能源和氧化还原在肿瘤细胞内稳态

文摘

肿瘤细胞显示异常的形态学、染色体和新陈代谢。本综述将集中在肿瘤细胞的新陈代谢将可用的数据集成功能的方法。第一部分包含了一个全面的生物能学概论、线粒体和活性氧的生产和退化机制。这将是紧随其后的是讨论肿瘤细胞的氧化代谢包括形态学、生物起源,和网络的线粒体。肿瘤细胞中的蛋白过表达支持裂变,比如GTPase dynamin-related蛋白1 (Drp1)。proapoptotic bcl - 2家族的成员之间的相互作用,促进了Drp 1-dependent线粒体分裂和fusogenic凋亡蛋白如Opa-1将呈现。有人会争辩说,与普遍的看法相反,在癌细胞,有氧糖酵解完全取代氧化代谢,华宝的歪曲原始结果,肿瘤细胞的线粒体是完全可行的和功能。癌细胞也进行氧化代谢和一般符合正统模型ATP生产维护一个完整的电子传递系统。最后,数据将表明肿瘤细胞生存的关键ROS丰富环境取决于超表达的抗氧化酶和高水平的非酶的抗氧化拾荒者。

1。一个简短的前奏

每一个活细胞内生化反应涉及某种程度的自由能的转导,最终来源于氧化膳食营养。大部分的自由能是由生物可以可逆的磷酸化反应涉及三磷酸腺苷(ATP)细胞不断产生和利用热力学驱动非自发反应,如离子运输、肌肉收缩,蛋白质合成和DNA复制。惊人的生物力量的一个例子,我们身体的自由能转导在光走约18×10⁻³W / g,这大约是16.000倍的聚变反应发生在太阳核心(1]。众所周知,磷酸酯化成ATP由几个流程可能发生但最著名的是phosphocreatine-ATP航天飞机,糖酵解和氧化磷酸化2]。氧化磷酸化能产生更多的ATP每摩尔的底物比糖酵解反应完全依靠氧气的可用性。然而,由细胞利用氧气,虽然氧化磷酸化的优势,不是没有结果,因为部分减少氧气中间体,所谓的活性氧(ROS)细胞氧化还原内稳态中起重要作用[3),可能在肿瘤发生中的作用。

2。线粒体和生物能学

2.1。发酵、巴斯德、华宝,瑰柏翠

是第一个发酵代谢途径是完全已知的,多亏了重要发现的许多研究人员如路易·巴斯德,谁定义过程的生物特性和爱德华·毕希纳,表明颗粒提取物可以进行发酵。之后,奥托Meyerhoff实验证明发酵过程类似发生在骨骼肌,虽然生成不同的最终产品,乳酸(4]。他还表明,在缺乏氧气的情况下,糖原转化为乳酸,乳酸氧气存在时转换回糖原,建立自然循环(肌肉的乳酸代谢乳酸航天飞机)。上下文中的癌症,当细胞利用葡萄糖为主要基质驱动ATP合成受到缺氧,发生了细胞位于肿瘤中心的质量,葡萄糖吸收和代谢显著增加,以维持细胞ATP水平。自下有限的氧气可用性氧化磷酸化机制不全面运作,其他途径招募为了供给的能量需求。的可逆特性增加葡萄糖摄取和代谢缺氧被称为当细胞实验巴斯德效应。同样相关的是可逆的葡萄糖对呼吸的影响,被称为瑰柏翠的效果(5]。因此,尽管功能氧化磷酸化机械,大多数实体肿瘤表现出可逆开关对乳酸发酵的代谢,甚至normoxia之下。因此,对比的巴斯德效应呼吸的限制瑰柏翠的效果不是由于氧的可用性,而是一种急性高压信号级联由葡萄糖引起的线粒体功能。出于这个原因,有时瑰柏翠的效果也称为反向或倒巴斯德效应。然而,背后的分子机制瑰柏翠的效果仍然是难以捉摸的。最后,长期代谢重编程,发生在许多肿瘤细胞和癌症熊被称为Warburg效应(6]。奥托华宝观察癌细胞显示减少呼吸和增强乳酸生产,建议他们主要取决于发酵代谢ATP代(7]。一般认为,肿瘤的展现Warburg效应这样做,因为氧化磷酸化机械受损。在这种情况下,越来越多的证据表明在氧化磷酸化是保存在许多癌症细胞,如将在下一节中讨论。,应该强调的是关于之间的主要区别瑰柏翠和华宝的影响是在氧化磷酸化前快速、可逆地表达下调葡萄糖的压制效果,而在后者,有一个持久的不可逆效应有利于发酵由于增加蛋白质的表达参与葡萄糖运输和代谢(5]。

2.2。线粒体和能量转换的过程

结构,线粒体细胞器包围两个非常不同的膜:一个外膜,适度选择,一个内膜富含蛋白质和高选择性。这些车厢结构上和功能上不同。三羧酸(TCA)循环酶是坐落在这个舱,而蛋白质组成的电子运输系统(ETS)发生在内部的线粒体膜。氧化还原反应由不同化合物从辅酶q铁/铜硫集群、细胞色素,最后减少氧水(呼吸)发生在内心的线粒体膜。最近,为了确定整个组线粒体蛋白质在不同组织的老鼠,老鼠,和人类证明这种细胞器组成的近1100种不同的蛋白质(8]。

