Reticulon Protein-1C:新的希望治疗不同的神经疾病

文摘

Reticulons(机)是一组膜蛋白局部ER和已知调节ER结构和功能。几项研究已经表明,机参与不同的重要的细胞功能如钙稳态的变化,ER-stress-mediated细胞死亡,自噬。机已经被证明对一个癌症特定proapoptotic函数通过交互或特定蛋白质的调制。Reticulons也涉及不同的信号通路在一些神经退行性疾病的发病机理的基础。在本文中,我们讨论了越来越多的证据确定RTN-1C蛋白是一种很有前途的目标治疗不同的疾病,如癌症和神经退行性疾病。

1。介绍

神经元死亡发生坏死或凋亡,不同形态和生化反应。坏死是细胞环境的极端扰动的结果,发生在缺血性侮辱或创伤。相比之下凋亡依赖于细胞内途径导致细胞承诺定义一系列步骤导致细胞自杀。细胞凋亡是一种重要的机制在正常细胞营业额增长和发展,以及老化。改变这个机器的导致癌症和自身免疫系统的进化或退化性疾病。神经细胞凋亡的过程包括两个主要途径还存在收敛的激活:细胞表面死亡受体途径和线粒体途径(1]。然而,神经元凋亡细胞死亡的作用启动其他细胞器,包括内质网(ER),现在正在建立(2]。

ER内稳态的破坏干扰蛋白质折叠和展开和错误折叠蛋白质的积累会导致ER腔。这个条件,指定“ER应激”,可以通过刺激引发扰乱ER函数,包括Ca的损耗^{2 +}商店,减少二硫化物键,某些蛋白的过度表达,和营养/葡萄糖剥夺[3]。维持体内平衡,ER坐骑展开的蛋白质反应(UPR),作为一种自我保护的机制,从而导致转录诱导基因,转化全球蛋白质合成的衰减,ER-associated蛋白质降解(ERAD) [3]。然而,如果这些适应性反应并不足以缓解压力,通过细胞凋亡(细胞死亡3]。有趣的是,长时间的ER应激在一些神经疾病的发病机理的基础(4,5]。事实上,最近的研究报告说,人类的许多疾病有其起源来自内质网的功能异常和监管的一些重要的UPR介质可能潜在目标调制ER应激反应(6]。

例如,ER-stress-dependent细胞凋亡是重要的在缺血再灌注损伤和神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症),异常已确定在蛋白质折叠或分泌Golgi-ER室(4]。

在过去的几年里,一个新家庭的蛋白质,reticulons(研制),主要是局部ER膜,吸引了特别感兴趣是因为他们的含义在不同的细胞过程7]。他们扮演了一个重要的角色在弯曲和塑造ER膜,在贩卖的材料从内质网到高尔基体的,和在细胞凋亡8- - - - - -10]。特别是来自不同群体的研究表明,研制蛋白质显示proapoptotic函数诱导内质网应激介导的(11,12)也作为主要监管机构ER形态和核膜形成(13]。

哺乳动物reticulon蛋白质由四个成员的家庭(RTN1-RTN4);大多数人目前的特定功能知之甚少虽然RTN4(也称为勿动蛋白)已被证明是一种抑制剂(轴突延伸和神经突的结果14]。研制基因表达多个氨基端亚型,是由使用不同的启动子或可变剪接事件(15]。他们的c端reticulon域进化保守而特异性的氨基端地区贡献他们的交互与大量的蛋白质(16- - - - - -19]。虽然reticulon基因表达在很多组织和保存在不同的类群,显示细胞生理学的基本功能和真核系统中一个普遍的作用,其中一些(RTN-1A、RTN-1C Nogo-A和RTN-2)在神经组织中表达的是优先20.]。

Reticulons最初确定为标记与神经内分泌癌特征(21]。特别是reticulon家族基因1 (RTN-1)以抗体染色的一个子集神经内分泌组织和肿瘤(21),以前被称为neuroendocrine-specific蛋白质。

毫无疑问,细胞内稳态的机对正常细胞功能很重要。特别是,ER机定位的模式,高尔基,质膜强烈建议交易功能分泌隔间的存在。符合这一发现已经证明reticulons与几个蛋白质调节endo -和胞外分泌流程(22]。

