针对代谢和自噬在恶性血液疾病过程的背景下

文摘

自噬是细胞维持正常细胞的体内平衡的过程。它不仅允许细胞生存的代谢与养分循环压力还在需要时能够导致细胞死亡。在恶性转化细胞能够增殖和生存。这是由于改变细胞代谢改变的基因变化的存在,维持细胞生存。新陈代谢的结果被认为是一个无辜的旁观者,这是一个增加的营养要求的生存和增殖血液学的恶性肿瘤。代谢和细胞自噬等机制的相互依赖越来越明显和重要。这种相互依存关系有助于提高癌症恶化和耐药性。本文旨在讨论自噬,它属于代谢血液恶性肿瘤的上下文中,和对治疗的影响。

1。介绍

自噬在1960年代首次被描述,但它的重要性在不同的生理条件除了基本的分子的了解自噬只有进入集中在过去的十年。自噬是来自希腊的词:汽车,意思是“自我”phagy”吃。”这词是由于细胞的过程组件通过溶酶体酶降解途径为细胞提供必需氨基酸,核苷酸,和脂肪酸,使生产能源和高分子生产所需的元素1,2]。正常细胞参与自噬作为一种手段生存中断营养和生长因子的可用性。它还有助于消除受损的细胞器和蛋白质以防止积累。这可以防止他们成为细胞毒性。如果自噬是长期的,正常细胞功能受损,由自噬细胞经历细胞通过细胞凋亡或死亡本身。的一个主要诱导自噬的代谢压力,和了解自噬和新陈代谢之间的关系可以带来更好的治疗策略在血液学的恶性肿瘤的治疗。

2。调节自噬

自噬的特点是胞质成分隔离成double-membraned液泡称为自噬小体。自噬体与溶酶体融合(自吞噬泡)。自溶酶体降解细胞组件释放细胞所需的营养物质。自噬体和自吞噬泡结构的规定需要正面和负面两种信号通路。autophagy-related基因的发现酵母(atg)提供了更好地了解这些信号通路参与自噬体的形成3,4]。初始信号形成自噬体的第三类磷脂酰肌醇(PI) 3激酶组成的复杂Beclin1 / Atg6 p150hVSp35,第三类PI3K (Vps34)。这个复杂的形成需要preautophagosome结构(5]。绑定ATG14, UVRAG(抗紫外线辐射基因的蛋白质产物)和AMBRA1 (Beclin1-regulated自噬的激活分子)PI3K-III复杂进一步增加自噬小体的形成使细胞调节自噬的数量。AMBRA1也被证明是一个目标ULK1 [6]。Atg13 ULK TOR,工厂检验计划,AMPK代表分子自噬信号网络。Beclin1复杂的形成自噬体的形成是很重要的。这个过程是消极监管Bcl-x等bcl - 2家族成员的约束力_lBeclin1防止Beclin1绑定PI3K-III复杂,从而减少自噬(5,7]。

PI3K-III复杂preautophagosome诱导结构后,一系列的ATG蛋白质使用ubiquitin-like机制构建自噬小体。有两个ubiquitin-like机制在自噬体的形成8]。第一反应是ubiquitin-like蛋白质ATG12形成接合通过E1蛋白Atg7和ATG5 ATG10或ATG3 E2-like蛋白质。ATG16然后结合复杂并集成到自噬体膜。第二个反应是形成自噬体膜的ubiquitin-like蛋白LC3 (ATG8)结合磷脂酰乙醇胺(PE)。这是由ATG4半胱氨酸蛋白酶乳沟LC3的糖基,促进lipidation LC3和生成LC3-PE共轭。当LC3-PE轭合物和Atg5-Atg12-Atg16蛋白质复杂的局部自噬小体,自噬体的形成是完整的(8- - - - - -10]。这个过程是由乙酰化组蛋白乙酰转移酶Esa-1 ATG-3的表明蛋白质乙酰化调节自噬(11]。