ETS本质上是由蛋白质的氧化还原中心包含一个数组组成的复合物通常列出我四世(2]。提是很重要的,然而,呼吸可以由多个站点推广的电子进入电子收敛的ETS在泛醌还原(Q-junction) [9]。重要的是,电子传输期间发布的自由能ETS复合物与传输跨内线粒体膜的质子。由于其质子不透水特性,建立了一个电化学梯度(10]。这种质子电化学梯度由两部分组成;一个化学(ΔpH)和其他电气(Δψ一起)在本质上,它代表了protonmotive部队(及)。自由能量积累的形式及可以转化成化学能通过F的复杂的分子马达活动吗₁F_oATP合酶,使线粒体基质的返回的质子耦合ATP生产(11]。及是重要的不仅对ATP合成等许多过程的控制衬底运输到线粒体基质,呼吸率(12),钙稳态13],ROS生成[14)和热生产(15]。

2.3。ETS的氧化还原反应

第一个ETS氧化还原中心被查尔斯MacMunn描述在十九世纪。1883年,他发现了一个奇特的色素(myohematin肌肉的昆虫,其光吸收模式非常类似于血红素。MacMunn提出这些色素的呼吸大自然并暗示他们不是来自血红蛋白从生物体中发现他们故意没有它(16]。几十年后的寄生虫学家大卫Keilin重新审视问题使用一个巧妙的设备,显微分光光度计。在他的研究中,Keilin发现同一四吸收乐队被MacMunn不仅在飞,但在枯草芽孢杆菌面包酵母。Keilin称为无处不在的彩色颜料细胞色素。最终,Keilin还决定,光吸收模式的四个乐队改变明显代谢毒物管理时,或者当酵母被剥夺氧气。他得出结论,光吸收带强度的细胞色素减少。因此,它成为最重要的了解细胞色素支持呼吸。

今天除了heme-containing细胞色素,众所周知,许多不同的氧化还原中心参与电子传递沿着ETS如铁/铜硫集群,flavin-containing酶和辅酶q。这些化合物不仅在成分不同,但同样数量的电子运输和氧化还原电位。ETS的一个有趣的特性是存在两个移动电子传输:nonproteic有机分子泛醌(UQ)和细胞色素c。虽然UQ相当疏水,它是高度流动,促进复合物之间的桥接我,二世,Glycerol-3磷酸脱氢酶和电子传递flavoprotein-ubiquinone与复杂氧化还原酶III (2]。与细胞色素和铁/铜硫簇,可以减少UQ两个电子,生成完全简化型泛醌(UQH₂)。然而,在其氧化还原循环,UQ可以部分减少,产生一个不稳定的ubisemiquinone (UQ^•−)激进。细胞色素是一个小的血红素蛋白质是松散地绑定到内心的线粒体膜和单电子的运输负责。细胞色素也参与细胞凋亡的主要诱导物,当发布的线粒体proapoptotic刺激,如钙和氧化应激条件(17]。细胞色素一定会内线粒体膜通过直接与心磷脂可中断当心磷脂氧化改性在氧化还原平衡18]。

ETS复杂的我,或者NADH:泛醌氧化还原酶,被认为是已知最大的膜蛋白,可以可视化电子显微镜,揭示其特点”l“形状(19]。这个巨大的蛋白质复合体的结构是最近阐明20.]。复杂的我活动夫妻两个电子的转移从NADH泛醌,与四个质子的易位在内心的线粒体膜。这个活动提供了大约40%的proton-motive迫使代耦合线粒体ATP合成。在哺乳动物中,复杂的我包含45单元导致表观分子量约1 MDa和与许多人类神经退行性疾病。

复杂的二世,也被称为琥珀酸脱氢酶,将琥珀酸延胡索酸酯,这是唯一的三羧酸循环的反应发生在内部的线粒体膜。电子从琥珀酸氧化直接导致UQ还原和氧化磷酸化。第二说明复杂的结构显示,其氧化还原中心的架构安排,防止活性氧的生产时尚网站(21,22]。复杂二包含四个单元,其中两个是积分膜,而其他两个面对线粒体基质,其中包含共价结合时尚和三个iron-sulphur集群。

3 -磷酸甘油脱氢酶(G3PDH)有两个亚型,胞质(cG3PDH)和线粒体(米G3PDH)。的米G3PDH必将面临的内膜线粒体膜间隙(23)和转移电子从脱氢生成G3P UQ。这种酶的活性密切相关的胞质NADH氧化糖酵解途径,再生NAD的“池”⁺从糖酵解。

ETS导致电子的其他组件条目的电子转移flavoprotein-ubiquinone氧化还原酶(ETF-QO),这是一个内在膜蛋白位于内线粒体膜。ETF-QO包含一个时尚分子和一个[4 fe4s]集群。蛋白质是唯一的输入网站ETS的电子来自九黄素蛋白酰coa脱氢酶和两个N-methyl脱氢酶,这是最终转移到UQ [24]。顺便说一句,四个不同的ETS电子入口网站,只有复杂的我有助于Δp,夫妻电子传输的能量质子跨内线粒体膜易位。

