线粒体动力学在癌症和神经退行性神经炎症疾病

文摘

线粒体是细胞的关键细胞器,举办必要的功能,从生物合成和代谢途径,氧化磷酸化和ATP生产,从钙缓冲red-ox体内平衡和凋亡信号通路。线粒体也是动态的细胞器,不断融合和分裂,和他们的定位,大小和贩卖被精细管理。此外,近几十年来,在线粒体功能和动态变化涉及越来越多的疾病。在本文中,我们重点澄清了迄今为止线粒体动力学和癌症之间的关系,神经退行性和神经炎症疾病。

1。介绍

在真核细胞中,线粒体是关键的角色在提供基本分子和信号放大信号的生活和死亡。线粒体在细胞生命方面,生产的大多数细胞ATP必要通过氧化磷酸化,并参与,在别人,三羧酸循环、脂肪酸代谢,hemesynthesis和糖质新生。至于死亡细胞,线粒体是参与和red-ox体内平衡,特异表达在细胞死亡,他们释放proapoptotic蛋白质,如细胞色素cSMAC /暗黑破坏神,如果Endo G和Omi / HTRA2后线粒体膜透化作用,嵴改造(1- - - - - -3]。

此外,线粒体是高度动态的细胞器,可以融合和分裂,形成一个相互联系的网络或分散的单位细胞内,根据不同的刺激侵犯融合/裂变机械,由线粒体形成蛋白质:MFN1,进行MFN2, OPA1,监管机构的融合,和DRP1 FIS1, MFF, MIEF1,调节裂变4)(见图1(一))。

1.1。线粒体融合

MFN1和进行MFN2 dynamin-related gtpase,线粒体融合的主要监管机构的外部线粒体膜(石)。他们可以相互作用,形成人类——和形成;构象变化由三磷酸鸟苷的水解后,他们迫使石熔丝(5]。有趣的是,还负责ER /线粒体中进行MFN2拘束的重要含义体内平衡和信号6]。另一个dynamin-related GTPase OPA1位于内线粒体膜(IMM),加上MFN1,它扮演了一个角色在控制融合在这个级别(7]。OPA1也作用在控制细胞死亡;事实上,heterocomplexes OPA1调节蛋白水解加工或未加工的形式之间的宽度嵴连接和随后的细胞色素的释放c,然后与APAF1和半胱天冬酶9形成apoptosome,交互的激活导致细胞死亡信号的放大8,9]。其他蛋白质与线粒体融合,如LETM1 [10),磷脂酶D(骑士)11],Prohibitins (Phb) [12),后者OPA1处理所必需的。

总之,多效mitofusins (MFN1和进行MFN2)和OPA1线粒体融合机械的主要监管机构。虽然进步了,有些点的这种机制仍有待澄清;特别是,IMM融合和融合是如何协调与蒙脱石融合的事件。

1.2。线粒体分裂

裂变机械是基于DRP1、FIS1 MFF, MIEF1。DRP1是一个大型GTPase蛋白(13无对手的融合),条件是胞质和钙调磷酸酶去磷酸化后招募线粒体(14],oligomerizes及其与假定的适配器在石(MFF FIS1, MIEF1),形成环形结构和诱导线粒体收缩和裂变15]。Endophilin B1 (16],MTP18 [17],MIB [18],GDAP1 [19描述了),此外,在裂变组件。

线粒体分裂的场景越来越复杂,考虑到不同的角色提出了MFF, MIEF, FIS1。MFF最近被证明是一个适配器的DRP1石(20.),而绑定MIEF DRP1在石抑制DRP1 GTPase函数及其profission活动(21]。FIS1另一方面,最初被认为是唯一DRP1受体在石,现在已经提出了发挥互动和隔离MIEF profission作用,从而使DRP1调解收缩和裂变的膜21]。

它也表明,线粒体分裂事件主要发生在ER和线粒体之间的联系的网站,特别是一些ER小管跨越和环绕线粒体。有趣的是,DRP1和MFF定位在这些联系网站22]。新研究将解决的生化机制,ER的参与线粒体分裂,把这个观察线粒体分裂的整体照片,将在这一领域的极大兴趣。

