线粒体应激信号:HTRA2和帕金森病

文摘

线粒体是细胞能量发电机的活动需要一个连续的氧气供应。最近的遗传分析表明,线粒体缺陷质量控制可能关键因素在帕金森病(PD)的发展。线粒体有至关重要的作用在大脑提供能量,和他们的恶化会影响神经元的功能和生存能力,导致神经退化。这些细胞器播撒自己的灭亡,因为他们的种子产生破坏性的氧自由基作为其内在生理功能的副产品。因此线粒体进化特定分子质量控制机制来弥补损伤因子如氧自由基的作用。PTEN-induced假定的激酶1 (PINK1)和high-temperature-regulated A2 (HTRA2),线粒体蛋白酶,最近提出了线粒体分子质量控制的关键调节器。在这里,我们审查的一些最新进展我们了解线粒体应力控制途径,关注如何信号p38激酶途径可能调节线粒体压力的压力调节的活动通过PINK1 HTRA2和细胞周期蛋白依赖性激酶5 (CDK5)。我们也提出如何在这种途径可能导致PD缺陷。

1。介绍

在进化过程中,产生的能量需求增加的进化小,大的原核生物,真核细胞是通过发电工厂的掩饰,最终导致现代线粒体的出现(1]。这样的能量输出的增加也导致了不利的后果,因为这些细胞器是主要的细胞内氧自由基伤害的来源。这些活性氧(ROS)可以破坏,攻击各种蜂窝组件,包括DNA、蛋白质、脂类和碳水化合物,但也可以作为监管者的胞内信号通路(2]。真核细胞进化策略应对过度造成的破坏的损伤因子如ROS水平。最近发现的遗传研究表明,线粒体损伤的有缺陷的感应可能发挥重要作用的发展神经退行性疾病,如帕金森病(PD)(了3])。这种损害的有效响应可以被描述在三个不同的步骤:(1)损坏的组件需要被传感机制,(2)传感机制必须传达一个信号损伤抑制,和(3)的活动损害抑制必须增加促进受损细胞的处理组件。

在这篇文章中,我们概述的研究重点是如何影响线粒体通路质量控制可能发挥作用在PD的病因学。我们特别强调最近发现线粒体损伤反应通路由p38激酶和总结最近的一些分子线粒体质量控制的决定因素由这个激酶。

2。帕金森病和线粒体功能障碍

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病的特点是进步的损失大脑的多巴胺能神经元在黑地区。大多数PD零星病例发生(即。原因不明的,它们)。然而,10 - 15%的PD患者疾病的家族史,这表明有一种强烈的遗传基础的疾病在这个群。偶发性帕金森氏病的分子发病机制和选择性的多巴胺能神经元缺失的基础仍然未知,目前还不清楚是否参与基因突变零星的PD患者的这种疾病的发展。流行病学研究持续接触杀虫剂与帕金森病的发病率更高。特别是农药导致活性氧的增加,鱼藤酮和百草枯等,已被证明导致PD-like条件在啮齿动物模型(4]。此外,线粒体毒素1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)是负责显示严重PD-like症状出现在一群年轻的吸毒者在1980年代。注射鱼藤酮等药物,百草枯和MPTP药物干扰正常的线粒体电子传递链(等),导致自由基生成增加。通过活性氧的生成,接触mitochondria-damaging代理可能是重要的零星的患者PD的病因学。虽然线粒体功能障碍与PD非决定性地在过去的几十年里,遗传证据表明线粒体参与这种疾病最近获得的。一个重大进步发生在最近的一项研究中,研究人员发现致病PINK1突变在家族性帕金森病(5]。线粒体突变丝氨酸蛋白酶HTRA2也在零星的报道与PD患者(6];然而,在PD HTRA2仍然有争议的角色(7]。