复杂的三世,也称为泛醌:细胞色素氧化还原酶,从UQH夫妻两个电子的转移₂对细胞色素生成一个跨内线粒体膜质子梯度。氧化还原中心参与复杂的三世活动是细胞色素b有两个血红素b型(提单和黑洞),细胞色素,Rieske铁硫蛋白[2 fe-2s] [25]。复杂的三世是一个二聚体。每个单体包括11种不同的多肽子单元产生240 kDa [25]。两个活动网站的存在复杂的三世是一个重要的功能的操作问周期(26]。网站负责UQH之一₂氧化和质子膜间隙和易位是附近的细胞质一边内膜(Qp)。其他网站负责减少UQ,捕获电子从膜的内侧和位于附近的矩阵(Qn)。自从UQH₂捐赠两个电子和细胞色素减少只有一个,从UQH电子转移₂复杂的三分岔。第一步包括UQH的氧化₂在复杂的三世的Qp网站。转移到一个电子Rieske铁硫蛋白,而另一个被运送到血红素。有两个基本原因通过UQH的两个电子₂对细胞色素和细胞色素。第一,更明显的是UQ减少两个电子和两个质子,而细胞色素由一个电子。另一种是结构性的。因为Rieske在复杂三世和指导中心移动的电子减少细胞色素c,最终它返回回到Qp网站(27]。因此,与此同时,Rieske中心是接近细胞色素c,远离接收另一个UQH的Qp网站₂电子(25]。在问周期中,每一对电子,两个质子从矩阵和消费四个质子释放到膜间隙,促进两个质子的净运输。

电子出席了细胞色素然后转移到终端ETS复杂的四世,也称为细胞色素氧化酶。哺乳动物复杂的静脉是由13个子单元,包含几个氧化还原中心等两个血红素,细胞色素和细胞色素,两个铜中心,铜_一个和铜_B中心。事实上,氧气减少水的网站由一个包含细胞色素双核的中心和铜_B。复杂的四催化四个电子的转移从四个细胞色素减少氧气,完全降低这两个水分子28]。氧气减少涉及复杂的铜的氧化还原循环_一个和铜_B中心,以及血红素一个,血红素和酪氨酸残基参与。首先,氧分子结合血红素酶复杂铜_B双核的充分减少状态在下面的氧化还原中心配置:血红素- - - - - -。事实上,分子氧血红素结合到双核的中心网站然后氧原子之间的键被破坏,这样一个氧原子仍然绑定到血红素网站,另一个,铜_B中心。在这一步中,两个电子传输的血红素氧原子结合,采用血红素氧化态(ferryl)。另一个氧原子是通过减少两个电子的转移,一个来自中心,成为,另一个从244年酪氨酸残,这是交联组氨酸240铜的地方_B是绑定的。在下一步中,酪氨酸再生与电子从一个细胞色素减少通过血红素分子转移。一个额外的电子转移从一个细胞色素减少通过血红素分子,一个,血红素,皈依^{+ 3}氧化还原状态。完整的酶再生是通过进一步交付两个电子,从两个细胞色素减少通过血红素分子,一个活性部位,恢复血红素和氧化还原配置,允许每个最初的两个氧原子在氧气分离水。有趣的是,同样的地方氧气结合细胞色素血红素氧化酶,双核的中心,也可以结合其他配体如氰化物(CN)一氧化碳(CO)和一氧化氮(NO),所有这些都呼吸抑制剂(2]。

在连续的氧化还原反应的电子运输ETS最终接受者,分子氧,很大一部分的能量是守恒的质子运输从线粒体基质膜间隙,生成Δp,特别是复合物我三世,热力学和IV。质子运输是不利的,耦合能量释放的电子运输在配合物我、III和IV克服能量势垒。

2.4。Chemiosmotic-Dependent ATP合成

ETS-dependent质子传输跨内线粒体膜允许Δp形成和代表线粒体ATP合成的最终能源(10]。的第一个建议是基于的电子通过ETS将有限的能量释放,被困在磷酸化中间“X”的形式,将转移其“高能磷酸“ADP由特定酶(29日]。最初的努力识别中间“X”,这一段时间被认为是phosphohistidine,失败了。

然后,提出了一种革命性的想法米切尔于1961年(30.]。米切尔的假设是基于概念称为矢量的新陈代谢,这表明基质可以跨膜运输酶与特定取向对化学和电气梯度。这只能如果是热力学耦合到另一个有利的ATP水解等反应。米切尔的chemioosmotic假说解释了线粒体ATP合成,在很多方面类似于燃料程控,并设置一个概念的基础根据耦合ADP磷酸化的电子转移。的超分子组织内线粒体膜的酶是一个重要的组件被认为是在这个提议和米切尔称它为各向异性。从本质上讲,各向异性酶将作为整个内线粒体膜分子电荷分割,在氧化还原反应的ETS复合物导致质子和羟基阴离子的分离膜,创造所谓protonmotive力(Δp)。Δp呼吸进行,由此产生的增加会使质子和羟基阴离子的分离在ATP酶的活性中心,允许ADP和无机磷酸盐脱水和ATP的形成。另外,这巧妙的提议给解释等许多其他的观察(i)解偶联剂的影响,(2)氧化还原状态的规定的ETS组件通过电化学势的大小,(3)在叶绿体光化学磷酸化,(iv)相关的线粒体肿胀和收缩影响电化学势的变化。这个假设被广泛验证实验,最终于1967年合并后米切尔的回答提出的批评斯莱特(10]。尽管呼吸与ATP合成的机械化证明,它没有解释产生的ATP分子ATP酶使用能量累积Δp的形式。