总之,裂变机械取决于激活和易位DRP1石,它与其他组件,不明确,参与线粒体分裂的调制。

1.3。不仅仅是形态:与生理功能密切相关

线粒体形态的变化与线粒体功能变化有关,交通,位置,和质量控制。线粒体损伤,例如,诱发裂变,而反过来,允许吞没线粒体自噬体,然后退化(23]。

自噬是细胞自甘堕落的退化过程大部分细胞质成分,蛋白质,或整个细胞器在基底或营养枯竭的状况。这个过程也称为macroautophagy和不同于选择性自噬。后者负责选择性降解受损和功能失调的细胞器,因此,它代表了线粒体质量控制系统(23]。线粒体的损伤,进行分裂,帕金招募到细胞器PINK1-dependent的方式,允许他们吞没到自噬小体和选择性降解(mitophagy) [24,25]。另一方面,macroautophagy诱导时,线粒体拉长,被自噬小体,确保所以没有饥饿的主要细胞所需的能源供应条件(26]。除了他们的角色在线粒体质量控制,PINK1和帕金也作用在调节线粒体动力学。此外,BNIP3 BH3-only bcl - 2家族的成员,扩大数量的蛋白质之间的串扰自噬和线粒体动力学(27]。其misregulation影响发展的肌肉萎缩(28]。的存在自噬和线粒体动态机械之间的串扰,以及凋亡过程,打开新的问题,需要进一步的调查。

加强线粒体动力学之间亲密联系的概念和功能,最近公布的数据显示在活的有机体内融合基因消融(Opa1淘汰赛老鼠(29日,30.),进行Mfn2 Mfn1 /双淘汰赛老鼠(5])或裂变(Drp1淘汰赛老鼠(31日在早期胚胎杀伤力])蛋白质结果。其他数据显示突变或异常调节线粒体形成蛋白质在许多病理条件,如下我们将看到。

2。癌症

根据癌症的标志的分类Hanahan和Weinberg [32),一个细胞需要一个多步过程成为tumoral,后来,发展转移。线粒体是至关重要的定位建立抵抗细胞死亡和维持增殖信号。糖酵解代谢转向的作用是至关重要的(所谓的Warburg效应),常见的tumoral细胞。越来越多的证据表明线粒体动力学的参与在癌症发展(见表1)。

2.1。逃避细胞死亡和调节线粒体形态:bcl - 2家族蛋白的作用

逃离死亡信号的第一个tumoral细胞的特征。bcl - 2家族蛋白质发挥重要作用[生死平衡信号33)在线粒体和融合,与此同时,在调节线粒体形态的变化。一般来说,prosurvival信号与细长的线粒体,细胞死亡通常是伴随着线粒体碎片。bcl - 2是一个tumoral标记在许多淋巴瘤有助于抵抗细胞死亡(34- - - - - -36]。的相同器官CED-9 bcl - 2秀丽隐杆线虫,能够与MFN2-inducing线粒体融合(37]。BCL-X_l促进而不是裂变刺激DRP1 GTPase活性(38]。proapoptotic BAK和伯灵顿稳定DRP1线粒体促进裂变(39),实际上,贝克^−−/伯灵顿^−−/细胞的线粒体网络(40]。有趣的是,伯灵顿在网站中进行MFN2 colocalizes DRP1和裂变的促进线粒体膜透化作用[39]。最后,符合proapoptotic角色,病因和彪马触发DRP1-dependent线粒体碎片(41]。