3所示。线粒体作为细胞内活性氧的主要来源

线粒体是真核细胞的能量和负责大部分的ATP合成通过氧化磷酸化(OXPHOS)。在OXPHOS, NADH和FADH₂由糖酵解和三羧酸(TCA)周期作为电子给体和运输等通过一系列氧化还原反应,涉及四个分子复合物(复合物I, II, III和IV)。氧作为最终电子受体和水通过收购四个电子。电子的传输通过等耦合放电的质子从线粒体基质膜间隙。质子的排放会导致质子梯度的产生ATP的合成所需的ADP ATP合酶。在运输等,一小部分电子(1 - 3%)逃避过早,主要来自复合体I和三世,并直接减少氧气,产生超氧化物阴离子()。这些活性氧可以与其他分子的相互作用,形成其他类型的活性氧,如过氧化氢(H₂O₂)和氢氧自由基(哦^•)。除了等,其他线粒体组件生成活性氧,如α酮戊二酸脱氢酶(α-KGDH)和丙酮酸脱氢酶,产生超氧化物阴离子()和过氧化氢(H₂O₂)[8,9]。除了生理正常的线粒体活动产生的ROS, nonphysiological ROS水平的增加可以发生在应力条件,如营养不足或缺氧,或由于线粒体酶的恶化。ROS浓度的增加,氧化应激,可以为整个细胞线粒体和有害的,因为细胞ROS损伤几个组件的能力,包括蛋白质、脂类和核酸。应对ROS的不利影响,线粒体是配备了几种抗氧化系统组成的第一道防御这些有毒代理人。这些系统,最重要的是锰SOD (Mn-SOD)。Mn-SOD是一个高效的酶(米⁻¹证券交易委员会⁻¹)本地化的线粒体基质可以快速dismutate超氧化物阴离子(过氧化氢(H)₂O₂)和分子氧(O₂)。除了Mn-SOD,线粒体的抗氧化防御系统包括thioredoxin-2 (Trx2)系统,由Trx2和硫氧还蛋白还原酶2 (TrxR2)和peroxiredoxin-3 (Prx3);都参与清除过氧化氢(了10])。

4所示。增殖蛋白激酶是ROS-Linked信号转导的介质

自相矛盾的是,尽管mitochondria-generated ROS显然是被视为损害代理商,他们还可以发挥积极作用在细胞内信号。过氧化氢,但不是超氧化物阴离子,可以很容易地穿过线粒体膜和扩散到细胞溶质,可以影响蛋白质的结构和功能的特定的氧化活性半胱氨酸残基sulphenic酸(soh)(综述(11])。Sulphenic酸是一种非常被动和不稳定的化学物质,加上ROS,可以进一步与第二反应分子H₂O₂形成亚磺酸衍生物(-₂H)。氧化亚磺酸,除了一些例外,不可逆转的修改可以永久改变蛋白质的结构和功能,最终导致细胞损伤和死亡。在生理条件下,sulphenic酸衍生品可以减少回硫醇盐或转换为数字形式的硫醇加合物等反应年代-glutathionylation protein-GSH二硫化物混合,形成一个稳定的和可逆的氧化态,可以有效地减少硫氧还蛋白和抗氧化蛋白通过反应催化了。半胱氨酸的可逆氧化ROS,特别是H₂O₂,允许这些分子被列为第二信使,导致信号通路的激活。其中,路径由增殖蛋白激酶(MAPKs)是一些最好的研究和描述。