F的机制的根本基础₁F_oATP合酶复杂产生ATP的费用Δp成为可能的研究实验室Efraim使人痛苦,约翰·e·沃克,保罗·d·波伊尔和许多其他人。事实上,线粒体atp酶的活动是直接参与的机制ADP磷酸化耦合电子传递(31日]。这个复杂的在1960年代首次观察到电子显微镜(32]。两个截然不同的复形被认为:一个关联到内心的线粒体膜(F_o),另一个正对矩阵(F₁)。净化整个F₁F_o以及实现了ATP合酶,F的特征₁和F_o活动(33]。1973年,保罗·波伊尔观察到标签的交换氧气无机磷酸盐和水之间不被氧化磷酸化的解偶联剂,但被寡霉素抑制(复合块F₁F_oATP合酶活性)。解释这些结果导致ATP的建议可能形成于这个复杂的催化部位。因此,氧化磷酸化的能量传导的重要组成部分是用来驱动预制的ATP酶的释放(11]。之后的1977年,波伊尔先进这个概念提出了氧化磷酸化的交流网站模型,在ATP酶的形成在一个站点的网站,但暂时紧密地绑定。这个除非ADP和ATP没有释放酶π网站绑定第二个酶和ATP酶复杂变得精力充沛34]。因此,净ATP形成由一个合作机制涉及氧化磷酸化发生构象的变化βF的子单元₁的通道,促进了质子通过F_o这个复杂的网站35]。

通过质子膜间隙的线粒体基质由F_o网站会使整个F的旋转运动_o,反过来,把旋转运动吗γ亚基,然后β在F子单元₁网站。之间的相互作用γ子单元和每一个三β子单元是独一无二的,γ子单元旋转引起的每个特定的构象β子单元(开放、宽松、紧)。当β单元采用开放的构象,释放ATP酶和活性部位为空,而相邻β单元采用一个宽松的构象,绑定ADP和无机磷酸盐。最后,第三β亚基在封闭的构象,排出水的活性部位,使热力学自发ATP合成。

2.5。线粒体氧化还原代谢

很长时间以来,这是知道氧气扮演重要的生物功能,从生物分子修饰细胞呼吸。然而,生命诞生之前可能积聚在大气中氧气为了利用细胞色素氧化酶。事实上,证据表明,生物在地球原始简单的代谢途径,无法充分利用的能量中包含的营养成分。同时,呼吸的过程似乎发生前出现了大量的氧气在大气中,由于光合作用的活动。证据支持这个解释是来源于微生物利用氧气以外的电子受体。例子是铁、硫酸盐、钒、甚至铀。沿着地球的进化历史,生物可以利用太阳光作为能源,允许水分子氧氧化耦合生产有一个明显的优势。从能源的角度来看,氧气利用率允许一个更有效率的使用能源存储在营养物质通过氧化磷酸化的过程。因此,生物缺乏氧的运输和存储系统,仅仅依靠其扩散到身体的脏腑,表现出这一增长率强烈受到氧的可用性。这个想法似乎提供了一个优秀的解释大量的巨大的化石记录大约3亿岁,住在大气氧含量达到35%左右。

氧气不是惰性气体,其毒性是由保罗·伯特在1878年首先报道。他表明,氧气是有毒的无脊椎动物以及真菌,发芽种子,鸟类,甚至其他高等动物。在哺乳动物的中枢神经系统,氧中毒被称为“保罗·伯特效应。“细胞氧中毒机制是进一步研究了丽贝卡Gerschman 1954年提出氧强x射线辐照引起的细胞死亡(36]。结论是氧气和电离辐射分享机制可能涉及“氧化自由基的形成。“自由基被定义为任何原子或分子至少有一个不成对电子的轨道(37]。术语ROS不仅用于指定oxygen-derived自由基,而且nonradical氧物种能够产生高度活性氧自由基,如氢氧自由基(37]。因为自由基有未成对电子,他们倾向于实现稳定通过捐赠或删除电子从相邻的生物分子如糖、脂类和蛋白质,导致他们结构修改。改变或损坏的生物分子自由基的积累有关多种功能细胞的变化,如细胞凋亡、突变,抑制酶活性和氧化应激37]。

关于ROS的生物医学的兴趣是由于其潜在的作用在许多疾病的发病机制和老化。在这方面,哈曼的开创性工作,1956年建立了著名的“老化的自由基理论,”说,衰老是由于慢性氧化修饰的生物分子和细胞内结构,最终达到高潮在死亡38]。根据哈曼,细胞自由基可能出现的反应涉及分子氧脱氢酶活动的结果。在1969年晚些时候,麦考德和Fridovich中央贡献由化学生物学和自由基之间建立联系。铜的酶,在1939年以前被Keilin hemocuprein,被发现的一个关键活动dismutating超氧化物自由基在牛红细胞(氧气和过氧化氢39]。

大部分的氧气被细胞完全降低H₂O的细胞色素氧化酶。但是,一小部分是部分线粒体减少,产生活性氧。ETS的复合体I, II, III活性氧的来源。事实上,ETS不仅能够产生自由基,如超氧化物自由基(O₂^•−),但是也ROS如过氧化氢(H₂O₂)。第一个示范线粒体活性氧的形成是在1966年由詹森,谁表明,琥珀酸和NADH能够支持过氧化氢形成,这是强烈的代谢毒素抗霉素A (40]。在细胞中,活性氧的生产通常发生在电子传递ETS,然而,一些病理生理条件可以增加线粒体活性氧的生产,因为他们减少ETS的活动或减少线粒体ADP含量导致膜电位的大小的增加,一个条件与ROS增加有关“泄漏”(41]。不仅进一步发展表明,氧气压力、膜电位的大小也强烈影响线粒体ROS生成(42]。然而,并不是唯一的细胞线粒体活性氧的来源。NADPH氧化酶类、过氧化物酶体、内质网也代表ROS生产的重要网站。

