氧化还原调控Cysteine-Dependent酶在神经退化

文摘

氧化应激增加的证据被发现在各种神经退行性疾病和条件。尽管目前尚不清楚氧化应激是一个原因或结果,蛋白质、脂质、和DNA都被发现是容易oxidant-induced改造,改变其功能。临床试验的结果基于应激理论喜忧参半,尽管数据继续表明,预防高水平的氧化应激对健康有益,增加寿命。由于高活性的含巯基的群体,本文的重点是对氧化应激的影响cysteine-dependent酶和氧化应激引起的神经功能障碍如何通过选择组的蛋白质。

1。介绍

很明显,而氧气是生命必不可少的为了产生化学能的形式ATP,矛盾的是,其新陈代谢的副产物生成多种活性氧(ROS)与细胞毒性有关。具体地说,关于神经退化,有大量的证据表明,活性氧是疾病,包括阿尔茨海默氏症的重要组成部分,帕金森症,肌萎缩性脊髓侧索硬化症(1- - - - - -4]。而临床试验旨在减少氧化应激的负担并没有清楚地证明了有效性,基因研究发现,高水平的抗氧化酶延长寿命,减少病理。此外,动物模型也表明,氧化应激是一个重要的和一致的多种形式的神经退化的特征。

一个特定组蛋白似乎密切参与神经退化过程是cysteine-dependent蛋白质。这组包括各种蛋白酶、抗氧化酶、激酶、磷酸酶和其他类型的酶以及其他非酶的蛋白质如那些使用半胱氨酸作为结构部件而不是作为催化部位的一部分。将需要更多的研究来坚定地建立氧化应激的程度在这些疾病的因果,但是根据目前的了解,治疗逆转的oxidant-induced修改蛋白质,脂类,或者DNA预计将是有益的。本文将介绍一些选择,但重要cysteine-dependent酶系统,依靠他们的活动,并提供一个合适的氧化还原环境的氧化还原控制神经退行性疾病的证据。潜在的癌症之间的关系也将被讨论。

2。半胱氨酸的氧化还原敏感性

胺基酸半胱氨酸是高度敏感的氧化还原状态。这主要是由于阴离子硫的反应各种氧化剂可以形成多种类型的氧化物种(见图1)。然而,并非所有的半胱氨酸也同样敏感,这种敏感利用在进化提供保护,以防止氧化应激。

仔细检查各种生理上发生抗氧化系统,使用半胱氨酸作为主要成分的抗氧化活性或氧化还原“传感器”的一部分,清楚地显示半胱氨酸的敏感性和进化意义的蛋白质的活性中心5]。例如,谷胱甘肽(GSH)由谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸是大脑中主要的抗氧化剂。发现在毫克分子水平,细胞内的氧化还原条件的主要决定因素。半胱氨酸本身已被证明是最主要的细胞外的抗氧化剂。进一步的例子半胱氨酸的至关重要的作用在氧化还原平衡可以找到在其他酶系统包括多个酶参与维护抗氧化蛋白,glutaredoxins,和硫氧还蛋白等等。半胱氨酸氧化还原传感器的自然作用进一步观察观察到,在进化,半胱氨酸在转录监管机构所调制的氧化应激,如oxyR和Nrf2 /拦截[6]。

由于不同的微环境中半胱氨酸的存在给定的蛋白质结构,半胱氨酸不同样的反应。如下进一步的讨论,例如帕金森病有关的蛋白质,DJ-1半胱氨酸在106位置,氧化攻击似乎是高度敏感的,而其他两个半胱氨酸在其结构不容易修改7]。这样明显的特异性半胱氨酸在相同的蛋白质也观察到在许多其他蛋白质(8,9]。macroenvironment而言,cysteine-dependent酶需要减少活动,环境条件保持在细胞质中氧化与细胞外空间。然而,溶酶体舱是变量,以及氧化还原状态的改变可以调节酶位于它的活动。例如,组织蛋白酶活动被发现被改变通过氧化还原状态变化探测到乳沟模式产生不同的氧化还原条件下(10]。因此,半胱氨酸的位置在整个三级/四级结构以及其macroenvironment(例如,细胞内和细胞外或细胞器)中扮演主要角色的程度半胱氨酸是阴离子稳定过渡状态,从而影响其反应性氧化还原状态的改变。