MAPKs家族的进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶参与调节多种细胞过程,如生长、分化和凋亡。一个典型的MAPK级联包括MAPK激酶激酶(MAP3K)磷酸化MAPK激酶(MAP2K),进而磷酸化MAPK。活跃MAPKs,通过直接磷酸化,调节许多细胞质和核的活动目标。从氧化还原信号切换到一个磷酸化级联可以在不同的级别上出现的MAPK通路,如在MAP3Ks的水平,其中一些(例如,ASK1和MEKK1) redox-sensitive蛋白质。尤其是ASK1,起着关键作用的细胞氧化应激反应,因为它可以通过磷酸化激活物和p38通路的上游激酶MKK4/7 MKK3/6,分别为(12]。ASK1的激活是由其与thioredoxin-1 redox-sensitive绑定(Trx1),一种抗氧化剂的蛋白质参与减少二硫化物键。在生理条件下,两个半胱氨酸ASK1 Trx1绑定的活性部位,使其失去活性;氧化应激发生时,Trx1半胱氨酸形成分子内二硫键,和蛋白质失去与ASK1交互变得活跃,可以激活下游的因素(13,14]。激活MAPK的最终效果的范围可以从细胞增殖细胞死亡和强烈的持续时间和严重程度直接影响磷酸化。MAPK磷酸化取决于上游激酶的活性之间的一个平衡态和特定MAPK磷酸酶(MKPs)。MKPs是一组蛋白质磷酸酶,包括酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸,和dual-specificity MAPK磷酸酶,,脱去磷酸MAPKs和阻止他们所依赖的信号通路。ROS,除了能够促进MAPK磷酸化,被抑制的活动MKPs通过可逆的氧化活性的半胱氨酸残基,从而导致长期激活MAPKs [15]。哺乳动物中有三个主要MAPK级联:介导的细胞外signal-regulated激酶(ERK1/2) c-Jun NH₂终端激酶或压力激发了激酶(物/ SAPK)和p38。ERK级联主要是参与细胞增殖和分化的控制,而p38和物通路与细胞存活率和细胞死亡,因为他们的控制被激活的环境压力,通常与ROS的生成(16,17]。

5。调制线粒体的质量控制

众多研究结果表明,中断线粒体功能和动态导致衰老和神经退行性疾病(了22])。细胞因此开发分子机制应对多样化挑战对线粒体的完整性。线粒体被认为至少有两个级别的防御机制,确保它们在单个细胞的完整性和可行性(了23])。第一道防线由高度特定的分子质量控制机制,包括分子伴侣和蛋白酶,监控线粒体蛋白质的折叠和组装。有趣的是,似乎PINK1和HTRA2分子质量控制在线粒体的重要调节器。的删除HTRA2从小鼠结果增加ROS水平和大脑线粒体的错误折叠蛋白质的积累24死亡的脑组织,分析获得PD患者的突变PINK1显示错误折叠的水平增加大脑线粒体呼吸复合物(25]。

一旦被线粒体分子质量控制,第二道防线,称为organellar质量控制,被认为接管。Organellar质量控制依赖于线粒体的数量的动态特性,确保处理有缺陷的线粒体组件通过线粒体分裂和自噬(了3])。线粒体动力学被认为是重要的控制线粒体营业额和生物能量学的效率。融合的组合功能、裂变和自噬现在成为重要organellar质量控制机制,促进封存,排序和消除功能受损的线粒体(26]。PINK1似乎organellar质量控制中发挥关键作用。PINK1能够招聘帕金,胞质泛素连接酶,为自噬清除受损的线粒体和定位这些细胞器(27]。

如果两个分子和organellar质量控制机制失败,严重的线粒体损伤会导致线粒体蛋白质的不受控制的释放,包括细胞色素c。一旦它到达细胞溶质,细胞色素c的释放了细胞死亡的凋亡通路(了28])。

可想而知,失败的其中一个质量控制机制在线粒体最终导致多巴胺能神经元在PD的消亡,因此在这种疾病中起着决定性作用。

6。由压力p38激酶激活线粒体损伤的反应

如上所述,可想而知,在线粒体损伤,细胞内机制采取行动传达一个信号损伤抑制试图抵消这种损害。在这种背景下,最近的证据表明压力p38激酶可能适合这种细胞内传感器的作用机制,通过传递信号的线粒体蛋白质,如公认的激酶PINK1蛋白酶HTRA2,激活线粒体质量控制防御机制。致病突变PINK1与家族性帕金森病(5),而HTRA2突变被报道在零星的PD患者(6,19]。