ROS生成之间的不平衡和删除可能会导致所谓的氧化应激。在生物中发现的抗氧化防御系统,以避免氧化应激可能分为预防(抑制ROS生成),拾荒者(未配对电子的抑制),修复(ROS)修复的分子受损。跟单信用证和己糖激酶绑定到线粒体作为预防性抗氧化系统,因为这两个机制旨在减少膜潜力,促进线粒体去极化。癌细胞中具有其他功能,高表达的己糖激酶通过VDAC蛋白质绑定到线粒体。最初,人们认为VDAC绑定己糖激酶独家角色维护的高糖酵解通量的典型癌细胞,但类似于老鼠的脑细胞,己糖激酶的肿瘤细胞也可能维持氧化还原平衡通过一份ADP回收机制(43,44]。其余两组食腐动物酶(酶超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶)和非酶的(α生育酚、硫氧还蛋白)。修复的抗氧化防御系统的例子是聚(ADP核糖聚合酶(PARP))和醛脱氢酶。

3所示。ROS和癌症

的奥托华宝的原始观察有关有氧糖酵解,它成为相关要求是否肿瘤细胞的线粒体功能。这个问题绝不是轻松地回答,甚至85年post-Warburg时代后,这个问题仍然是相互矛盾的,或在最好的情况下充满了误解。这种情况的一个例子是经常重复的迷惑的癌症细胞的选择更节能的无氧糖酵解更ATP-rich tricarborxylic酸循环与氧化磷酸化。实际上,癌细胞经常做的是结合最好的两条途径为了维持强烈的扩散和转移,伴随转换后的状态。糖酵解途径不仅产生ATP和乳酸作为最终产品。许多中间代谢物轮廓anaplerotic本质上一样的3 -磷酸甘油酸作为前体丝氨酸、甘氨酸、半胱氨酸合成,都是必不可少的在肿瘤发生的合成条件。事实上,它最近表明,在人类乳腺癌的基因拷贝数上始终显示一个增加磷酸甘油酸盐脱氢酶结果凸显了葡萄糖摄取和胺基酸合成之间的联系(45]。除此之外,我们必须记住,糖酵解的ATP的合成是一个更快的过程,所以当不是由数量有限的葡萄糖,阻碍肿瘤细胞并不严重。当处理术语对于线粒体功能必须考虑,细胞器是中心对许多重要的细胞过程。而肿瘤细胞的线粒体可能执行一些功能以及那些从别人正常细胞可能不足,因此有必要指定哪个熊癌症有关。下面这个问题将得到解决,同时强调的通路异常,因此,适合特定抑制剂的干涉,特别是那些连接到细胞转换相关联的生物能疗法的场景。

线粒体的功能已经在几个方面来解决。许多论文处理细胞器的属性,尤其是在肿瘤和正常细胞相比,宽松和分区的方式方法的问题。例如,通常指的是生理状态的线粒体的形态,其呼吸功能包括ATP合成,作为监管者的胞内钙^{2 +}内稳态,或者基本要素在细胞增殖和细胞凋亡的过程。经常在文献中,线粒体是否考虑功能的基础上,分析可能不完全信息状态的细胞器。例如,在某些情况下,结论线粒体的完整性或细胞作为一个整体,是完全基于某些酶的能力减少四唑盐和假设如果酶活跃,细胞器和细胞也是可行的。显然,然后,它成为重要的考虑这些个人体重应该一个属性参数和他们是否可以代表真正的标记关于线粒体的一般健康和足够的分类功能失调。也许更好的描述被认为异常行为的细胞器在恶性转变的背景下将“越轨。“自然遵循这个初始的问题讨论的原因或结果异常线粒体是癌症吗?如果线粒体是关键元素在细胞转换、改变使细胞癌症吗?

3.1。形态

它不是简单的定义什么是线粒体的正常形态,主要是因为他们表现出相当大的可塑性和从根本上改变其形状,即使在正常的细胞功能。线粒体可能显示瞬态形状变化由于能源需求,也就是说,氧化磷酸化(OXPHOS)。凝聚出现线粒体积极接受OXPHOS有关,而正统的构象反映耗氧量减少。因为在许多类型的癌症细胞线粒体呼吸正常,即使强度低于糖酵解,它可能很难观察浓缩的外观形态,稍稍偏离。换句话说,癌症相关的线粒体的形态可能仅仅反映了发生,或者不Warburg效应(见下文)。

细胞器的形态也指核裂变和核聚变的动态过程与另一个和其他细胞器,线粒体与细胞周期并行进行。线粒体融合和伸长产生分支管状网络传播在整个细胞溶质,描述什么是通常被称为线粒体网络。尽管线粒体机制裂变、聚变和伸长,还没有完全理解,一些关键球员在这一过程中已确定这些组件的分析,建议在一定程度上区分正常和肿瘤细胞。在正常细胞中,线粒体分裂的发生与细胞分裂同步。线粒体作为细胞进入有丝分裂,也开始片段,一个事件在很大程度上是由一个GTPase dynamin-related蛋白1(组成1),裂变装置的一个主要组成部分。裂变的机器还需要存在的高频感应1集成在线粒体的外膜。人们认为高频感应之间的交互和Drp 1改变后者的构象形成一个压缩环的线粒体最终产生碎片(46,47]。反过来,Drp 1活动本身取决于转译后的修改,即磷酸化酶催化Cdk 1 /细胞周期蛋白。此外,半衰期Drp 1可以修改。这是增强通过sumoylation SUMO1保护Drp 1通过蛋白酶体降解,减少了由蛋白酶SenP5 deSUMOylation介导的。顺便说一句,这些反应说明很好线粒体分裂如何回应的元素通常控制细胞周期,从而成为同步与胞质分裂。异常应组织中细胞不扩散,如肌肉。虽然dynamin-related gtpase线粒体分裂机制的核心组件,最近的数据与其他蛋白质的上游监管者组成1 /高频感应1复杂,因此线粒体网络(48,49]。