他们也有被确认为蛋白质显示一个独特的和几乎完全本地化的管状ER (23]。此外它们包含域~ 200氨基酸(RHD),包括两个疏水段不寻常的长度(30到35个残基),被认为形成发夹在内质网的膜23]。这些结构属性,加上reticulons oligomerize能力,允许这些蛋白质生成和/或稳定小管在体外并发挥关键作用的机制产生的管状内质网的网络和维护(23]。也已经证明reticulon蛋白质在有丝分裂期间深入参与核被膜的形成在后生动物chromatin-mediated重组的管状ER (13]。事实上,有人建议reticulons的水平直接影响到小管之间的平衡和床单的ER和导致核被膜的形成13]。

另一方面,最近的研究已经扩展机在几个神经元的生理功能障碍(24- - - - - -26),包括癌症的细胞起源于神经或神经退化疾病如阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ASL) [27]。它也已经证明reticulons参与和调节其他疾病,如动脉粥样硬化的发病机制28]。

2。RTN-1C和脑部肿瘤

癌症的特征是细胞分裂和细胞死亡之间的不平衡,造成稳态转换过程中发生变化,导致细胞凋亡失调的结果。不同的治疗方法被用来抵消肿瘤生长和诱导凋亡,很大程度上基于p53-dependent诱导的DNA损伤。然而,因为超过50%的肿瘤有缺陷在p53-family转录活动,与突变导致废除蛋白质功能和遗传不稳定,许多肿瘤都对这些治疗,急性需要新的治疗方法能够独立于p53诱导细胞凋亡。这种需要是显而易见的,即使是在肿瘤缺乏(或罕见的)p53突变,如neuroectodermal肿瘤,一家臭名昭著的抗肿瘤细胞凋亡由于缺陷激活凋亡信号通路调节死亡受体结扎或DNA损伤(29日- - - - - -31日]。此外,这些肿瘤仍然抵抗p53-dependent伤害尽管p53状态很少突变(32- - - - - -34]报道许多其他类型的癌症35]。穷人化疗反应从而导致可怜的存活率,离开我们急需新的治疗策略。有人建议,通过ER应激诱导细胞凋亡可能代表一种新的方法来杀死癌细胞death-receptor结扎或抗凋亡介导的DNA损伤(36]。

Reticulons表达在大多数神经内分泌肿瘤;他们被认为是高度敏感,神经内分泌分化的特定标记用于诊断。在这种情况下它是有趣的,reticulons能发挥癌症特异性proapoptotic函数。这样的证据RTN-1C家人尤其相关。第一个在这方面实验结果发现RTN-1C能力相互作用葡糖神经酰胺合成酶(GCS)(图2),鞘糖脂的生物合成的关键酶,和与许多生物现象,包括多药耐药性(MDR) [37]。各种研究表明之间的直接相关性MDR的发展和水平的提高葡糖神经酰胺(37,38),与GCS被建议作为癌症治疗的候选目标。

GCS抑制反义和特定抑制剂(D-threo) 1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol (PDMP),导致大幅减少细胞凋亡诱导的p53-independent化学治疗剂N——(4-hydroxyphenyl) retinamide (fenretinide) neuroepithelioma细胞(39]。明显已经证明RTN-1C不仅与GCS在高尔基体/ ER接口也调节其催化活性原位和影响凋亡反应通过p-53独立fenretinide-induced凋亡机制(40]。

因此受到RTN-1C GCS fenretinide-induced细胞凋亡作用,它提供了一种功能高尔基和ER在此响应之间的联系。这些结果证实开发靶向治疗癌症的可能性使用p53-dependent和p53-independent通路。符合这一点,我们证明了RTN-1C互斥的方式调节ER应激与DNA-damage-induced细胞死亡(11]。事实上,RTN-1C蛋白质含量的增加本身导致内质网应激细胞死亡,由胞质钙的增加^{2 +}。这也显著增加糖分会让细胞不同的内质网应激诱导物(11]。符合这些发现,减少RTN-1C,通过反义DNA的表达,减少了对ER压力(11]。在高RTN-1C水平,基因毒性药物成为无效的p53蛋白的细胞质易位的结果;相反内生RTN-1C靴子的有效性的沉默基因毒性药物(11]。这些数据表明,RTN-1C能够调节细胞的敏感性不同的凋亡通路,所以它代表一种很有前途的新药物开发的目标分子。