的角色HTRA2 proapoptotic因素最初描述的几组(29日- - - - - -32]。然而,最近,在活的有机体内研究老鼠的功能丧失的突变HTRA2基因(S276C)和HTRA2基因敲除小鼠显示,这些动物的特点是致命的神经退行性疾病(33,34)展现在线粒体蛋白质的积累(24]。这表明线粒体HTRA2蛋白酶的活性可能是重要的控制水平的错误折叠蛋白在线粒体的方式类似于细菌同系物DegP和度35,36]。与许多其他的蛋白酶,HTRA2的蛋白水解活性是严格监管,防止不必要的蛋白水解作用。结构研究表明,其蛋白酶域及其监管PDZ域之间的相互作用的蛋白水解活性HTRA2检查直到PDZ域被绑定了c端PDZ-binding肽或内部疏水延伸在错误折叠的蛋白质(35,36]。激活HTRA2也已被证明能够通过直接发生磷酸化与PINK1 S142通过互动(20.]。这PINK1-mediated磷酸化被p38导致HTRA2蛋白水解活性的增加,这反过来,增加其在线粒体的保护作用。

最近,一种新的磷酸化网站(S400)已被确定在HTRA2 [21]。这个网站在于PDZ蛋白酶的领域,一个地区已知调节其蛋白酶功能(37),这也可能参与神经保护(20.]。磷酸化的HTRA2 S400由CDK5,丝氨酸/苏氨酸激酶是一种高度保守的细胞周期蛋白依赖性激酶家族的成员。这个激酶其家庭成员中是独一无二的,因为它既不是细胞周期蛋白和调节细胞周期激活(综述Dhavan和蔡38])。老鼠缺乏CDK5过早死亡和演示的中断神经分层(39]。异常CDK5活动是与一些神经退行性疾病有关。特别是CDK5积累在路易小体神经元中,PD的主要标志。通过p38 CDK5-dependent HTRA2磷酸化途径参与维持线粒体膜电位在压力条件下,导致保护细胞应激(21]。

奇怪的是,突变HTRA2基因中发现PD患者似乎导致残留氨基酸的变化,躺在靠近这个蛋白酶识别磷酸化网站。两个A141S [6)和P143A (18)突变S142附近发现PD患者,而G399S [6]和R404W [19(图)附近的S400磷酸化网站1)。这些发现表明,这种突变可能影响HTRA2的磷酸化状态,因此有不利作用,这种酶的激活下游信号。

7所示。结束语

综上所述,研究结果本文中概述的暗示作用p38线粒体通路在调节分子质量控制。可想而知,线粒体应激后,轻微的活性氧产量结果的激活线粒体damage-sensing涉及p38的机制。传达了一个信号激活下游损害抑制通过PINK1 CDK5,导致线粒体HTRA2的蛋白水解活性的增加,从而有助于抑制线粒体损伤通过增加线粒体受损组件的处理,如错误折叠的蛋白质(图2)。激活失败这样一个途径会导致线粒体损伤的积累和可能导致压倒性的ROS水平。如此之高的ROS水平最终会导致线粒体膜的完整性的损失,导致释放proapoptotic蛋白质和最终的细胞死亡。

显然,蛋白质错误折叠在PD的发展起着重要的作用。虽然明确机制对这些蛋白质错误折叠的疾病细胞溶质积累发生时,细胞核,内质网,和细胞外空间,对任何决定性作用的蛋白质聚集在PD的线粒体。

成人的神经退行性疾病是一组疾病的临床兴趣增加,考虑到越来越多的新病例每年增加人类的寿命,是时代的一个主要危险因素。经过多年的研究,建立了线粒体的至关重要的作用在神经退化,现在被广泛接受的。线粒体蛋白质或蛋白质参与线粒体功能的突变在熟悉的情况下发现了这样的疾病,但其中许多蛋白质的作用仍不清楚。例如,HTRA2强烈涉及神经退化,特别是PD,但这并没有伴随着一个完整的描述的活动。更深入理解蛋白质的角色参与线粒体内稳态的控制可以提供更好的知识分子机制与线粒体功能障碍相关的神经退行性疾病的发展和可以帮助小说的发展策略能够有效地阻止疾病的过程。

缩写

ROS:	活性氧
OXPHOS:	氧化磷酸化
等:	电子传递链
ATP:	三磷酸腺苷
NAD:	烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
时尚:	黄素腺嘌呤二核苷酸
柠檬酸:	三羧酸
SOD:	超氧化物歧化酶
MPTP:	1-Methyl-4-phenyl-1, 2、3、6 tetrahydropyridine。

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