在完成胞质分裂,线粒体重新再次通过融合,一个复杂的事件,涉及合并双脂质膜的线粒体。这是由丰富的蛋白质位于内部和外部的表面膜,Mgm1p之间形成的复杂和视神经萎缩蛋白一起OPA1 mitofusins (Mfn1和进行Mfn2),分别。mitofusins也扮演一个角色在拘束线粒体等细胞器的内质网50]。这种类型的交互影响^{2 +}信号和例证了线粒体网络可以代谢所产生的深远的影响。出于同样的原因,进行Mfn2损失是影响亚基的表达构成呼吸复合物导致减少细胞耗氧量。独立于直接行动mitofusins线粒体拘束,也进行Mfn2 ERK / MAPK信号通路的调节功能,可以直接影响肿瘤发生前将讨论(51]。

的共识是什么关于当比较正常和肿瘤细胞线粒体形态?线粒体网络的上下文中,它提出了线粒体的正常细胞大部分时间都花在一个支离破碎的模式(postfission状态)之前再次融合(52,53]。沿着这些线路据报道,肿瘤细胞也显示一个更高频率的支离破碎的线粒体(54),这将表明这些细胞器的细胞分裂的患病率事件。这种情况可以考虑类似的细胞凋亡。报告显示,当细胞受到过度的proapototic bcl - 2家族的成员,他们表现出较高的Drp-1-dependent线粒体碎片,对诸如Opa-1 fusogenic蛋白质的表达(促进线粒体融合)保护从细胞凋亡55,56]。我们的结果证实了这一点解释间接。H460细胞的线粒体和丁酸钠治疗,抑制细胞增殖,已经被证明更细长比的控制。这是伴随着更高的Mfn1表达式表明线粒体融合可能相关的细胞增殖率低(57]。综上所述,这些数据表明,除了这些直接氧化应激诱导的线粒体分裂的情况(58),线粒体融合与分裂之间的平衡可能主要取决于细胞的增殖或凋亡状态。沿着这些线路,这将是有趣的比较线粒体形态的变化在不同类型的同步文化中肿瘤细胞与正常细胞的同行。在活的有机体内然而,会有实验并发症以来众所周知,细胞倍增时间和有丝分裂指数高度异构即使在肿瘤和当比较不同类型的癌症。总之,到目前为止不能明确相关的线粒体细胞的形态变换。线粒体结构改变在许多类型的肿瘤不能归因于任何特定肿瘤基本上,这个问题仍然没有解决。

3.2。肿瘤细胞的线粒体功能失调吗?

论文解决肿瘤细胞的中间代谢通常开始讨论引用Warburg效应,通常提到糖酵解取代线粒体氧化磷酸化细胞ATP的主要来源。频繁,这些开场白是紧随其后的是语句表明,高糖酵解通量适应是因为肿瘤细胞的线粒体功能失调或部分禁用。然而,描述的有氧糖酵解华宝并不意味着线粒体功能失调是由于他自己承认,肿瘤细胞继续消耗氧气水平与正常细胞。换句话说,华宝真正指出的是,肿瘤细胞没有表现出巴斯德效应,也就是说,在肿瘤细胞糖酵解坚持即使在氧气的存在。

长期认为线粒体是不知何故缺陷可能来自研究方法的问题这一事实nonholistic时尚和经常假设,如果一组结果从肿瘤细胞明显不同于正常细胞相比,其他下游事件,即使不调查,也会有所不同。一些代谢修改的确被发现,当考虑单独合理相信癌细胞的线粒体受损。其中包括偏好特定的呼吸基质,电子传递,和参与氧化磷酸化酶的活动59]。尽管那些早期的报告,数据积累了最近的作用,有看法的转变。现在有一个倾向于接受癌症细胞的线粒体似乎很少存在缺陷和保持他们的能力进行氧化磷酸化和消耗氧气水平与正常细胞,就像华宝本人声明(60]。根据这一观点,增强乳酸生产中观察到肿瘤细胞并不一定意味着线粒体活动的停止,证实了几个实验癌症细胞耗氧量的评估。这样的结果也显示一定程度的独立性之间的细胞质糖酵解和线粒体代谢被肿瘤细胞可能收购巴斯德效应的解释没有癌细胞通过管理界面的损失。在这方面,它是显示的细胞毒性效应2-deoxyglucose (2 dg) A549肺癌细胞取决于失活p53的线粒体^{- / -}细胞。Warburg效应的观察只是证明在细胞中线粒体受损的支持功能的想法之间的联系糖酵解和细胞器的氧化反应61年]。此外,经常引用观点在癌细胞线粒体呼吸停止为了节省碳骨架其他生物分子的生物合成所需的快速增长是不兼容的观察肿瘤实际上排泄大量的乳酸(62年]。并不是说大分子和脂质中发现intramitochondrial环境不改变,虽然可观测显示可能不显著影响线粒体呼吸功能。增强活性氧的生产(ROS)和活性氮物种(RNS)相关的肿瘤细胞(在讨论部分3.3)可以破坏蛋白质、DNA、RNA和膜。然而,产生的突变在mtDNA不一定是肿瘤发生的同义词。众所周知,生殖系线粒体DNA的突变会导致疾病,影响儿童和成人从线粒体肌病色素性视网膜炎,甚至自闭症,但不是癌症。以类似的方式,零星的突变可能导致氧化损伤由于线粒体ROS升高很多人建议是肿瘤发生的罪魁祸首。这是很难证明,然而,主要是因为没有强有力的证据表明mtDNA突变是驱动突变。同时,大多数体细胞突变中发现线粒体DNA不有害细胞和populational调查显示,所谓的特定癌症突变(不同从30 - 100%)经常发现在线粒体DNA的个体没有癌症的历史。因此,人们认为ROS-induced mtDNA突变可能会发生在肿瘤细胞的代谢重构的结果。然而,论文比比皆是,关联线粒体突变的几种类型的癌症(63年]。