3所示。氧化剂在大脑的来源

环境毒素被认为是一个重要的贡献者neuronal-related障碍包括广告和特别PD。这些包括各种天然和合成的化合物,从而导致生产的活性物种通过良好的化学通路包括芬顿反应和其他11]。除了直接化学手段,许多这样的环保分子,如鱼藤酮或百草枯,目标线粒体和破坏能量的高效生产,导致异常增加自由基的生产如超氧化物(12]。这些毒素的鉴定及其作用机制是广泛研究的主题主要强调其毒性与自由基的生产。

除了环境毒素,也有重要的细胞胞质内氧化剂本地化的来源和线粒体隔间。细胞来源包括NADPH氧化酶类,酶相关的信号转导和杀害外国生物体通过超氧化物的生产。单胺氧化酶(MAO)位于线粒体表面也是一个过氧化氢的来源。由于缺氧的作用,多巴胺的新陈代谢,毛活动与PD部分由于活性氧的生产造成MAO-mediated多巴胺代谢(13]。

内源性过氧化物生产密切相关的线粒体和可能发生在矩阵中,膜间隙,在线粒体的外膜。例如,活性物种形成作为电子传递的一部分包括复杂的我(NADH-ubiquinone氧化还原酶)。复杂的我被认为是一个重要的自由基生成[来源14,15),所以在前进电子流或反向电子传递(16]。尽管存在争议的机制(一个站点与two-site模型),超氧化物和过氧化氢形成的重要性,通过各种不应低估线粒体通路作为氧化剂产生通过线粒体衰老和神经退行性变的被认为是高度相关的。

4所示。氧化应激在神经退行性疾病

在过去的几十年里它已经变得越来越明显,对各种形式的人类大脑更敏感氧化相比,攻击伤害身体的其他器官。这很大程度上归因于高代谢活动中发现大脑和看似有限的能力受损神经元的修复受伤的结果。许多类型的氧化分子曾被观察到在人类的大脑,和他们的存在与选择性损伤与神经退行性疾病相关的大脑区域。虽然不确定的程度的活性物种的增加会导致可见的病理特点,活性氧的形成,氮、硫或物种仍然是一般一再每个疾病的动物模型中,强烈建议潜在的因果关系。观察增加的氧化应激的生物标志包括4-hydroxynonenal,硫代巴比土acid-reactive物质,释放游离脂肪酸,脂质过氧化反应和丙烯醛的形成;8-hydroxy-2-deoxyguanosine DNA;蛋白质羰基,3-nitrotyrosine, glutathionylation蛋白质。关于蛋白质、半胱氨酸、多种氨基酸发现修改包括赖氨酸、蛋氨酸、组氨酸等。

4.1。阿尔茨海默病

广告是一个与年龄有关的进行性神经退行性疾病,影响行为、认知和记忆,特点是两个主要的病理特征:细胞外主要的斑块组成β和细胞内夹杂物陶蛋白缠结。目前没有已知的原因或治疗,仍是最常见的一种不可逆的痴呆影响全世界约2000万人。氧化损伤是最早的可检测的变化观察到基因和零星的形式的阿尔茨海默病(17]。

虽然有几个理论的来源各种氧化分子,Aβ一直是一个主要候选人。实际上,各种模型系统与不同的治疗β形式通常导致氧化应激增加。最近的研究表明,细胞外β治疗结果非典型治疗相比,星形胶质细胞氧化还原效果与其他氧化分子,表明一个β拥有独特的氧化性能(18]。除了潜在的β刺激增加氧化应激,也有证据表明,主要的抗氧化系统,如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶,和其他人减少活动与广告相关的进展(19]。

