运输能力^{2 +}ER腔,增加胞质Ca^{2 +}浓度(228年]。

从上面的数据暴露可以得出结论,ER,就其本质而言,广告ROS的重要来源,对细胞生存的影响在扰动的正常功能。由于ER和线粒体之间的密切沟通,ER应激发生在大脑的广告可以扩大到线粒体释放其恶意的氧化能力,可以进一步触发凋亡细胞死亡通路。因此,针对这些细胞活性氧的来源可能会带来强烈的神经退行性疾病治疗的结果。

5。从AD患者氧化应激标志物在生物体液

的走向发展疾病修饰治疗,需要更精确的诊断广告处于早期阶段。因此,一直注意疾病的生物标记的识别和验证。标记,特别是反映病变的发病可能有深远的影响对早期诊断和检测治疗效果在不久的将来。建立脑脊液生物标志物存在早期的广告:道达尔和过度磷酸化τ(τ和p-tau)反映AD-type轴突变性和淀粉样蛋白的42个氨基酸对碘氧基苯甲醚β(一个β1-42)反映老年斑病理231年]。这些生物标记最近被纳入新的提议修订标准广告(232年,233年]。然而,这些经典标记不捕获的所有病变发生在AD患者的大脑,及其临床应用受到入侵其集合的性质。受损的生物能学,增加活性氧的生产,和氧化损伤,如上所述,重要功能的广告在病程早期病理发生。这些发现促使标记的分析反映了这些过程的发展无论是在组织,CSF和周围液体。

方法主要是用来评估氧化损伤是通过自由基攻击的检测产品的生物分子(脂类、蛋白质和核酸)。此外,一些化合物的抗氧化防御系统可以测量和用作氧化剂和抗氧化的平衡互补信息的有机体。

结果在等离子体和外周血细胞脂质过氧化反应不一致,与几个作者展示自由MDA水平上升或TBARS血清/血浆(234年- - - - - -239年)或红细胞(240年,241年AD患者和MCI的主题,而另一些没有证实这些发现(242年- - - - - -244年]。有趣的是,一些研究表明TBARS最高水平是APOE -中发现的ε4运营商[13,241年),这表明载脂蛋白e基因型影响氧化应激损伤的程度。

免费HNE也被评估患者室性脑脊液从广告,并显著水平升高年龄组相比,发现而未发现差异水平HNE-protein加合物(245年]。类似报道MDA和TBARS HNE测定的结果在外围流体的广告和MCI科目已经有些不确定。一些作者已经证明HNE AD患者血浆水平升高,与控制(243年,246年),而其他人则没有观察到任何差异(247年]。一项有趣的研究(248年]报道MDA水平的提高和HNE外围细胞(皮肤成纤维细胞和淋巴母)源自家族AD患者,应用和PS-1突变,虽然没有发现这些脂质过氧化标记差异零星的广告案例和控制。

水平的提高F₂-IsoPs也发现在后期从AD患者室性脑脊液20.,249年]在腰椎脑脊液收集在活的有机体内(250年,251年),相关临床严重程度和其他疾病的生物标记物,如脑脊液β1-42和τ252年,253年]。几项研究MCI主题还发现水平的提高CSF F₂-IsoPs [251年,254年,255年),包括纵向研究表明,CSF F₂-IsoPs水平升高后12个月的跟踪(254年)和MCI的增长率较高科目进步广告,相比健康控制和稳定MCI (256年]。事实上,纵向评价CSF F₂-IsoPs似乎是有用的在预测未来认知恶化在认知正常和MCI科目和增加诊断的准确性前驱的广告(255年,257年]。一项研究在特定的258年)表明,测定CSF isoprostanes可能是有用的监测实验抗氧化剂治疗的有效性。isoprostanes量化的外围流体AD患者和MCI科目但是产生了相互矛盾的结果。一些研究发现高浓度的F₂-IsoPs尿液中(252年,259年)和等离子体的广告患者(252年)和MCI科目(251年),但进一步的研究并没有证实这些结果(260年,261年]。

总体看来,数据关于氧化损伤脂质在中枢神经系统是相当一致的脂质过氧化反应,在展示广告的早期阶段。然而,当转移到外围液体,结果是相当矛盾的。方法论的差异在一定程度上可以解释这些相反的结果。此外,多种生理和病理条件可以影响脂质氧化损伤的水平在外围的液体,如饮食、体力活动、吸烟习惯,并发症如糖尿病,心血管疾病和癌症的增加氧化损伤。因此,在分析脂质过氧化指标的水平在AD患者和周围液体MCI主题,是非常重要的控制潜在的混杂因素。