其他有趣的实验提供的数据表明,RTN-1C表达式直接相关calreticulin (CRT)暴露在质膜;这是通过一个机制由内质网钙的降低^{2 +}(41]。此类事件已经被证明是重要的抗癌免疫反应的激活和细胞死亡。事实上,CRT曝光蒽环霉素后免疫原性细胞死亡相关γ辐射在小鼠模型和有可能呈现传统化疗免疫原性(42,43]。

最近据报道,相对应的合成肽c端地区(aa, 179 - 208年)人类RTN-1C能够绑定的DNA。RTN-1C糖基的特点是一个H4组蛋白的存在共识的主题(PS000047 HISTONE_H4] (GAKRH) [44)(图1),赖氨酸出现在这一共识序列的四个残留物可以H4组蛋白的乙酰化与调节与DNA (45]。

赖氨酸乙酰化作用是可逆的,高度管制转译后的修改,最初发现组蛋白,和已知的调节不同的蛋白质性质包括dna蛋白质相互作用、亚细胞定位、转录活性和蛋白质稳定性(46]。赖氨酸残基的乙酰化修饰组蛋白和非组蛋白的目标蛋白质,如p53,现在被认为是一个重要的基因转录监管一步。此外赖氨酸乙酰化作用及其调控酶(乙酰转移酶,帽子和去乙酰酶抑制剂,HDAC)已经与许多不同疾病密切相关,如癌症和神经退行性疾病47,48)和不同的细胞功能包括应激反应和细胞凋亡49]。在这方面的表观遗传调控基因转录最近吸引了广泛领域的兴趣癌症尤其是多个基因参与肿瘤形成是由乙酰化和脱乙酰作用[50]。修饰的蛋白质组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰酶抑制剂中扮演一个重要的角色在基因表达的控制他们的失调与恶性转化和其他疾病(48]。组蛋白去乙酰酶抑制剂被认为是最有前途的癌症治疗的目标之一,许多hdac抑制剂目前正在临床试验(51,52]。这些酶是现在被认为是最好的潜在抗肿瘤的治疗目标(51]。HDAC在许多肿瘤细胞中,不同HDAC抑制剂的death-inducing能力与他们的抑制能力。有趣的是这些化合物已经被证明是由半胱天冬酶激活诱导细胞死亡以及caspase-independent自噬细胞死亡(53]。诱导细胞程序性死亡的两种模式HDAC抑制剂表明这些药物可能是特别有价值的治疗癌症时凋亡缺陷。

特别是,hdac抑制导致增长逮捕和癌细胞的凋亡,而他们的放松管制与自噬诱导54),这表明基因表达的表观遗传调控可能是一个肥沃的地区发展的抗癌策略。

之前报道,H4组蛋白共同基序RTN-1C c端域的已被确认。所有这三个带正电氨基酸(KRH) H4共识对于RTN-1C-mediated凋亡至关重要。这个reticulon蛋白质的功能已被证明是调制的转译后的于204年赖氨酸乙酰化作用。值得注意的是一个直接联系RTN-1C乙酰化和hdac活动;事实上reticulon蛋白能够负调节酶活性(图2)。此外,RTN-1C蛋白质能与DNA结合,这种交互被乙酰化调控过程(45]。

考虑到赖氨酸乙酰化作用的至关重要的作用在调节不同的细胞功能,比如癌症发展和人类脑部疾病(48,51],HDAC基质可以代表候选人蛋白质相关人类疾病和治疗药物设计的目标。在这种背景下RTN-1C不仅代表了一个重要的新的表观遗传治疗策略的发展,候选人也小说与亲和蛋白DNA,从而调节之间的交互ER /核被膜膜和染色质。

3所示。RTN-1C和自噬

另一个有趣的RTN-1C和癌症之间的联系发展可能reticulon可能参与自噬诱导。自噬细胞死亡是另一个重要的生理细胞死亡的过程,参与开发和应激反应。此外,如细胞凋亡、自噬细胞死亡是参与肿瘤发生,即使目前没有专门针对自噬细胞死亡的癌症治疗方法的机器。