以下4.4.1。氧化的酶在广告的例子

(插件可以)抗氧化蛋白氧化酵素的家庭减少过氧亚硝基和各种其他氢过氧化物。他们使用redox-sensitive半胱氨酸在过氧化活性位点减少基质通过分子内二硫键的形成或氧化亚磺酸或磺酸(20.]。蛋白质组学的研究对象与早期的广告发现Prx-2氧化大脑区域包含重大AD-related病理学年龄组(相比21]。在另一项研究[Cumming和他的同事22),它不仅表明Prx-2氧化在广告的大脑,但也培养初级神经元的治疗β可逆的氧化导致插件可以添加cysteine-specific氧化剂,防治作用。此外,方舟子和他的同事们发现Prx-2 S-nitrosylated在活性部位半胱氨酸半胱氨酸51和172年半胱氨酸23]。

蛋白二硫化物异构酶(PDI)是一种多功能酶与几个家庭成员。这些酶包括伴侣活动由催化还原、氧化、异构化的蛋白质二硫保持适当的蛋白质折叠。PDI氧化还原活动是基于两个thioredoxin-like图案(CXXC)(人类PDI:半胱氨酸和Cys380/383 36/39)。人们已经发现氧化在广告和colocalizes神经原纤维缠结(24]。虽然没有量的变化PDI广告中提到的大脑,Uehara和他的同事们(25)并显示PDI S-nitrosylated在多个等广告大脑和半胱氨酸氧化导致酶失活。自从PDI对蛋白质的折叠是重要的催化cysteine-disulfide交换,其失活增加蛋白质的错误折叠的水平,导致展开的蛋白质反应的激活。

钙蛋白酶是钙和cysteine-dependent endoproteases活性位点的敏感氧化失活。除了广告之外,钙蛋白酶发挥作用在多种疾病,包括癌症(26,27]。公认的生理调节剂等关键与广告相关的蛋白质淀粉样前体蛋白和τ,理解钙蛋白酶的潜在失调通过氧化还原状态是很重要的。Calpain活性部位的半胱氨酸(Cys105)被发现氧化,在体外和培养细胞只有在钙的存在(28,29日]。据推测,这是由于活性部位是难以进入的氧化攻击时,酶的活性构象。证据表明,calpain-like酶活性也抑制大脑区域与高病理相关的广告(30.]。

4.2。帕金森病

帕金森病是第二个最常见的神经退行性疾病,其特征是多巴胺能神经元的损失、谷胱甘肽耗竭,氧化应激和细胞内夹杂物的形成α-突触核蛋白称为路易小体。类似于广告中,绝大多数的PD情况下零星的只有5 - 10%的病例是由于遗传原因(31日]。我们的理解已经获得通过使用的PD动物模型包括外源性化合物的管理如1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)、鱼藤酮、百草枯。调查这些化合物的线粒体功能障碍和异常密切相关的生产自由基,通常反映了人类疾病中观察到的是什么。在这些研究的过程中,一些高度相关cysteine-dependent已知酶有助于PD曾被观察到在关键的半胱氨酸残基改性的活性物种。

正如上面所讨论的,PDI也被发现在PD的大脑(样品氧化25]。PDI PD大脑的潜在影响是通过实验证明显示PDI扮演重要角色的折叠synphilin-1和α-突触核蛋白(25,32),两种蛋白质与PD密切相关。其他的研究也发现PDI氧化和PD(之间的联系33,34]。

由氧化应激DJ-1活动也改变了。DJ-1 20 kDa,有多个假定的活动作为一个蛋白酶和抗氧化剂等35]。DJ-1强烈与PD因为DJ-1突变导致常染色体隐性早发性帕金森病。DJ-1包含三个半胱氨酸残基,每个被评估对氧化应激的反应。基于多项研究,很明显,只有半胱氨酸氧化- 106是一个重要的管理组件DJ-1活动。例如,Waak和他的同事们(36)发现,混合二硫的形成,在氧化条件下创建DJ-1与细胞凋亡信号调节激酶1 (ASK1),有助于DJ-1^”神经保护作用。这种保护作用可能发生丢失的情况下预测与老化或暴露于氧化毒素如注射用于PD动物模型包括MPTP药物或鱼藤酮。

cysteine-containing酶的另一个例子是在PD帕金修改。帕金是一个在E3泛素连接酶,用于ubiquitinate一系列所需的蛋白质和包含多个半胱氨酸充分活动。突变的帕金负责早发性常染色体隐性青少年震颤麻痹。几项研究已经令人信服地表明,帕金S-nitrosylated例PD模型以及系统(37,38]。这种氧化抑制帕金在E3泛素连接酶的活动,因此预防适当的泛素化的基质导致错误折叠蛋白质的积累。此外,它似乎也是敏感共价修改由多巴胺(39]。