蛋白质羰基与2,通常发现4-dinitrophenylhydrazine (DNPH)通过一个简单的光度测定。羰基含量也在等离子体研究,有些研究未能显示AD患者这种蛋白质氧化的增加标记(243年,262年)和MCI科目(241年]。然而,最近的研究已经证明了等离子体浓度的增加蛋白质羰基在AD患者和MCI科目,与控制(263年),以及从AD患者外周淋巴细胞分离246年]。

蛋白质硝化,检测硝基酪氨酸免疫反应性,研究了不仅在大脑中还在脑脊液。采用敏感的高效液相色谱方法,5到8倍增加3 nt的水平被发现在AD患者的心室和腰椎脑脊液与认知正常对照组相比(264年,265年]。证实了这些结果,然而,没有一项不同的研究使用气相色谱法结合质谱分析方法(266年),大多数的广告患者3 nt CSF水平类似于控制。这些研究之间的差异可能是由于不同的样品制备和分析方法和可能的在体外形成3 nt的脑脊液样本。同样为蛋白质羰基所显示,增加3 nt水平也被报道在等离子体和AD患者的淋巴细胞与控制(124年]。

DNA损伤,评估通过增加水平的8-OhdG,也被完整的DNA提取所示心室CSF (267年,268年)或AD患者的腰椎脑脊液(269年]。研究利用DNA提取外围组织也证明DNA氧化水平增加,因此建议系统性氧化损伤在广告的性质。嘌呤和嘧啶8-OHdG和氧化水平增加外周淋巴细胞和白细胞的广告和MCI患者已经证明235年,270年,271年)和尿排泄增加氧化AD患者核苷(272年]。DNA氧化水平作为生物标志物的潜在广告受到质疑,然而,由于广告和控制之间的重叠和缺乏特异性,提高DNA氧化似乎存在于其他神经退行性疾病,如肌萎缩性脊髓侧索硬化症和帕金森病(272年]。除了DNA, RNA也可以用作氧化氧化应激的标记,通过测定8-OHG水平。有趣的是,那些被发现在AD患者的CSF五倍增加控制相比,血清中不变的(273年]。

矛盾的结果已报告关于外围AD患者细胞抗氧化酶的活性。虽然一些研究没有发现任何差异在这些酶的活性在红细胞的广告或MCI受试者相比控制(234年,241年,242年),其他报告谷胱甘肽过氧化物酶的活性增加,过氧化氢酶和超氧化物歧化酶(236年,239年,240年),但降低后者的酶的活性也被发现(238年,274年,275年]。关于非酶的抗氧化剂,谷胱甘肽、尿酸,胡萝卜素,lycophene,维生素A, C和E,从几组工作已经证明降低AD患者血浆的水平(234年,269年,276年)和MCI科目(263年,275年,276年),一些作者认为发展广告可能与损耗的抗氧化防御系统(277年]。最调查非酶的抗氧化剂之一可能是维生素E,最强大的连锁中断抗氧化剂(278年),减少水平报道不仅在等离子体234年,241年,275年,276年)而且在CSF (279年)和脑实质的AD患者(280年]。抗氧化剂干预在动物模型的广告显示显著减少氧化应激,aβ沉积,以及行为的改进(281年,282年]。然而,在广告的临床试验,抗氧化剂显示只有轻微的积极效应在疾病进展283年,284年),抗氧化剂和随后的MCI试验表明维生素E摄入对进展的风险没有好处的广告(285年,286年]。缺乏这些试验的成功(287年- - - - - -289年]可能源于多种因素,包括使用错误的不平衡单药治疗剂量,不监测药物水平和代理的标记在活的有机体内治疗效果的药物和治疗疾病的晚期阶段开始。简单的抗氧化剂来反向ROS损伤的失败促使其他mitochondrial-targeted疗法的需要,如acetyl-L-carnitine-carnitine(乙酰基的化合物,作为细胞内载体跨内线粒体膜),MitoVitE(复合,结果与亲脂性的维生素E的接合triphenylphosphonium cation-TPP +——线粒体内抗氧化选择性积累),Szeto-Schiller肽(小细胞渗透抗氧化剂,目标线粒体potential-independent的方式),或者Dimebon(俄罗斯抗组织胺laterpirdine),因为他处(290年,291年]。

