氧化还原状态和生物能疗法在癌症和神经退行性变的联络

在过去的几十年里,参与氧化还原反应的细胞生理学的各个方面已经出现,快速稳定,目前承担广泛的内涵。从一个单纯的病理条件导致广泛的生物分子损伤和细胞变性,(在)生产活性氧和氮物种(ROS和RNS resp)现在也被认为是在早期的上游信号转导途径调节细胞反应的事件。现在建立了被动的硫醇基半胱氨酸是进化选择的主要分子开关转换一个氧化还原信号。即使在生理的pH值,这些残留的巯基存在下硫醇盐形式和准备修改ROS和RNS可逆的方式。年代亚硝基化,年代羟基化,年代-glutathionylation,事实上,所有的氧化反应,满足条件的特异性和可逆性所需化学改性(信号)并在生物事件(响应)。

在这个特殊的问题,nitroxidative的双面作用应力(有害或信号中介)已经仔细考虑,主要是关于它可能在神经退化的影响。本文通过r·p·古德曼爵士和t·j·鲍威尔强调这方面阐明,在第一部分中,大脑的高敏感性的生化基础对氧化还原压力和提供,在第二个,一个非常明确的概述可能的来源,机制,氧化应激和目标,即cysteine-containing酶,可以与神经退行性疾病的发病。虽然目前还不清楚是否氧化应激是主要的启动事件或二次效应与其他病理条件有关,其作用在神经退行性疾病的证据证实,大脑是特别容易ROS和RNS生产,容易受到不良影响。可氧化的分子,其高代谢率和内容(例如,神经递质),以及高浓度的redox-active金属(如铁和铜)和限制水平的抗氧化剂,谷胱甘肽(GSH)、功能并存加剧氧化挑战是在中枢神经系统(CNS)。这些方面已完全覆盖在一系列的论文包括在这个特殊的问题。特别是,r . b . Mounsey深度和p . Teismann解剖铁积累的贡献在帕金森病(PD)和辩论有前途的正在进行的药理方法旨在扭转这一现象,包括使用合成和天然铁螯合剂。c . Consales等人处理新兴的证据表明电磁场(EMF)和神经退行性疾病发病。他们讨论仍未和解结果报告神经保护和氧化剂的作用EMF和批判性评估方法论的限制会影响病理生理学相关性EMF-exposed生物系统中发现的任何变更。本文通过w·李等人补充信息环境因素的作用在神经退化加剧助氧化剂的条件下,通过提供一个非常有趣的谷胱甘肽的作用在大脑内稳态的概述和保护。值得注意的是,除了谷胱甘肽的作用在推动细胞信号和氧化还原状态维护,作者揭示参与血管功能的控制。 GSH-mediated protection against endothelial cell injury and promotion of postdamage cell proliferation in endothelial repair are discussed on the basis of the very recent lines of evidence reporting the involvement of GSH-dependent redox modification (e.g.,年代-glutathionylation)在脑微血管生物学和病理学,以及氧化跟压力神经与血管的疾病,如中风和糖尿病。l·罗西等人的论文总结特刊的这一部分回顾当前的意见关于氧化应激的作用在运动神经元病(mnd)。有趣的是作者提供令人信服的证据表明氧化应激增加,线粒体损伤,改变基因表达(由于表观遗传缺陷和RNA dysmetabolism)是常见的特性不同的mdn,可能是mdn发病机理的基础。