酪氨酸羟化酶(TH)是初始和病原反应一步多巴胺(DA)、去甲肾上腺素的生物合成。这种酶包含七个半胱氨酸其中一些被发现是重要的全部活动。库恩和他的同事们(40]发现4 -半胱氨酸修改多巴醌衍生品,多巴胺,和N-acetyldopamine预防各种thiol-reducing代理。进一步,他们发现这种氧化反应导致抑制酶活性。其他证据的氧化还原敏感性来自Sadidi et al ., (41)发现peroxnitrite和二氧化氮抑制TH通过硝化的半胱氨酸或S-thiolation的谷胱甘肽和半胱氨酸。额外的讨论氧化还原调控的可以发现在最近的一次,优秀的评论(42]。

4.3。肌萎缩性脊髓侧索硬化症

通常被称为卢伽雷氏症,肌萎缩性侧索硬化症是最常见的运动神经元系统的退行性疾病,导致运动神经元的死亡,导致肌肉无力,最终死亡。尽管每100000人每年2组病例的发病率、病因的疾病在很大程度上仍是个未知数43]。尽管多个理论被提出,研究集中在神经毒性透露过多的谷氨酸进入神经元损害细胞代谢,导致病理变化(43]。已经提供,ALS发展当脆弱的人暴露于毒素在艰苦的体力活动(44]。

4.3.1。在ALS酶氧化的例子

铜/锌超氧化物歧化酶基因的突变与家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症(SOD1)相关联。最近的研究发现,氧化改性SOD1的结果形成的抗原决定基符合错误折叠的SOD1观察在肌萎缩性侧索硬化症45]。随后,收获颇丰,同事46)评估的影响特定修改的半胱氨酸- 111这一构象变化,发现半胱氨酸氧化- 111通过glutathionylation(见图1)导致SOD1二聚体的不稳定。这种不稳定增加的潜力展开的单体和随后的聚合,导致丧失SOD1活动和促进细胞死亡。

5。其他Cysteine-Dependent酶受到氧化应激的影响

之外的情况下,显然与特定疾病相关的病理学,还有其他生理调节或病态修改cysteine-dependent酶同样重要的考虑,建议在神经退化中发挥作用。例如,Janus激酶2 (JAK2)的一部分JAK2 /信号传感器和催化剂的转录途径发挥作用在突触可塑性,细胞增殖,迁移和细胞凋亡。JAK2包含两个半胱氨酸残基(Cys866和Cys917),作为其活动的redox-sensitive开关(47),被证明是灭活治疗人类与鱼藤酮(2)- c神经母细胞瘤细胞,一种化学物质用于PD动物模型(48]。

半胱天冬酶家族的成员也受氧化还原状态。还参与发起和执行某些形式的程序性细胞死亡,因此与多种神经退行性条件。几项研究已经证实,这一组的成员可以在他们的氧化活性部位半胱氨酸通过S-nitrosylation,导致酶抑制(49- - - - - -51]。然而,还有其他的例子中,一氧化氮(NO)可能还存在激活这些52]。这些差异可能由于时间和剂量的以及其他间接的影响没有其他激活机制(53]。

磷酸酶和tensin同族体(PTEN)脱去磷酸磷脂酰肌醇(3、4、5)联结(PIP)₃),磷脂酰肌醇(4、5)酮糖(PIP)₂),为对抗phosphatidylinositide-3-kinase的激酶活性。这个途径的一部分,包括一种蛋白激酶级联,PTEN活动与细胞凋亡有关。Numajiri和他的同事们(54)报道,S-nitrosylation PTEN的半胱氨酸- 83抑制PTEN活动导致下游AKT活动增加,促进细胞的生存。有趣的是,他们还发现,在更高水平的没有,可以S-nitrosylated AKT本身,因此抑制,导致pro-apoptotic环境(54]。最后,PTEN的活性部位半胱氨酸,Cys124也被发现是氧化在高浓度的过氧化氢的存在55]。