现在接受这之间存在复杂的相互作用细胞凋亡和自噬分子的监管机构相互联系;无数死亡刺激能够激活通路和两个途径共享几个基因各自执行的关键(55]。特别是,一些报告表明ER应激信号通路和自噬功能联系。这是强调首先由内质网应激反应的可能性可能会导致自噬的诱导,其次,这个过程的管制导致一些疾病的特点是毒性蛋白的积累在ER (56]。细胞凋亡和自噬是至关重要的,代表之间的串音的关键因素死亡相关的疾病如癌症的结果,其发展和治疗。特别是,越来越多的证据表明,ER应激与自噬(57,58),抑制细胞凋亡通路诱导自噬的激活计划,反之亦然(55,59]。此外,它已被证明,需要适当的函数ER自噬小体的形成;当感官展开错误折叠蛋白质的积累,可以诱导自噬信号克服由此产生的压力(60]。最后,自噬可以作为退化系统的可能性展开蛋白质积累在ER除了ERAD已经证明(61年]。有趣的是朊病毒疾病过程中自噬的作用最近建议。在这方面,据报道,细胞质朊病毒聚集导致内质网应激激活reticulon 3 ubiquitin-proteasome系统的损伤,诱导自噬,细胞凋亡62年]。在这种情况下似乎RTN3负调节自噬。

通过ER-stress还暗示,诱导细胞凋亡或自噬可能代表了一个新奇的方法杀死chemoresistant细胞和癌症化疗(一种很有前途的方法来提高效率37,63年]。有趣的试验数据(提交的手稿)显示,在神经母细胞瘤细胞RTN-1C表达式的调制干扰Ca^{2 +}信号和诱发Ca^{2 +}端依赖自噬。我们可以认为自噬可能充当prosurvival机制以应对ER应激和展开或错误折叠蛋白质的积累;从而激活自噬机制可能是降解UPR蛋白质。相反,当压力变得严重而持久的,这些优良的监管机制是不够的,细胞发生凋亡。根据这个RTN1-C表达式的upregulation导致ER应激诱导,最终导致凋亡细胞死亡(11]。这些数据是一个令人信服的理由去进一步探索RTN-1C在自噬的作用归纳和理解到什么程度和逃避自噬机制ER-stressed细胞保护和细胞凋亡。

未来的研究应该定义分子细节决定的替代行为不同的研制在自噬调节家庭成员。

4所示。RTN-1C和神经退行性变的

另一个令人兴奋的前沿reticulon研究神经退行性疾病领域。它已被广泛证明ER应激通路与各种神经退行性疾病(6]。例如UPR激活已被证明是一个早期事件在老年痴呆症患者的大脑64年]。它也观察到,豚鼠肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ASL)患者的特点是改变,所以建议UPR反应被激活,ER应激可能参与这些细胞的神经退行性变的早期阶段的美国手语65年]。在这种背景下,reticulons已被证明在神经系统发挥重要作用在正常和病理的设置,和最近的研究扩大了生物功能机在一些中枢神经系统疾病,包括阿尔茨海默病(AD) [66年- - - - - -68年]。后者,广告,是一种进行性神经退行性疾病,其特征是认知缺陷和广泛的神经元的损失。几个病变后期AD患者的大脑中描述,包括β-淀粉样蛋白斑块(β淀粉状蛋白质),细胞内的神经原纤维缠结形成的过度磷酸化τ蛋白,炎症,和广泛的细胞死亡(69年]。最早的分子事件在AD患者包括干扰钙稳态70年]。有趣的是,发现四个人类reticulon蛋白质可以调节BACE1酶活性(71年]认为有助于早期突触损失导致最初的认知能力下降。特别是reticulon蛋白质BACE1屏蔽的应用和减少这种蛋白质的乳沟72年]。因此,在大脑广告reticulon蛋白质的表达变化可能会影响细胞的β淀粉状蛋白质和淀粉样斑块的形成在广告71年,73年]。

研究进行后期脑组织显示变化reticulon表达时间和额叶皮质的老年痴呆症患者(74年]。特别是,它已经表明,RTN-1C的表达显著降低相比,阿尔茨海默氏症患者的额叶皮层控制(74年]。最后改变研制表达式被直接相关的有意义的影响在胞外分泌细胞贩运和异常或内吞作用;这些可能代表一个机制,可能导致神经退行性疾病(75年,76年]。