在环境因素导致神经退行性疾病、化学品和药物影响线粒体电子传递链(例如,百草枯和鱼藤酮)经常报道诱导凋亡细胞死亡。然而,内源性分子也被证明是有害的,如果生产过剩,如谷氨酸或某些细胞因子。最近,巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、macrophage-produced细胞因子,参与报道疾病发病机制。在这个特殊的问题:大肠Savaskan概述当今知识MIF的行动,特别是关于其潜在作用在大脑疾病和氧化还原调控细胞凋亡。神经元细胞凋亡是一种重要的机制导致选择性的细胞群在特定地区的中枢神经系统。它可以发生通过线粒体通路,主要步骤是线粒体呼吸中介细胞色素的释放c在胞质内。关于这个主题,l . Berghella和e·费拉罗提供一个原始研究论文在深度剖析事件的序列的神经细胞凋亡。他们提供的证据表明,胞质细胞色素c没有在染色质凝结作用,它不是一个线粒体呼吸障碍的主要原因,它发生之前释放。这些结果与当前协议知识表明apoptotic-associated障碍对线粒体呼吸的影响并不仅仅是附带现象,而是凋亡程序的正确执行的关键。特别是,ROS的大规模生产和代助氧化剂状态有利于下游的激活凋亡因素是获得越来越多的重要性。事实上,线粒体是一种重要的内源性活性氧的来源,是生理上生成的线粒体电子传递链。ROS的持续和长期生产nitroxidative生物分子损伤的主要原因。它可以产生DNA损伤,从长远来看,它可以产生体细胞突变。这些效应可以导致肿瘤转换和损害神经元生存能力。在这个特殊的问题,d . De f.t.等人深入解决这个主题,提供一个详细的概述有关DNA氧化损伤神经元的发生,以及它是如何具体的活动中和DNA修复系统。作者讨论这些过程之间的不平衡导致神经发育障碍和神经退行性疾病和关注核转录因子的作用Ku70/80神经元生存能力的关键中介。同样,美国Gonfloni等人讨论c-Abl酪氨酸激酶的作用,为其增加激活据报道在一些神经系统疾病。 They provide a paper in which they propose that c-Abl signaling contributes to modulate molecular events at the interface between oxidative stress, metabolism, and DNA damage, suggesting possible therapeutic strategies targeting c-Abl for the treatment of neurodegenerative diseases.

除了ROS生产的一个重要站点,线粒体电子传递链生成质子动力用于ATP合成的ATP合酶。线粒体跨膜电位)是一个衡量质子电化学梯度生成整个线粒体内膜和代表一个线粒体的能量状态的良好指标。在某些病理生理情况下,如分可以暂时保存的ATP。这是带来的逆反应ATP酶,水解生成glycolytically ATP注入质子膜间隙,从而维护。在这个特殊的问题,d . Faccenda和m .康巴内拉提供一个最新的线粒体能量和分子特性的概述腺苷三磷酸酶,突出其功能和监管事件触发ATP-synthesizing或ATP-hydrolyzing活动。作者关注的作用抑制因子1(如果₁),多肽,对线粒体膜间隙酸化通过抑制的ATP-hydrolyzing活动腺苷三磷酸酶;这发生在稳定二聚作用地位通过一两分子之间的联系域。这种分子重排整编了线粒体嵴结构,因此,调节细胞器的形态,因此涉及如果₁在神经退化和癌症。鉴于线粒体健康状态强烈影响细胞内的生成nitroxidative压力条件下,慢性线粒体内稳态的改变是爆发事件同时发生的一些病理状态,即癌症和神经退行性疾病。不过,它也应该提醒线粒体进化特定分子质量控制机制抵消nitroxidative压力的破坏性影响。大肠Desideri在这个特殊问题,l·m·马丁斯概述当前的线粒体质量控制的知识和讨论的关键作用PTEN-induced假定的激酶1 (PINK1)和蛋白酶high-temperature-regulated A2 (HTRA2)可能在这个上下文。特别是,他们报告的证据和猜测的可能性缺陷在他们的活动可能有助于PD发病。