2.2。代谢状态和线粒体的形状变化

tumoral细胞的另一个特点是前面提到的转变生产ATP通过氧化磷酸化糖酵解表型尽管氧气的存在(32]。目前尚不清楚如果代谢修改一个适应缺氧微环境或OXPHOS呼吸缺陷的结果。然而,双重关系的存在线粒体形态和代谢状态,然而,越来越明显。OXPHOS细胞中,线粒体出现拉长(第三状态);在糖酵解细胞中,他们有一个更加分散表型(IV)状态46,47]。这一现象的分子机制包括融合蛋白:进行MFN2水平的降低,MFN1,或OPA1导致柠檬酸循环的抑制,减少氧化磷酸化,糖酵解的增加和乳酸发酵42,43]。此外,在tumoral质量,细胞对缺氧的反应触发线粒体伸长,依赖HIF1;这反过来又增加了抗凋亡刺激(48]。另一方面,一个高效的氧化磷酸化,和随之而来的最佳的线粒体膜电位(Δψ线粒体融合(),是必要的49,50]。

2.3。细胞循环调节:当细胞分裂意味着线粒体碎片

已经表明,线粒体在S和M阶段进行分裂的细胞周期允许限制的突变率DNA复制过程中,通过氧化磷酸化的暂时减少(ROS)的主要来源。这样的碎片也需要平等隔离子细胞之间的线粒体(51,52]。这个过程主要是由CDK1 /复合细胞周期蛋白B,而磷酸化DRP1在S期的开始,导致DRP1招聘在线粒体和随后的线粒体碎片53]。因此,在正常情况下,线粒体的分裂,需要在细胞分裂过程中,是一个DRP1 CDK1-dependent过程,但在许多肿瘤细胞周期是特异表达,和CDK1活动成为改变。这还有待调查也有影响线粒体的形态。

2.4。ROS生产和线粒体碎片

继续这个概述,ROS能被认为是引发剂因素的肿瘤(诱导基因组和mtDNA突变)和增强因素给予较高的增殖细胞(54,55]。ROS生产主要归因于线粒体呼吸链的水平,在线粒体分裂的情况下,它是增强。值得注意的是,电离辐射是伴随着生产活性氧和线粒体碎片DRP1-dependent,所以导致基因组不稳定性和致癌作用44]。

有趣的是,临床研究肺腺癌的揭示DRP1作用,线粒体形态的独立。DRP1是过表达在这个肿瘤,但被hHR23A隐藏在细胞核,避免其定位在线粒体和赋予抵抗顺铂(56]。线粒体动力学的核心作用也出现在其他的研究中。il - 6的依赖减少癌症恶病质的特点是最惠国mRNA和FIS1 mRNA upregulation [57]。FIS1也是调节在某些亚型的人类恶性黑色素瘤(58]。

更一般地,癌细胞和干细胞分享特征,特别是对线粒体形态、定位、功能、和mtDNA内容(59]。值得注意的是,在胚胎干细胞,是一种生长因子呃v-1-like (GERF)端依赖,差别DRP1对这些导致线粒体伸长和一个增强的细胞生存能力60]。

最后,在淋巴细胞线粒体分裂和relocalization极化的腹足是必要的,这些细胞的趋化作用45),因此可能解体作用线粒体形态也在转移的形成,在收购迁徙能力代表了一个转移性细胞表型的主要特征。

3所示。神经退行性疾病

3.1。除了形态:生理机制受神经元的线粒体动力学发生改变

在开始考试之前不同的疾病直接相关的线粒体动力学失败或不平衡(见表2),我们想给一些可能的机制的概述,线粒体动态变化可以导致神经退化:异常的线粒体贩卖,改变interorganellar沟通和受损的线粒体质量控制(61年]。