如何解决这个窘境?有一个非常紧密的核和线粒体基因组之间的联系协调外显子编码的表达不同的蛋白质亚基组成的电子传递链。因此,它是理想的独立的个人贡献的核和线粒体DNA突变的癌症表型。后的出现胞质杂交技术(胞质杂种),或transmitochondrial胞质杂种,它成为可能,以重新填充细胞线粒体被耗尽,与外生线粒体出现在无核的细胞。通过这种方式,从融合细胞获得的信息,例如,癌症细胞,应该突出哪些事件可以分配给单独线粒体(64年]。结果与实验方法证明了许多癌细胞的线粒体呼吸变化归因于(和其他病理)可以复制的“移植”细胞。例如,Imanishi和合作者65年)能够表明,线粒体呼吸缺陷引起的人类乳腺癌细胞中观察到mtDNA突变负责高转移潜能受体细胞的表达。有趣的是,这些实验与胞质杂种证明突变mtDNA转移的影响,但不是细胞转变。结果证实,转移性的增加潜在的收购也获得在一个小鼠模型中转移mtDNA突变了NADH脱氢酶亚基6,增强活性氧的生产的不足。在这些实验中,胞质杂种的增强的转移潜能及n -乙酰半胱氨酸等使用清道夫能够抵消它(66年]。存在的相关性表明,活性氧和RNS能够抑制他们的过程,也就是说,发生细胞凋亡的细胞粘附的损失。女性在正常细胞,防止分离细胞从殖民不同的组织。根据这个,ROS生成的氧化应激和RNS生产过剩有利于肿瘤细胞转移通过prosurvival信号通路的激活会抑制女性,以这种方式促进癌症的进展(67年]。这将是非常有趣的,如果它可以证明改变仅mtDNA进而ROS的更高的生产可能负责转移。其他参数,如减少细胞耗氧量和ATP合成观察到在人类乳腺癌细胞也可以成功通过在胞质杂种,因此是坚定地解释为来自线粒体(68年]。呼吸率下降,除非连接到损坏或逆转的电子传递链,然而,将产生的ROS的结果背道而驰的轮唱的视图ROS-induced肿瘤发生。

尽管胞质杂种技术的帮助下,线粒体在肿瘤发生中的作用可以更好的欣赏,仍应小心谨慎避免曲解,或夸大某些选定的参数。一些有限的信息。例如,当研究线粒体呼吸控制、P / O值比,一个非常受欢迎的分析,没有真正定义是否线粒体是功能因为本身他们反映质子漏结果波动的状态3和4的呼吸。他人的实验使用孤立的线粒体,结果从表现,可能出现独立的监管网格通常控制细胞器。因此,基于形态学实验产生的数据(见部分3.1)以及评价反应到特定的压力与储备,因为他们被废除先天反应连接到HIF-1α和缺氧。此外,当使用完整的细胞线粒体功能进行调查,研究人员使用洗涤剂,如洋地黄皂苷,以允许访问cell-impermeant基质的细胞器。这实验资源可能产生的工件由于损伤线粒体外膜组件(如细胞色素的释放c这反过来可能会触发细胞反应进行独立于生物能学分析。在最近的一次审查,这些问题已经清楚,认真分析指出每种方法的利弊69年]。

线粒体的功能完整的细胞器的重要性在癌细胞已经被考虑到最近提出的假说,加强新陈代谢他们实际上符合正统的模型,通过常规组线粒体ATP生产氧化反应,三羧酸循环,氧化磷酸化,anaplerotic谷氨酰胺利用途径。根据这个经验假说为基础,癌症细胞不能被视为流氓细胞变得无限增殖和管理其他组织的独立生活。报道描述了乳酸航天飞机之间形成基质细胞和癌细胞,前者主要是糖酵解,给后者,充分利用线粒体的氧化肿瘤细胞能力。这一假说认为,有氧糖酵解,许多肿瘤的特点,实际上是由癌症相关成纤维细胞而不是癌症细胞自身(70年,71年]。与代谢共生从而建立,间质成纤维细胞发生自噬和mitophagy结果癌细胞分泌乳酸和供应。反过来成纤维细胞会从可用的线粒体在后者中获利。这种现象被称为“反向Warburg效应”和自噬/ mitophagy发生在基质成纤维细胞会引起氧化应激引发的癌症细胞。这个模型的支持者提到,在某些情况下,Warburg效应可能实际上代表着在体外工件。虽然类似的代谢共生似乎发生在正常细胞,还有待证明反向Warburg效应是否可以外推到其他类型的癌症72年]。乳酸无论如何引发呼吸、代谢共生的特点,已经在老鼠体内的肿瘤细胞,从而加强相互依存的概念之间存在正常和肿瘤细胞(73年]。