我们最近发现,通过使用微阵列分析整个人类基因组,RTN-1C能够具体调节基因的表达,调节转录簇与神经退行性疾病的发病77年]。

在活的有机体内研究也证实,增强表达的reticulon家庭成员在大脑皮层导致ER应激,导致神经退行性过程的特点是异常突触可塑性在层次的突触77年]。

另一个重要的机制参与神经退化过程是钙稳态的调节。ER内钙浓度的动态变化和ER钙稳态的改变可能是重要的调节细胞功能和生存,可能引发各种形式的神经退化和/或神经病变(78年,79年]。事实上,中断的ER钙稳态触发器ER应激反应,进而可能引发一连串的事件导致神经细胞的生存或死亡。

有趣的是,RTN-1C调节基因的表达也被证明是影响精神分裂症与Ca有关的一条主线^{2 +}信号(80年]。已经观察到,精神分裂症患者显示Ca的动员^{2 +}从细胞内的商店在受体刺激;这表明,胞质钙的增加可能是主要的病理分子异常(81年]。根据这一发现,众所周知,reticulon蛋白控制胞质Ca^{2 +}水平消耗ER Ca^{2 +}商店(11]。匹配这些发现,reticulon超表达一直在观察患者的皮层受到不同的神经疾病包括精神分裂症(82年]。此外,大量研究表明,呃,其功能由RTN-1C严格管制,在突触传递中扮演的重要作用和许多中枢突触可塑性81年]。相反,ER Ca的扰动^{2 +}体内平衡是非常异常的形式的突触可塑性在小鼠模型的广告和精神分裂症4,83年,84年]。在这种情况下,它最近证实转基因老鼠overexpressing reticulon 3开发无营养障碍的空间学习能力和海马神经突长期势差(LTP),因此类似广告表型(85年]。RTN-1C参与神经退化过程也调查了使用转基因RTN-1C小鼠模型。这些老鼠表现出不适应的突触可塑性和显示两个plasticity-related基因失调DARPP32和NOS2a感应的/正确的调制所需的正常表达双向可塑性(86年,87年]。有趣的是,meyer - lindenberg et al。88年)确定特定的DARPP32基因单体型,与精神分裂症的风险在一个家庭协会的分析。总之,这些数据强调至今未知作用RTN-1C监管的更高的大脑功能与运动学习。

Reticulons最近与其他重要的神经退行性疾病;肌萎缩性脊髓侧索硬化症,这是一个快速发展的致命的神经退行性疾病,特点是蛋白质包含在运动神经元的存在。ER-stress-mediated诱导的细胞凋亡已被证明是一个重要的事件在美国手语的发病机制;此外ER发生在疾病的早期,包括upregulation蛋白二硫化物异构酶(PDI),一个重要的内质网伴侣(89年]。的主站点是内质网合成和分泌和膜结合蛋白的折叠。展开和错误折叠蛋白质的积累在ER引发广泛的人类神经退行性疾病。显然,现在是分子调节ER应激反应潜在的候选人表示为应对这些疾病的药物靶点。蛋白二硫化物异构酶是一个伴侣参与ER应激通路,其活性是一个重要的细胞防御蛋白质错误折叠。PDI活动的监管可能调制ER应激反应的一种方式,因此在强调细胞凋亡或生存之间的平衡。增加了PDI活动可以代表一种抵消蛋白质包含形成典型的神经退行性疾病(90年]。

一些报告表明,PDI函数对于神经细胞死亡尤为重要,因为它可以减弱与聚合的蛋白质的积累相关的神经毒性负责神经退行性过程(90年]。有人建议,在ALS PDI活动受损。除了anti-PDI-antibody immunopositive夹杂物被发现在神经原纤维缠结(非功能性测试)的老年痴呆症患者的大脑(91年]。