3.1.1。线粒体贩卖

神经元,尤其是运动神经元,特点是长轴突超过一米的突触施加他们的角色在cellular-cellular沟通。由此产生的突触线粒体顺行运输的重要性(确保ATP生产必要的神经递质囊泡被丢弃(62年])和躯体的逆行运动细胞都是显而易见的。线粒体依靠动力蛋白/ dynactin汽车前进的运动,在驱动蛋白马达逆行,米罗和弥尔顿作为一个额外的线粒体链接器和调节蛋白(63年]。因此,细胞的缺陷汽车,或线粒体舱装载货物,可能导致线粒体赤字在突触和神经退化。没有直接的相关性描述患者尽管到目前为止,在一些零星的阿尔茨海默病(AD)的情况下,贩卖变更已经观察到由于突变Kinesin1(64年]。也就是说,增加数据出现在实验模型。顺行和逆行贩卖改变在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)小鼠模型中SOD1 [65年,66年),guanin-nucleotide交换因子(GEF)和焦油dna结合蛋白43 (TDP-43)突变(67年,68年]。值得注意的,贩卖线粒体损伤的作用已经证明在病态不仅影响长轴突神经元也短皮层和海马的(这是disease-AD-models老年痴呆症)(64年,69年,70年]。类似的观察来自在亨廷顿氏舞蹈症工作(HD)小鼠模型,突变计画(杭丁顿蛋白的基因)是能够阻止线粒体运动(71年),导致驱动蛋白的再分配和动力蛋白在初级皮层神经元(72年];在帕金森病(PD)细胞和小鼠模型在PINK1已被证明与米罗和弥尔顿73年),以及α体内基因LRRK2 -核蛋白,帕金,破坏细胞的微管网络(74年- - - - - -76年]。

3.1.2。Mitochondria-Associated膜和体内平衡

近几十年来,mitochondria-ER交互和功能作用信号的影响出现了(6]。这两种细胞器的网站互动被定义为mitochondria-associated膜(或播出),和活动中进行MFN2关键ER-mitochondria拘束和老妈的形成。播出的有一个角色在调节钙ER和线粒体之间的串扰,所以避免超载在生理条件和揭示线粒体中,因此,与线粒体贩卖一个意想不到的联系。事实上,米罗是一种钙结合蛋白;已经提出,只有在钙释放状态(低的地方浓度)是能够与弥尔顿,所以允许线粒体的运动101年]。因此,一个变更体内平衡,由于异常ER-Mito相声,导致受损的线粒体运动,因此在神经退化101年]。此外,淀粉样蛋白β构成细胞外神经突斑块的广告,在播出的丰富,导致interorganellar障碍(102年]。改变了老妈组织也提出了脊髓小脑的共济失调(SCA),由于突变蛋白磷酸酶2的调节亚基,PPPR2B [103年),PD,由于突变子单元2 b的磷脂酶A2 (iPLAS2b)。后者是重要ER-mitochondria相声在细胞凋亡由ER应激(104年]。

3.1.3。线粒体质量控制

线粒体质量控制的作用越来越突出的解释神经退行性疾病(如帕金森病(PD)和其他人。线粒体质量控制的一般机制依赖于PINK1 /帕金途径,深入研究了在体外。简单地说,损失产生稳定的PINK1石,并允许帕金招聘线粒体。反过来,这导致线粒体基质的泛素化和他们的交互与p62和LC3诱导线粒体自噬小体内部的吞没24,25]。例如,最惠国ubiquitinated PARKIN-dependent的方式(105年),然后由蛋白酶体降解(106年]。其他表明DRP1稳定也受到帕金(107年]。

3.2。专注于病态

回到病态,在这一段中,我们将关注一些和线粒体动力学之间的联系。

3.2.1之上。阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)的主要临床特征是细胞外的积累淀粉样蛋白的沉积β(一个β)斑块和tau-containing胞内神经原纤维缠结在大脑中,这些导致进步的神经元死亡。从形态学的角度来看,神经元表达淀粉样蛋白前体(应用程序),或者淀粉样蛋白β显示,超出正常水平的线粒体形成蛋白质的差别,对这些最惠国OPA1和upregulation DRP1和FIS169年,70年,108年,109年]。淀粉样蛋白β与DRP1 [77年),促进线粒体分裂DRP1 S-nitrosilation-dependent方式(110年,111年]。病人受广告影响的组织显示被打乱的线粒体嵴结构(112年)和减少线粒体的数量在树突(69年]。有趣的是,尽管在postmitotic cell-cycle-coupled事件是罕见的细胞,CDK1和CDK5增强的活动广告。CDK5磷酸化τ(78年),而高水平的磷酸化DRP1丝氨酸616似乎依赖CDK1和蛋白激酶Cδ(PKCδ)[79年),因为它已被证明在大鼠初级神经元。