自噬体的形成是消极监管的哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)通路,nutrient-sensing激酶途径。生长条件下,mTOR通路调节细胞生长和存活但营养饥饿条件下,mTOR通路是诱导自噬抑制允许(5]。有两种不同的mTOR复合物:mTORC1和mTORC2 [12]。mTORC1复杂包含mTOR和监管相关蛋白质mTOR(猛禽)。mTORC2复杂的包含mTOR和雷帕霉素不敏感的同伴mTOR (Rictor) [12,13]。在营养丰富的情况下,PI3K / AKT信号通路激活mTOR允许mTOR复合物的形成和抑制自噬。这是通过mTORC1结合ULK1/2 (orthologue酵母ATG1), mATG13 FIP200, Atg101。在这个复杂的形成,mTOR磷酸化ULK1和ATG13防止ULK1激活从而阻断自噬小体的形成。在营养限制条件,LBK /激活AMPK途径阻断mTOR激活。这是通过防止mTORC1绑定ULK复合物。这导致ULK1 ATG13的磷酸化和FIP200和自噬体的形成12- - - - - -14]。另外,生长因子不足导致激活糖原合成激酶3 (GSK-3)磷酸化的乙酰转移酶TIP60循序乙醯化并激活ULK1 [15]。这就导致自噬。除了mTOR信号,卢比孔河也是一个负调节自噬,自噬小体的正常成熟。因此作为制动器在自噬过程中(16]。

当自噬体与溶酶体融合形成自吞噬泡。这使得退化autophagosomal货物。溶酶体蛋白LAMP1和LAMP2自溶酶体中发现和参与退化。此外,货物受体的存在或伴护蛋白质,如p62 / SQSTM1 NBR1,负责封存ubiquitinated蛋白质的自噬体和自吞噬泡17]。这些自噬适配器之间的相互作用和autophagosomal标记蛋白LC3,需要高效的选择性自噬。最好的特点是p62 / SQSTM1负责交付ubiquitinated蛋白质为降解[自吞噬泡18]。p62自噬降解效率低导致ubiquitinated总量的积累。这个过程是抑制mTOR通路的激活,导致自吞噬泡回溶酶体的转换。因此,自噬是一个严格监管过程,分解细胞成分细胞压力的反应。

3所示。自噬和正常造血作用

在红细胞的正常发展,网织红细胞是无核的,但保留其细胞器。通过自噬的过程,然后失去了成为一个循环血红细胞的细胞器(19]。拒绝,也称为BNIP3L,已经证明在这一过程中扮演一个角色通过调节线粒体间隙20.]。慢性粒细胞白血病K562细胞株的化学分化还演示了自噬在巨核细胞分化的作用21]。在淋巴细胞自噬蛋白Atg5、Beclin1 LC3在早期胸腺细胞发育和调节T细胞激活但表达下调在成熟的CD4 +和CD8 + T细胞(22]。失去了自噬基因Atg5在开发过程中对b细胞的生存很重要。这个基因的缺失可导致低效的B细胞发展以增加细胞死亡(23]。自噬也称调节造血干细胞(hsc)是至关重要的正常造血作用[24- - - - - -26]。最近的研究表明,自噬基因ATG7成人肝星状细胞的维护是一个重要的监管机构自认为造血干细胞和祖细胞缺乏ATG7表达增加了扩散和DNA损伤(27,28]。这证实自噬是一个重要的早期发展的调节器,造血作用的体内平衡和维护。

4所示。自噬在恶性血液疾病过程

自噬在恶性血液疾病过程的作用是有争议的29日,30.]。自噬已被证明是促进肿瘤或肿瘤抑制的。研究表明肿瘤发生的自噬的作用表明癌细胞可以和发展适应恶劣的环境条件,如低营养,生长因子不足,代谢压力因为自噬的31日- - - - - -33]。这是由于自噬的能力来防止凋亡信号通过降解受损的线粒体,聚合的蛋白质,在细胞和病原体(30.,34,35]。然而,这种明显的自噬在肿瘤进展的作用是特定的癌症类型取决于癌症的发展背景和阶段(30.,34,35]。在正常haematopoeisis,自噬调节体内平衡。然而,当这种平衡的起始扰动骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)随之而来36,37]。此外,自噬在细胞生存恶性肿瘤血液疾病过程中扮演了重要的角色。这是说明了产生耐药性等治疗慢性粒细胞性白血病耐伊马替尼(38]。