有趣的是,最近的一篇论文表明,reticulon家族蛋白质,特别是RTN-1C,代表小说PDI细胞内定位的监管机构,这一现象可能是一个重要的调节因素在肌萎缩性脊髓侧索硬化症92年]。在这种背景下,近期数据(提交的手稿)证明了reticulon-1C家庭成员能够导致戏剧性的胞内PDI再分配,从分散到点状的模式不是简单的ER应激诱导的结果。更重要的是,RTN1-C显著增加PDI酶活性的调节S-nitrosylation反应(图2)。这些结果符合此前已知的实验证据,PDI功能活动(女伴和异构酶)是由S-nitrosylation过程(90年]。有趣的是,据报道,抑制PDI活动S-nitrosylation强烈相关的突变体铜/锌超氧化物歧化酶毒性在肌萎缩性脊髓侧索硬化症病和小分子模仿PDI活性部位防止突变体超氧化物歧化酶1包含形成[89年]。此外在帕金森病模型,其中一个S-nitrosylated目标发现PDI (90年]。因此,基于这些发现,RTN-1C是一个很好的潜在候选人PDI函数的调制改善聚合和毒性变异的蛋白质。

另一个有趣的神经退行性疾病之间的联系和reticulons关切后者的前面提到的参与自噬信号通路。自噬功能障碍已被广泛描述神经退行性条件与蛋白质错误折叠和聚合(93年]。药物诱导的自噬可以提高胞浆内的间隙aggregate-prone蛋白质,如突变杭丁顿蛋白的形式,改善细胞病理学和神经退行性疾病的动物模型94年]。

最近的研究报告说,自噬是主要degradational通路UPR激活后神经元细胞,构成了UPR激活和自噬病理学在大脑广告之间的联系(95年]。符合这一假设,一个最近的研究报道,RTN3负面的间隙调节自噬阻塞cyPrP聚合,从而提供一个关于潜在的线索诱导自噬对朊病毒疾病的治疗和其他神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿氏舞蹈症。

我们最近发现手稿提交RTN-1C诱发Ca的激活^{2 +}端依赖自噬通路由线粒体形态和线粒体的改变平行的核裂变和核聚变机械。不仅RTN-1C-mediated ER应激条件触发改变Ca^{2 +}体内平衡和线粒体动力学,但还能够诱导自噬的反应。在神经退化的背景下,自噬可能构成prosurvival机制以应对ER应激和展开或错误折叠蛋白质的积累;reticulon-1C结构性ER蛋白质可以调节神经压力在神经退行性疾病的基础。

最后非常有趣的最近的研究报告说,reticulons涉及axonopathy,特别是在遗传性痉挛性下肢瘫痪(休克),一群基因异构神经退行性条件。特别是RTN-2已经被完全删除发现突变或移码突变,产生一个截短蛋白HSP的原因(96年]。这些发现最有可能相关的形态发生异常reticulon函数ER导致轴突退化。

5。结论

Reticulons是一个家庭的完整的膜蛋白参与多种重要的生物功能,如ER形态和组织,核膜形成、钙稳态和细胞死亡。在过去的几年里,许多实验数据已经扩大了reticulons一系列广泛的功能必不可少的神经元细胞内稳态表1。机放松管制已经牵涉到一些人类疾病如癌症发展和/或神经退行性疾病。然而,对于大多数reticulon蛋白质特定角色和生化机制在其生物功能的基础仍然是未知的。

从我们组的研究集中在reticulon-1C同种型RTN1基因我们最初认定为GCS相互作用的蛋白质。考虑这种酶的作用在癌症发展和MDR机制,我们一直感兴趣特征的角色RTN-1C neuroectodermal起源的肿瘤细胞。在过去的几年里,我们取得了一系列非常有趣的结果癌症领域的发展:这些表明reticulon-1C分子的目标是一种很有前途的新型治疗方法。我们下一个扩展RTN-1C函数神经退化过程的调制。我们发现它参与不同的信号通路,从ER-stress-induced自噬细胞死亡,通过调节不同的酶如hdac或pdi;然而未来的研究将需要定义分子细节规范RTN-1C生物功能必不可少的澄清其参与神经细胞病态。

确认

这项工作是支持由银行di圣保罗,意大利卫生部“Ricerca Corrente”和“Ricerca Finalizzata,“大学研究“FIRB”和m . Piacentiti和f . Diasano现。欧盟的支持格兰特“Transpath”居里夫人项目也承认。

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