从新陈代谢的角度来看,神经元和癌症细胞表现出尖锐分歧。神经元严格依赖于高效的OXPHOS ATP生产;这里,线粒体呼吸不直接依赖葡萄糖可用性和相当受丙酮酸来源于乳酸glia-provided科里的环。葡萄糖被神经元主要重定向到磷酸戊糖途径,而是使一代的NADPH维持不可或缺的巯基还原途径和抗氧化剂的反应。相比之下,肿瘤细胞合成ATP几乎完全通过糖酵解即使在常氧条件下,当氧气可用性不受限制的(“华宝效应”)。这种情况代表了整个代谢重编程的主要变化的典型肿瘤并允许癌细胞生长即使在低氧张力,当肿瘤血管化仍然是不完整的,因此,当地船只无法供应足量的氧气。因此Upregulation糖酵解途径的选择优势维持所需的ATP需求在缺氧条件下肿瘤扩散。m·费尔南德斯de Oliveira等人全面审查线粒体生化途径潜在的生物能学,ATP生产,在癌症和ROS生成。作者还讨论了线粒体动力学和功能之间的联系,以及这是如何与凋亡细胞的反应。在细节,他们强调活性氧的作用和RNS redox-sensitive转录因子的激活蛋白激酶在肿瘤细胞,以及他们如何能选择性地杀死他们。 Along this line, M. Soga et al. discuss recent data underlying the tight liaison between redox state alteration and mitogen-activated protein kinases (MAPKs) activation, namely the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1). Being the Ichijo’s laboratory among the pioneers to have characterized the role of thioredoxin (Trx) as the regulatory partner of ASK1, in this paper, the authors revisit the main steps of this regulation and provide the new lines of evidence arguing for the involvement of ASK1 in several pathological states.

如前所述,肿瘤细胞的代谢重编程与nitroxidative应力协调,保持和发展肿瘤侵犯。t . Fiaschi和p . Chiarugi深化这一概念在他们的论文中,扩展到整个肿瘤微环境,与基质细胞,提高助氧化剂条件和他建立一个更激进的和chemoinsensitive肿瘤表型。以证实代谢和肿瘤发生之间的内在联系,Cardaci和m . r . Ciriolo讨论突变的致病作用三个酶属于三羧酸(TCA)循环,琥珀酸脱氢酶(SDH)、延胡索酸酯酶(FH),和异柠檬酸脱氢酶(IDH)。一起k Smolkova和p . Ježek详细综述了IDH的线粒体对碘氧基苯甲醚的致癌潜力,这些作者强调这些酶产生hypoxia-like点突变的表型,影响细胞的氧化还原状态,干扰DNA甲基化动力学,从而揭示了柠檬酸循环变化的主要肿瘤促进作用。完成本节:Berndt等人开发一个动力学模型旨在预测和量化线粒体OXPHOS效率和活性氧引起的生产活动α酮戊二酸脱氢酶(KGDH)。这种情况发生在一些神经退行性疾病,如帕金森病和阿尔茨海默病(AD),结果显示本文给强度假设降低了KGDH活动扮演关键的角色充满活力的神经细胞在神经发育和神经退化的失败。KGDH多酶复杂负责的转换α酮戊二酸琥珀酰辅酶,柠檬酸循环中的一个关键步骤。三羧酸循环是一个新陈代谢的中央枢纽;其功能不限于节能包括传入和传出合成代谢途径。α酮戊二酸是一种重要的传入过程的中间,因为它是一些氨基酸的分解代谢的产物,也是由脱氨基作用或谷氨酸的转氨作用。α酮戊二酸是重要的能源生产氨基酸基板。另一方面,传出通路产生新的氨基酸的糖进入三羧酸循环,这是不可或缺的癌细胞和生产生物质合成新的蛋白质。氨基酸的含量由多分子的细胞外环境中感觉到mTOR复杂1 (mTORC1)和转导通过著名的信号轴导致正常细胞生长或自噬。这里,mTOR充当主代谢开关;当mTOR活跃,它促进合成代谢抑制自噬,当它是不活跃的(例如,在营养饥饿)或抑制(例如,通过雷帕霉素),细胞切换到一个异化的模式。在后一种情况下,自噬激活回收蛋白质,而细胞器和蛋白质合成是压抑的。虽然对正常细胞自噬是一个稳态的过程,这也是利用癌细胞生长和营养不足等限制条件下生存,这发生在实体肿瘤的核心。本文通过诉纳杰和s b·吉布森处理新兴的肿瘤细胞代谢变化之间的关系和自噬,以及它如何有助于提高癌症恶化和药物抗性。据报道,这一特性取决于NF-E2-related表达的增加因子2 (Nrf2)诱发解毒和抗氧化系统的转录因子,如分子陪伴和GSH-regenerating酶。尽管Nrf2活性细胞抵御nitroxidative是必要的压力,在一些肿瘤histotypes overinduced其基底激活。证明了体细胞突变破坏之间的交互Nrf2及其生理抑制剂,Kelch-like ECH-associated蛋白1 (Keap1),从而促进持久的激活Nrf2-mediated反应和肿瘤发生。r . Brigelius-Flohe等人的论文讨论的这两个角色Nrf2,突显出Nrf2激活导致的表达几个selenium-containing抗氧化酶(如硫氧还蛋白还原酶及谷胱甘肽过氧化物酶),有助于增强肿瘤恶化的Nrf2有害的方面。