除了自噬在肿瘤进展的作用,也有证据表明,支持一个肿瘤抑制自噬的作用。Beclin1,自噬基因,发现是haploinsufficient mono-allelically删除肿瘤抑制基因在小鼠和人类乳腺癌、卵巢癌和其他肿瘤而不是恶性肿瘤(血液疾病过程39,40]。p53和PTEN是最常见的突变的肿瘤抑制基因和调节自噬在恶性血液疾病过程41]。通过增加自噬基因的表达如DRAM、p53增加自噬在p53基因突变不能自噬基因表达增加,导致细胞的生存。事实上,自噬基因的表达改变Beclin1或LC3被认为是在许多肿瘤预后标记包括非霍奇金淋巴瘤(42- - - - - -44]。PTEN抑制PI3K / AKT通路导致减少mTOR的激活信号通路(图1),增加了自噬45]。相比之下,PTEN基因突变抑制自噬水平(46]。自噬还可以功能,促进细胞凋亡或诱导细胞死亡。自噬细胞死亡已经证明在各种条件下血液恶性肿瘤,但管理自噬的机制导致肿瘤抑制作用是未知的。

5。自噬和新陈代谢

自噬是负面调控生长因子,氨基酸,葡萄糖信号导致的营养反应mTOR-signaling通路(47)(图1)。自噬是由腺苷酸激酶(AMPK)通过哺乳动物雷帕霉素靶(mTORC1)通路。AMPK感官脂肪和葡萄糖作为代谢的变化传感器。它恢复能量平衡在磷酸腺苷(AMP)和三磷酸腺苷(ATP)的比率LKB1-AMPK激活。在AML LKB1 / AMPK途径的肿瘤抑制作用通过镇压mTOR-dependent mRNA翻译(37]。同样,肿瘤坏死诱导细胞凋亡配体(TRAIL)通过内在和外在途径参与细胞凋亡。然而,某些血液癌症等慢性淋巴细胞白血病(CLL)抵抗TRAIL-induced细胞凋亡。这可能是部分原因是TRAIL-induced cytoprotective自噬。因此,针对自噬基因如Beclin1和Atg-5使TRAIL诱导细胞凋亡(48,49]。自噬可能发挥作用在低风险的恶化MDS AML,保护细胞免受大量活性氧(ROS)诱导损伤从代谢改变37]。