3 -磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)是一种糖酵解酶,这种酶也有其他最近发现角色包括参与细胞凋亡。Cumming和舒伯特56]表明GAPDH敏感氧化应激在受影响的大脑区域的广告。他们报道的增加GAPDH逆转的分子间二硫的形成除了cysteine-specific还原剂、二硫苏糖醇(德勤),包括活性部位Cys149。治疗的神经和neuronal-like细胞培养β也导致GAPDH氧化除核易位和聚合,可能导致细胞凋亡56]。GAPDH的角色更充分阐明,其氧化可能是发现达到超出目前已知。见表1例如cysteine-dependent酶被发现受到不同类别内的氧化还原状态的酶。

6。Cysteine-Dependent酶及其链接到癌症

由于年龄和癌症之间的联系,有可能重要的氧化还原酶的监管之间的连接与上面讨论神经退化和肿瘤的形成。实际上,有许多的例子cysteine-dependent酶在癌症发展的各个方面扮演着重要角色的这些酶包括癌症治疗的影响。下面是一个简短的总结的例子这种重叠。

王先生和他的同事们(57)发现在他们的模型中使用MCF-7人类乳腺癌细胞,抗辐射,Prx2调节和抗辐射可能是一个因素。他们推测,这可能是由于Prx2的抗氧化功能,导致衰减辐射诱导氧化应激的影响。Goplen和他的同事们(58)发现,PDI高度表达神经胶质瘤入侵期间,杆菌肽治疗或PDI的单克隆抗体,抑制肿瘤的迁移和入侵。Calpain-2已被证明在calcium-dependent胶质母细胞瘤的入侵中发挥作用,但不迁移,这可能是与Calpain-2有关^”s函数invadopodial动力学由监管基质金属蛋白酶2 (59,60]。DJ-1似乎是调节在多种形式的癌症和被认为是ras-dependent致癌基因(61年,62年]。与Prx2 DJ-1 upregulation,可能是因为它的抗氧化性和保护作用将对肿瘤细胞表达。改变帕金,观察到多种癌症类型,与遗传或其他原因减少帕金水平与肿瘤发生的增加有关。最近,和流行病学研究表明,帕金,连同DJ-1正在调查和其他遗传蛋白质对黑色素瘤的风险在不断PD (63年- - - - - -67年]。SOD1,凭借其强大的抗氧化活性,已被确定为一个潜在的药物目标在某些癌症诱导细胞死亡。Somwar和他的同事们(68年),使用一个肺腺癌细胞系,发现抑制SOD-1导致这些细胞凋亡增加。最后,乔希和他的同事们(69年用阿霉素对小鼠进行了治疗,化学治疗剂,导致增加这种破坏的氧化,一个cysteine-dependent酶类,在大脑。

从这些数据,两个观察。首先,有多个cysteine-dependent敏感的酶,氧化应激与肿瘤形成或迁移。第二,化疗药物如阿霉素的氧化作用应该考虑当评估方面的这些化合物的潜在影响治疗和病理的影响。

7所示。总结

显然,cysteine-dependent酶的氧化还原调控是一个重要的研究领域。这在神经退行性条件下尤为明显由于他们强烈的联系增加氧化应激。许多这些相同的酶也与肿瘤发生有关,入侵或迁移。

所选为本文出现的酶不仅对氧化敏感,而且关键球员在底层的病态和在某些情况下,疾病的遗传原因。看来,尽管大自然利用硫的反应性组织在半胱氨酸,帮助调节氧化应激的反应,这也使得这些酶容易慢性疾病,促进长时间暴露于氧化环境。因此,正如我们的抗氧化剂防御下降随着时间的增加和细胞暴露于氧化条件,通过线粒体的代谢活动,或通过接触氧化环境代理,这个子集的cysteine-dependent酶越来越抑制。这样将有助于抑制和促进神经退化,与变量对癌症的影响。本文只强调一些重要cysteine-dependent酶已被证明与神经退行性疾病,而不是所有的巨大的努力的许多研究人员在这里引用。

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