虽然线粒体是细胞内主要的生产者nitroxidative压力,他们应该考虑也是氧化损伤的主要目标,一个概念,激发了衰老的线粒体理论。这方面也一直在考虑这个特殊的问题和深化的美德可能参与癌症和神经退化。在这种背景下,本文的p . b . l .双关和m·p·墨菲的小说角色提供了一个非常有趣的概述细胞内糖化反应氧化修改具体影响线粒体的隔间,以及这些如何导致疾病的病理学。p . Sarti等人讨论双(cytoprotective或有害的)一氧化氮(NO)在线粒体的作用,特别是,他们描述修改的抑制作用的细胞色素c氧化酶在不同的网站。作者报道的非常详细的生化解剖不同的线粒体NO-mediated修改复杂的IV和说明可能发生的环境条件,他们可以生产与病理生理影响。这方面也是由r·m·桑托斯et al .,谁的讨论在活的有机体内的影响没有信号,关注影响生物能学和神经障碍的分子机制。在这些机制中,年代亚硝基化调节蛋白质功能和调节细胞内稳态。在这个领域,立顿的实验室大大有助于我们更好地理解的含义年代亚硝基化在细胞生理机能。因此,在这个特殊的问题,m·w·艾克塔发现的蛋白质的经历提供了一个简单的概述年代亚硝基化直接参与PD和AD发病机制。本文补充的g . Di Giacomo谁专门介绍了部分被忽视在NO-mediated denitrosylation过程信号通路的作用,主要是催化的年代-nitrosoglutathione还原酶(GSNOR)。他们报告最近的证据主张这种酶与病理生理学和讨论如何对线粒体功能的影响,动态,通过自噬(所谓的mitophagy)选择性去除。的确,线粒体是高度动态的细胞器;他们可以融合在一起,从而构成一个相互联系的网络或进行裂变,形成分散的单位,又可以反过来保险丝。另外,支离破碎的线粒体可以吞没在自噬体膜去除。这些过程发生在不同的刺激侵犯融合/裂变反应机械,由一系列mitochondria-shaping蛋白质,如大型GTPase家人mitofusins (mfn)和视神经萎缩1蛋白质(Opa1),融合事件背后,dynamin-related线粒体分裂所需蛋白1 (Drp1)。摘要m·柯拉等人提供了一个详细描述的分子基础线粒体动力学过程。他们还定义了如何改变其正确的发生会影响细胞的生存能力,导致病理状态,例如,癌症,神经衰弱,神经炎症疾病。

除了连续变化的大小、形状和删除mitophagy,线粒体也neosynthesized。这process-mitochondrial biogenesis-is基本保证生成新的线粒体保持恒定细胞内的细胞器的质量。最近提议,线粒体生物起源受到氧化还原调控,这导致假设一般监管机制的适当大小的线粒体生物起源是精细mitophagy早期同一介质,即活性氧和RNS。这方面也是在这个特殊问题的纸e . d . Yoboue a . Devin,深入解剖了线粒体生物起源的氧化还原响应转录因子,如过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1 -α(PGC1 -α)。d . Lettieri索尔等人深化这一概念,扩展线粒体生物起源的“氧化还原模式”对一般响应进一步条件影响氧化还原状态,包括热量限制。作者表明,氧化应激和热量限制共享相同的信号通路在PGC1 -收敛α促进线粒体基因的表达和推测如何操纵这些因素通过营养干预,防止神经退化。