ROS在调节代谢和自噬发挥重要作用。ROS的未配对电子的分子,如过氧化物()、过氧化氢(H₂O₂)、氢氧自由基(哦⁻),一氧化氮()、过氧亚硝基(ONOO⁻)、二氧化氮激进()[50- - - - - -52]。尽管ROS是由正常代谢主要来自线粒体(图1),扮演着一个重要的角色在细胞信号和体内平衡导致细胞生存,ROS水平可以增加引起不可逆的氧化损伤导致受损的代谢和细胞死亡51,53- - - - - -55]。已经记录,许多化疗药物引起的细胞内ROS水平(54,55]。必要的线粒体的作用在代ROS和调节肿瘤发生与许多癌症包括血液恶性肿瘤(36,56]。代谢和氧化应激也会增加自噬和堵塞的活性氧自由基的生产或使用食腐动物抑制自噬。活性氧诱导自噬的机制尚不清楚,但提出了几种可能的机制。半胱氨酸蛋白酶Atg4可能在半胱氨酸氧化残渣位于活性部位附近,其监管的关键。Atg4调节的可逆结合Atg8 autophagosomal膜(LC3在哺乳动物),自噬体的形成[所需57]。Starvation-induced氧化失活ATG4促进lipidation ATG8,促进自噬小体的形成(57]。活性氧积累也可以由过氧化氢酶的选择性自噬降解造成的。过氧化氢酶降解随后引起进一步的活性氧积累(58]。其他潜在的ROS调节自噬的机制可能是通过激活转录因子的活动,导致基因表达改变(59]。事实上,自噬基因是上调对酵母,氧化应激反应和活性氧诱导Beclin1 ATG-7表达在不同的癌细胞。我们已经表明,线粒体活性氧导致自噬的一个重要来源,因为氧化磷酸化抑制剂可以诱导自噬由活性氧(51]。活性氧诱导自噬已被证明导致cytoprotection和自噬细胞死亡。这是表明组蛋白脱乙酰酶抑制剂,萨哈诱导自噬和ROS增加导致细胞prosurvival机制Jurkat t细胞(60]。此外,FTY720,一种cytoprotective自噬诱导的免疫抑制药物,在所有61年]。相反,许多化疗药物诱导氧化应激导致自噬细胞死亡。例如,增加活性氧,自噬体形成和细胞死亡已发现在Jurkat Brevinin-2R治疗和BJAB (b细胞淋巴瘤)细胞62年]。另一项研究表明,天然化合物eupalinin-induced自噬细胞死亡通过增加活性氧在人类白血病细胞(63年,64年]。综上所述,细胞活性氧的生产增加了治疗药物发起一个应激反应导致细胞生存或细胞死亡。

激活癌基因和肿瘤抑制基因损失都可以导致代谢途径放松管制如糖酵解、磷酸戊糖途径,脂质和能量代谢。肿瘤生长依赖于线粒体功能,使用谷氨酰胺作为他们主要的燃料来源柠檬酸循环和NADPH和脂质合成的生成65年]。肿瘤蛋白MYC激活是常见的伯基特淋巴瘤等恶性肿瘤血液疾病过程和AML。MYC上调谷氨酰胺转运蛋白(图1)和glutaminolysis,提高氨产量从细胞凋亡和自噬保护细胞66年,67年]。NFκB在各种各样的B细胞活化是常见肿瘤包括弥漫型大B细胞淋巴瘤。Sommermann等人表明,抑制NFκB-induced通过PI3K通路和细胞死亡GLUT1通过限制葡萄糖运输(68年]。为此,它已经表明,自噬抑制剂结合NFκB诱发“代谢危机”和细胞死亡68年]。Ras激活癌基因突变诱导自噬可能通过小说AKT1-GLI3-VMP1通路(69年]。这是克服基本代谢压力通过受损的乙酰辅酶a生产导致生存和肿瘤的生长70年]。总的来说,这表明oncogene-mediated代谢途径的相互依存和自噬在细胞的压力和癌症恶化。

除了致癌基因,肿瘤抑制还调节自噬。奥托华宝第一次观察到肿瘤细胞进行有氧糖酵解由于缺乏线粒体氧化磷酸化。肿瘤抑制基因p53,积极调节氧化磷酸化通过合成的细胞色素c氧化酶(cox - 2)和通过转录TP53-induced糖酵解和细胞凋亡的监管机构会使糖酵解(TIGAR) [71年)(图1)。p53损失提高有氧糖酵解导致癌症表型更积极。p53经常在癌症因此损失可能是一个重要的基因变化导致“Warburg效应。“p53被称为凋亡的监管机构,但是它的角色在协调养分利用率,以维持细胞生存同样重要。TIGAR直接转录p53和改变细胞利用葡萄糖的目标。TIGAR股票序列同源性与bisphosphatase域6-phosphofructo-2-kinase / fructose-2 - 6-bisphosphataseand脱去磷酸果糖2,6-bisphosphate减少这种代谢物的含量。此外,TIGAR抑制ROS水平和自噬。在糖酵解途径6-Phosphofructo-1-kinase (PFK-1) 6磷酸果糖转化成fructose1 6-bisphosphate。这反过来激活PFK-1由TIGAR并导致抑制糖酵解。p53也调节糖酵解途径中的另一个酶后,phosphoglyceratemutase (PGM)。 Wild type p53 downregulates PGM whereas p53 mutation increases its activity and leads glycolytic flux. In addition to regulation of glycolytic enzymes via TIGAR and PGM, p53 is important in the regulation of glucose transport. p53 can also down regulate glucose transporter expression leading to a reduction in intracellular glucose. Glucose transporter 1 (GLUT1) and glucose transporter 4 (GLUT4) are directly repressed at the gene promoter by p53 (Figure1)。这是很重要的在自噬由于自噬激活代谢压力(葡萄糖赤字)导致的细胞基质降解和回收支持新陈代谢,促进生存和肿瘤生长。p53作为糖酵解途径的关键调节器元素自噬通过监管,因此代谢压力。