3.2.2。亨廷顿氏舞蹈症

线粒体连接出现在亨廷顿氏舞蹈症(HD);线粒体琥珀酸脱氢酶(SDH、复杂II),顺乌头酸酶缺陷(80年),mtDNA损害(113年)已报告在活的有机体内型号的高清。此外,3-nitropropionic酸,复杂的不可逆抑制剂二世,已被证明诱导线粒体分裂和HD-like症状在老鼠和老鼠81年]。值得注意的是,主纹状体神经元从高清小鼠模型揭示线粒体碎片114年)大脑线粒体蛋白质形成的蚀变(DRP1和FIS1 upregulation, OPA1)差别和MFN1对这些基因(115年]。突变杭丁顿蛋白能够绑定DRP1,增加其GTPase活性和诱导线粒体碎片在老鼠和人类大脑(82年]。这种表型获救最惠国或DRP1-K38A-dominant负超表达两种DRP1抑制剂的使用,mdivi1或mir - 499116年- - - - - -120年]。

3.2.3。帕金森病

独立的研究发现α-核蛋白,Pink1,帕金,DJ-1,和富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)在帕金森症常见的突变基因。α体内基因LRRK2 -核蛋白和已经被提议作为在微管组织发挥作用,因此,在线粒体贩卖(74年,75年]。PINK1和帕金是关键在线粒体蛋白质质量控制(24,25),正如我们上面所讨论的。有趣的是,对所观察到的在果蝇121年,122年PINK1或帕金siRNA差别),对这些基因在神经母细胞瘤细胞导致线粒体碎片(83年]。也在这种情况下,这碎片是被基因拯救迫使线粒体形态平衡走向融合,或通过与钙调磷酸酶抑制剂吸收FK506治疗84年,85年]。招聘的帕金线粒体被很好地研究在不同的模型;一般来说,它已经表明,在线粒体膜去极化帕金是招募了线粒体在初级和培养的细胞模型(25),但这种机制也抑制主要神经元(86年]。明显的差异,在不同的实验模型结果可以解释说,至少在某种程度上,通过观察这些细胞模型依赖于不同的生物能量学系统。它已被证明,事实上,在初级鼠神经元,这很大程度上取决于线粒体呼吸产生ATP,或被迫nonneuronal细胞线粒体呼吸、帕金未能把后线粒体膜去极化与观察到的细胞ATP依赖糖酵解的生产(86年]。这表明额外的监管和/或针对线粒体损伤的保护机制是研究神经元。我们还应该考虑,在所有这些研究中,损失的通过用高浓度治疗细胞(或长期)protonophores CCCP或FCCP。共同挑战未来在未来将识别和使用更多的生理刺激诱导的线粒体损伤,和mitophagy更好的模拟在活的有机体内神经退行性疾病的病理生理学机制。通过这种方式,可以澄清一些剩下的差异等领域,例如,目前观察到的差异PINK1 /帕金功能交互的各种细胞系;或考虑的损失(人工诱导,迫使所有的在体外实验进行到目前为止)作为唯一的事件触发mitophagy,另一点高度争论和争议。

的小鼠模型DJ-1击倒了线粒体碎片(123年),ROS增加生产,减少呼吸率伴随着基底自噬缺陷(124年]。复杂的我在PD障碍是常见的,其抑制作用,鱼藤酮或6-hydroxydopamine (6-OHDA)治疗,导致DRP1-dependent线粒体碎片在神经元125年,126年),所以建议另一个生物能量学障碍和改变线粒体动力学之间的联系在神经退行性疾病。