不仅线粒体是细胞的“发电站”现在是一个成熟的概念,这是逐渐丰富了小说的见解之前未知的功能和可能与其他细胞间相互影响。总体而言,这些元素强化概念,线粒体在几个方面有助于疾病的进展。一个最近的结构连接的功能特征是发生在线粒体和内质网(ER)之间。它发生在特定的结构,所谓mitochondrial-associated膜(老妈),发现开车的研究来解开细胞分子机制流程衔接两种细胞器。特别是,在过去几年,它变得清楚线粒体和ER参与lipid-mediated信号、钙稳态和细胞凋亡。关于这一点,美国的研究论文Perez-Alvarez等人确定扰动的钙稳态,methadone-induced神经细胞死亡的机制,这是对人类认知其负面影响。特别是,作者提供的证据表明,美沙酮诱发延迟钙管制(以便)通过影响线粒体网络及其钙吸收能力respiratory-dependent。这些结果增强线粒体功能之间的联系和ER在细胞死亡途径还提供额外的原理的证明过程(如代谢、呼吸)可以在音乐会监管两个隔间。沿着这条线,老妈一直表示包含说法(例如,Grp78)和蛋白质直接参与氧化蛋白质折叠,如Ero1 -α和蛋白质二硫化物异构酶(PDI)。这是明显的事实,蛋白质折叠缺陷引起的蛋白质反应(UPR),从而最终导致内在(mitochondrial-mediated)细胞凋亡的途径。它也已经证明,通过老妈,Ero1 -α与线粒体电子把链竞争对氧的可用性和代表ER内过氧化氢的主要生产商。除了蛋白质折叠的关键,氧化剂分子在高水平的可逆调控所需的ER也驻留在这个舱的功能蛋白质。的确,ER-contained蛋白质和酶的氧化还原调控详尽报道。在这个特殊的问题,我们已经解决了这方面的介入并试图启发紧张关系在线粒体中,氧化应激和ER在疾病发作。这一目标,我们提供一系列旨在深化当前知识的文件和报告新发现揭示这一主题。y .熊等人报告的结果显示,治疗的乳腺癌细胞没有捐赠者PABA /不诱发年代-glutathionylation PDI,削弱其chaperone-like活动,诱发细胞凋亡通过UPR的激活。特别是,作者提供的证据表明,激活细胞死亡与能力相关联的年代-glutathionylated PDI与雌激素受体结合α(ERα)与顺向抑制基因的表达参与了细胞增殖。然而,如果PDI活动的障碍和异常激活UPR可以利用癌细胞杀死,它丰富的报道为神经元生存能力是有害的。的确,展开的蛋白质的积累和过度UPR原因引发神经细胞死亡在一个大量的神经退行性疾病。在这种背景下,大肠Ferreiro等人阐明大脑病变中发现广告之间的关系(例如,蛋白质包含)和线粒体功能障碍,以及氧化应激造成这种情况ER-derived ROS生产和UPR息息相关。本文由f . Di佐和m . Piacentini增加新见解这方面通过关注reticulons家庭的角色,和RTN-1C特别是在不同神经元病理。RTN-1C是局部膜和调节内质网结构和功能;在他们的论文中,作者提供了强有力的证据表明,这种蛋白质可能是一个有前途的目标治疗不同的疾病。

总之,氧化还原生物学领域已经超出了所有的预期,现在利益几乎所有生物过程。在氧化还原平衡和信号扰动拥有无可争辩的相关性在癌症和神经退行性疾病的病理学,和恢复体内平衡是一个吸引人的治疗策略。这个特殊的问题概括的艺术状态的氧化还原生物学与这些疾病并突出最重要的优先级来实现更好的理解发病机理和开发成功的治疗。因此我们相信,这个系列将是高度信息化的领域以及广大科学界。

朱塞佩Filomeni
胡安·p·极限
码头Giorgio Mastroberardino

国际细胞生物学杂志》上

氧化还原状态和生物能疗法在癌症和神经退行性变的联络

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