p53在调节自噬通过新陈代谢的作用是复杂的。它调节通过细胞的位置和转录的依赖和独立的机制。核本地化p53使激活AMPK然后导致自噬。罚款核和细胞质之间的平衡p53负责自吞噬体内平衡(72年]。核p53诱导自噬(图2监管机构)通过upregulation mTOR的途径。代谢压力下,基底p53表达调节多个排毒通路upregulation等抗氧化指标如GPX1 MnSOD, ALDH4, TPP53INP1 [73年- - - - - -77年]。此外,p53目标基因,sestrin1和sestrin2已经被确认为激活p53和mTORC1活动之间的联系(73年,78年]。p53发挥抗氧化的效果通过诱导Sestrin表达式在应对DNA损伤和氧化应激导致抑制mTORC1活动和自噬。Sestrins抑制mTORC1活动相互作用抑制mTOR通路AMPK, TSC1和TSC2 [78年]。相比之下,细胞质p53 mTOR的抑制自噬的激活下游信号(79年)(图2)。此外,mTOR通路激活MDM2,主要的泛素连接酶,减少核p53表达(80年]。细胞质p53结合高机动组框1 (HMGB1)防止HMGB1 / Beclin 1复杂,形成和抑制自噬81年]。Beclin1还控制着蛋白质的稳定性ubiquitin-specific肽酶,USP10 USP13,通过调节他们的deubiquitinating活动。p53 USP10介导deubiquitination以来,调节deubiquitination活动USP10和USP13 Beclin1为Beclin1提供了一种机制来控制p53的水平(82年]。此外,p53抑制被发现通过自噬促进细胞生存在葡萄糖饥饿(83年]。这些结果表明,p53诱导的自噬缺失在肿瘤提供了一种生存优势恶性细胞,以应对不利的条件。综上所述,p53信号调节自噬在代谢压力。

所有这些癌基因和肿瘤抑制血液恶性肿瘤的发展和发展中扮演很重要的角色。代谢的改变也是一个血液恶性肿瘤的共同特征。因此,它是合理的建议,这些改变调节自噬在肿瘤血液恶性肿瘤导致生存和抑制。然而,有许多悬而未决的问题。维持代谢所必需的自噬提供底物是什么?什么影响上游代谢和信号通路的变化对自噬在正常血液干细胞或其他免疫细胞?然而,针对自噬的监管途径可以提供治疗血液恶性肿瘤通过阻止或诱导自噬。

6。针对自噬和血液恶性肿瘤代谢放松管制

化疗或放疗可以诱导自噬作为一种保护机制,导致治疗抵抗直接通过抑制mTOR和其他间接通过细胞毒性压力(84年]。它也可能导致药物抗性通过干扰活性氧激活许多化疗药物作用的机制(84年)(图2)。抑制蛋白酶体诱发自噬和可能带来的担忧和抵抗治疗的原因(85年]。羟氯喹和氯喹是已知的自噬抑制剂。他们也是已知的抗疟药,因此临床相关的化合物(86年)(图2)。这些代理显示效果在目标p53诱导自噬和Myc诱导自噬在临床前模型(87年,88年]。因此,自噬抑制剂的合理组合与bortezomib氯喹在临床试验正在测试,蛋白酶体抑制剂,环磷酰胺在复发难治性多发性骨髓瘤的非随机开放标签II期临床试验来确定组合影响临床疗效(http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01438177)。