3.2.4。肌萎缩性脊髓侧索硬化症

20%的患者受到的一种常染色体显性遗传的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),增加功能SOD1突变已被发现(87年]。第四缺陷的复杂活动和mtDNA重排也报道受到ALS患者(127年,128年]。聚合的线粒体异常是常见的subsarcolemmal地区的肌肉和腰椎脊髓前角神经元的(88年,89年]。在超微结构水平,对于ALS,线粒体紊乱嵴膜间隙(IMS)的扩张(90年,91年]。值得注意的是,过度的突变形式的SOD1 ALS (SOD1-G93A)诱导的线粒体分裂NSC-34 motoneuronal-like细胞(92年]。此外,运动神经元从老鼠overexpressing SOD1-G93A显示受损细胞中线粒体的融合在轴突和身体受损逆行轴突运输和减少频率和速度的运动93年]。

3.2.5。常染色体显性视神经萎缩

Opa1负责常染色体显性突变视神经萎缩(ADOA) [94年,95年]。相反效应对氧化磷酸化障碍相关疾病已经出版。磷核磁共振光谱和荧光素/荧光素酶化验ADOA病人的肌肉细胞ATP生产减少主要是由于减少复杂我活动129年,130年]。另一方面,在其他的研究中,没有观察到淋巴母充满活力的障碍和肌肉细胞从ADOA病人96年,97年]。不管怎样,符合OPA1的作用在调节线粒体动力学、线粒体分裂是一种常见的特征直接与病理学的严重程度评分ADOA碎片观测的水平成正比(97年,98年,130年]。有趣的是,ADOA患者的成纤维细胞也揭示死亡的一个主要敏感刺激(98年),符合上述OPA1的凋亡作用[8]。

3.2.6。其他系统疾病和神经系统疾病

其他系统疾病伯氏世袭视神经病变(LHON),作为一个主要原因,突变mtDNA [131年]。最近,可能与线粒体动力学提出了在全基因组连锁扫描的一项研究中,突变Parl(线粒体蛋白酶负责OPA1乳沟,132年])与LHON有关[133年]。

进行MFN2参与最常见的常染色体显性轴突(CMT2A)疾病[腓骨肌萎缩99年]。此外,ganglioside-induced differentiation-associated蛋白1 (GDAP1)的突变导致常染色体隐性形式的CMT,似乎与线粒体分裂在哺乳动物细胞(One hundred.]。

此外,在小鼠模型的凋亡诱导因子(AIF)缺乏症,MFN1水平下降Purkinije小脑,都伴随着死亡的细胞(134年]。这种现象通常被观察到在许多神经系统疾病,如自闭症,高清,广告,多系统萎缩,癫痫(135年]。一直也在进行Mfn2淘汰赛系统,Purkinije死细胞观察,证实最惠国的作用防止缺乏mtDNA和小脑的线粒体功能障碍(136年]。

在过去的十年中,神经和淋巴之间的联系方面已经出现在精神分裂症137年]。最近,一项研究schizophrenia-derived lymphoblastoids显示改变氧化磷酸化水平的复杂我和集群的线粒体在有限区域的细胞,与减少OPA1表达水平(138年]。

最后,依赖于神经元线粒体分布、功能、和动力学允许突触和树突形成、能源供应和质量控制。神经元的主要属性构成自己如果我们考虑风险因素的影响线粒体功能紊乱。首先,它们是细胞能量高度要求;其次,他们早就过程连接soma突触和树突棘;第三,他们是长寿postmitotic细胞。尽管在神经退行性疾病知识增加线粒体作用,还有待阐明,特别是,为什么不同的亚种的神经元更容易受到线粒体融合/裂变失衡和障碍。

4所示。神经炎症和自身免疫性疾病

对线粒体动力学和神经炎症和自身免疫性疾病之间的联系。在这一部分中,我们将描述相关性迄今为止与多发性硬化症(MS)和I型糖尿病,为这类疾病的例子(见表3)。然后我们介绍一些一般性的结果对线粒体动力学和t细胞间潜在的开放新的视角对细胞机制和临床治疗许多疾病。

4.1。视神经炎和多发性硬化症

视神经炎(上)是一种神经病变,其特征是视觉神经的髓鞘脱失;它可以存在本身或作为女士多发性硬化症是一种自身免疫性疾病,其特征是慢性髓鞘脱失的中枢神经系统(CNS)。女士的发病机制被认为涉及self-antigen-reactive T淋巴细胞,有能力进入中枢神经系统,促进组织损伤。