抗氧化治疗未能减弱疾病进展(285年,286年)也可以解释为氧化应激可能是必要的,但这一事实不足因素疾病的发展,取决于其他因素(s)出现潜在的发病机制。然而,早期干预,以防止慢性氧化应激,从而改善疾病的发展的因素之一,应该影响和减少患这种疾病的风险。事实上,氧化应激在AD的发病机制中的作用已从一个附带现象最早的事件在疾病发病机理、发生在出现症状之前与受影响的大脑区域通常和相关疾病(14,28,38- - - - - -40,43,251年]。假设,基于在体外细胞培养实验,β导致氧化应激(1挑战了在活的有机体内研究氧化应激时间顺序之前β沉积。事实上,一个β积累与降低氧化应激水平(38- - - - - -40]。因此,氧化损伤的识别有价值的可靠的外围标记为研究者和临床医生将是至关重要的。目前没有没有单一的氧化应激的生物标志。评估的标准化方法和潜在混杂因素的考虑是至关重要的减少之间的矛盾,已报告研究。此外,这些研究通过比较广告和/或MCI患者与健康对照组,而不是与其他科目神经退行性疾病,所以特异性仍是个问题。氧化应激已经发现越来越多的涉及许多神经退行性疾病包括广告,帕金森病(PD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (292年]。然而,即使一个过程不是特定于AD发病机制,如氧化损伤,其生物标志物可能有用的临床和影像学研究监测疾病进展和优化治疗。增加敏感性和特异性可能是通过使用一组不同的生化指标,目标不同的病理过程,可以提供一个更准确的照片的氧化平衡的器官。

6。结束语

阿尔茨海默病(AD)是最常见的老年性痴呆。这是一个缓慢渐进和慢性神经退行性疾病,认知障碍与突触变性和神经元死亡发生在边缘系统和大脑皮层的特定区域。的积累β老年斑和intraneuronal聚集过度磷酸化τ蛋白是公认的原因仍然不明的疾病的标志。

了多方面的证据表明,线粒体功能障碍,Ca^{2 +}放松管制,氧化应激是广告细胞病理学的突出因素。线粒体,氧自由基生成副产品从电子传递链和三羧酸循环的酶,同时主要来源和活性氧的主要目标。

有毒的β寡聚物可能引起Ca^{2 +}会涌入到神经元,神经元呈现弱势,通过激活谷氨酸NMDAR和细胞凋亡。谷氨酸会和/或氧化应激已经被证明改变线粒体核裂变或核聚变和线粒体动态的失衡反过来导致NMDAR upregulation和氧化应激。此外,一个β积累在线粒体,从而损害线粒体呼吸链的活性,降低线粒体ATP合成和Ca^{2 +}缓冲能力,导致胞质钙升高^{2 +}水平和氧化应激。

一个β也促进ER应激和Ca的过度释放^{2 +}从ER可能是线粒体Ca的基础^{2 +}dyshomeostasis和活性氧生成,从而扰乱细胞器功能,最终破坏神经元。

线粒体和ER形态学和功能密切相关,相当相声的细胞死亡的蛋白质及ROS和高Ca^{2 +}水平,这两种细胞器之间发生。Ca^{2 +}运输系统的ER也敏感氧化应激直接暴露在ER / mitochondria-generated ROS。由此产生的异常细胞Ca^{2 +}负载可以触发细胞死亡通过激活蛋白酶,加强信号导致半胱天冬酶激活,如从线粒体细胞色素c的释放,或通过触发其他分解过程由脂酶和核酸酶。

一个β有关Ca^{2 +}放松管制、生物能学受损,增加活性氧的生产,和氧化损伤脂质,蛋白质,核酸,相关损伤的抗氧化防御系统,是广告的重要功能细胞病理发生在病程早期。它可以假设发展为广告的能力可能与抗氧化系统平衡氧化损伤,导致细胞氧化还原信号中断。在这种背景下,发展可靠的氧化应激的生物标志和新的抗氧化剂策略应该被推荐为一级预防措施,即使在明显的斑块沉积或认知能力下降。

缩写

ATF6:	激活转录因子6
CaMKII:	钙/ calmodulin-dependent蛋白激酶二世
切:	C / EBP-homologous蛋白质
呃:	内质网
谷胱甘肽:	谷胱甘肽
知识产权3接待员:	Inositol-1 4 5-trisphosphate受体
IRE1α:	Inositol-requiring酶1α
单片机:	线粒体钙2 +uniporter
氮:	NADPH氧化酶
NMDARs:	N-methyl-D-aspartate受体
Nrf2:	核转录因子(erythroid-derived 2)——2
PDI:	蛋白二硫化物异构酶
好处:	蛋白激酶激酶类似内质网
ROS:	活性氧
UPR:	展开的蛋白质反应
VDAC:	压敏电阻器阴离子通道。

作者的贡献

e . Ferreiro i Baldeiras, i l·费雷拉贡献同样的纸。

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