许多抗癌药物诱导细胞死亡细胞通过自噬在血液恶性肿瘤而不是通过改变代谢(图生存2)。例如,三氧化二砷(₂O₃)一种强有力的抗代谢物表现出很强的抗肿瘤效应通过自噬细胞死亡在白血病细胞系和初级急性髓系白血病(AML)患者白血病祖细胞(89年- - - - - -91年]。此外,砷通过抑制mTOR trioxide-induced自噬途径导致退化的PML / RARA融合蛋白在急性早幼粒细胞白血病(APL) [91年,92年]。此外,mTOR抑制剂NVP-BEZ235治疗导致t细胞抑制mTOR / PI3K / Akt信号和诱导自噬细胞死亡93年]。mTOR抑制剂RAD001 (Everolimus),也通过诱导自噬的诱导细胞死亡在活的有机体内模型的童年所有[94年,95年]。白藜芦醇(RSV)是另一个吸引人的代理,诱发自噬细胞死亡通过抑制AMPK / mTOR通路在CML细胞(96年,97年)组蛋白脱乙酰酶抑制剂是另一类代理,可用于目标自噬。虽然目前批准的使用皮肤t细胞淋巴瘤,suberoylanilide异羟肟酸(萨哈)被发现在伊马替尼耐火CML活动。此外,有证据表明氯喹也许协同与萨哈在这个临床场景中(98年,99年]。鞘脂类也可以诱导自噬导致白血病细胞凋亡增加和鞘脂类代谢的变化一直在观察血液恶性肿瘤(One hundred.,101年]。因此,针对代谢信号通路导致自噬可能是一种有效的治疗恶性血液疾病。

最后,二甲双胍,双胍,用于治疗糖尿病被认为是一个潜在的抗癌药物。二甲双胍是一种已知的LKB-1 / AMPK活化剂(图2)。在黑素瘤,发现二甲双胍Beclin1诱导自噬通过增加表达式,并积累LC-3次要mTOR抑制导致细胞死亡(102年]。类似的效果最近被描述在淋巴瘤(103年]。Metformin-induced激活AMPK和抑制mTOR AKT独立的方式103年]。这导致减毒通过诱导自噬细胞生长。效果很明显结合阿霉素与单药治疗和扭转了自噬抑制剂3-methyladenine [103年]。在t,二甲双胍是发现具有显著的效果104年]。二甲双胍诱导自噬就是明证LC3-II电子显微镜和增加蛋白质可能导致细胞死亡。

血液恶性肿瘤治疗的主要问题仍是是否诱导或抑制自噬。上下文癌细胞的代谢可能是这个问题的关键,并将管理创新的血液恶性肿瘤的代谢疗法的发展未来。

7所示。结论

自噬在癌症的作用是多方面的,其含义在新陈代谢也不例外。这是说我们取得进展的理解;然而,需要更多的研究来了解这些目前不同实体之间的交互,现在合并在癌症的发病机理。在血液系统恶性肿瘤,在发病机制中发挥作用,体内平衡、生存,甚至细胞死亡。一个新兴角色新陈代谢阐明代谢和自噬之间的互连。新陈代谢的影响自噬仍然模棱两可;它可能会导致细胞生存或细胞死亡。临床证据支持二甲双胍作为抗癌剂的作用。它也正在看着在癌症预防的上下文中。在白血病,它可能是一个现实的认为使用新兴技术进行代谢分析和个性化的方式治疗病人。 The question that remains unanswered is whether to inhibit or activate autophagy as a treatment of hematological malignancies.

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