这不是罕见找到mtDNA突变和线粒体异常病人的影响(143年]。例如,在一个案例OPA1突变(S646L) ADOA女士已被证明是与这种突变导致减少呼吸率较低的ATP生产(139年),这是与轴突的髓鞘脱失(女士140年]。有趣的是,它已经表明,自体免疫失调的症状,包括女士,怀孕期间改善,至少部分的表达embryo-derived胚胎植入前的因素(论坛)。这种蛋白质能减少神经炎症,促进神经修复实验性自身免疫性脑脊髓炎的女士(运算单元)模型,通过一个通用减少促炎细胞因子和趋化因子的分泌,proapoptotic因素和差别,对这些基因的活化和迁移蛋白质如OPA1 [144年]。

4.2。I型糖尿病

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病引起的自身免疫性消除胰岛素生产β细胞在胰腺,临床上导致增加葡萄糖在血液和尿液。糖尿病大鼠冠状动脉内皮细胞的特点是分散的线粒体OPA1的差别,对这些upregulation DRP1 [141年]。此外,Prohibitin (Phb)已被证明有保护作用β细胞(142年]。有趣的是,的phb基因消融导致异常的线粒体嵴结构和细胞凋亡增加,依赖的蛋白水解处理增加OPA1 [15]。此外,它已被证明,embryo-derived胚胎植入前的因素(论坛)也阻止了I型糖尿病小鼠模型的疾病(145年]。

4.3。线粒体形态和t细胞功能

在T细胞线粒体定位的重要性和活动功能。T细胞被激活在所谓的“免疫突触”T细胞和抗原呈递细胞(APC) (146年]。线粒体通常片段和道德在靠近免疫突触质膜缓冲入口,避免calcium-dependent t细胞失活(147年]。此外,在激活T细胞迁移到该网站对化学引诱物梯度的炎症。我们这组报道,线粒体使淋巴细胞迁移的迁移和积累腹足(后区激活的T细胞),在那里他们可以提供必要的能量二类肌凝蛋白的蛋白质,这是主要细胞的汽车。有趣的是,这个重组需要线粒体分裂而被迫融合抑制线粒体relocalization和淋巴细胞迁移(45]。近年来,线粒体的极化对信息之间的表面也被证明发生自然杀伤细胞(NK)和tumoral [148年,149年]。

线粒体分裂,由FIS1 DRP1,也会导致免疫系统公差和肿瘤免疫逃避galectin-1 (GAL-1)端依赖的方式。GAL-1糖分会让休息和激活T细胞FAS-mediated细胞死亡程序,它的特点是会导致线粒体膜电位改变,线粒体分裂和细胞色素释放(150年]。

它仍然有待阐明线粒体动力学是否起到至关重要的作用在其他T细胞中重要的生理过程。

最后,CD47可以触发细胞死亡在B淋巴细胞白血病。这个线粒体凋亡通路的特点是DRP1易位,这取决于chymotrypsin-like蛋白酶,损失和活性氧的生产(151年]。这最后的观察表明线粒体动力学的一般的作用在整个免疫系统,只有在t细胞生理学和病理生理学。

5。结论

这里的观察提出建议一个重要角色在大量的线粒体动力学途径从细胞增殖、抗凋亡,从cell-energetic要求质量控制机制,从体内平衡免疫系统细胞的激活和运动。然而我们的观察表明了许多新的发现。未来的研究的目的,因此,扩展我们的知识病态的基本机制,及其与线粒体形态变化的关系。这反过来可以制定新策略和治疗改善越来越多的患者的预后。

确认

美国Campello目前由意大利卫生部(GR程序),现计划MyFAG;l . Scorrano Dulbecco-telethon研究所的资深电视节目科学家,由瑞士国家基金会支持31 - 118171,oncoSuisse和意大利电视节目。

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