总之,它可以安全地说,肿瘤细胞的线粒体功能,他们可能有一个重要的角色在维护扩散和转移。

3.3。在肿瘤细胞ROS和RNS生产

本部分试图评价ROS和RNS癌症形成的作用。同时,介绍了癌症细胞的氧化应激的签名是否确实可以治疗的首要目标。ROS和RNS可以看作是绝对有害的细胞通过考虑许多直接或间接影响生物分子的目标。然而,毒性,或者辅助作用,致癌作用,ROS和RNS似乎最终取决于最后的浓度在一个给定的即时和刺激的持续时间。结果是,ROS和RNS水平取决于监管产生的途径以及那些降低他们(拾荒者)。当ROS和RNS浓度在一定范围内的浓度梯度,“生理”稳态水平的细胞ROS和RNS执行管家代谢和遗传过程的协调。因此H₂O₂例如,刺激细胞增殖作为调节器的各种转录因子,进而影响几个重要的细胞过程。转录因子,NF -B Nrf2 p53, HIF-1α,STAT3可能会提到。机制,ROS调节转录因子包括半胱氨酸残基的蛋白质的可逆氧化属于信号通路如蛋白质酪氨酸激酶和磷酸酶、脂质磷酸酶、蛋白酶和信号效应器。暴露的蛋白质氧化环境生成dityrosine残留,可以认为是氧化标记。除了它对扩散的影响,H₂O₂介导细胞分化和迁移。与ROS在正常细胞的生理作用,氧化应激的特点是情况下,分子氧的水平或其ROS衍生品增加高于正常的阈值,产生广泛的不可逆氧化氨基酸,脂肪酸polydesaturation, DNA和RNA的突变。在核酸发生突变的C5-OH和C6-OH加合物的形成的胸腺嘧啶和嘌呤和胞嘧啶或类似的,或反应的糖基聚合物导致在某些情况下,单或双链断裂,intrastrand交叉连接,和protein-DNA交叉连接(74年- - - - - -76年]。这种不稳定的ROS对DNA能促进基因组不稳定性的影响,结果可能使细胞恶性转化。在这种情况下,肿瘤细胞能够存活在一个假定的敌意高活性氧和RNS的微环境可以被视为一个族群,被选中的特殊代谢适应。然而,这种观点并非没有争议。之前讨论的可能机制适应,询问是否有相关共识关于癌症病因相关的活性氧。

那么,如果有一个模式,ROS / RNS表型的肿瘤细胞吗?ROS和RNS能够充当兴奋剂颠覆正常细胞转化细胞的控制网络通过持续的氧化环境,还是直接作用产生有害的修改在脂质,蛋白质和RNA / DNA ?还是两个?Szatrowski和内森的早期工作77年]表明,相对大量的过氧化氢,类似的多形核白细胞和单核细胞,是由大量的肿瘤。自那时以来,已经和很多报告显示,癌症细胞产生大量的活性氧水平超过抗氧化酶的容量,通常负责活性氧解毒。添加,有证据表明,过量的活性氧产量导致抗氧化剂酶系统的渐进失活,是一种有利于维护高浓度的活性氧诱导的慢性氧化状态。几组公布的结果表明,这种情况下,设置场景转换。根据这一假说,维护参数如细胞增殖在常态的边界将主要取决于建立ROS之间的氧化还原平衡生产和抗氧化酶的活性如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽还原酶,过氧化氢酶和硫氧还蛋白以及非酶的食腐动物抗氧化剂谷胱甘肽和维生素C和D。

相比之下,增加活性氧的水平,这可能导致抗氧化系统的失败,而不是从生产过剩,已经相关的慢性退行性疾病,如癌症、衰老,糖尿病和心血管疾病(78年,79年]。氧化应激的网站已经缩小至线粒体和广泛覆盖在最近的一次审查80年)强调的prooxidant作用改变细胞器是肿瘤发生的主角。确凿的这种观点,相关的高水平的ROS各种癌症的病理生理学促使临床医生检查中的dityrosine残留蛋白质暴露于氧化环境。蛋白质是很容易被氧化攻击实际上被称为先进的氧化蛋白质产品(AOPP),目前作为监测癌症患者(标记81年]。许多其他报道广义概念,癌细胞比正常细胞受到氧化应激(82年]。类型的癌症中与氧化应激增加膀胱,大脑,乳腺癌、宫颈癌、胃、肝、肺、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺(83年]。的报道,人们已经发现,基因致癌途径和那些经常在转化细胞突变与肿瘤抑制他们所有人共享增加大量的活性氧的共同特征84年- - - - - -88年]。最后,假设ROS和RNS是肿瘤发生的早期效果器是在协议与数据围绕炎症反应。霸权对癌症的病因州,当炎症条件持续足够长的时间它的行为作为癌症的前驱症状。炎症反应的正常过程由许多不同的因素包括细菌,致癌物质和辐射发展到一个阶段,肥大细胞和白细胞动员病变的网站。这些细胞产生可以称之为呼吸爆发,进而造成对活性氧的增加在当地生产。呼吸爆发实际上是放大几倍其他吸引炎症细胞的趋化因子和炎症前细胞释放的细胞因子,氧化应激是传播到邻近的细胞。在这种背景下,众所周知,肿瘤相关巨噬细胞浸润的程度与预后相关的某些类型的癌症。如果炎症没有逆转,它可以创建一个恶性循环,其结果是慢性ROS-induced氧化应激和最终,细胞转化。参与炎症反应的发生癌变前的衰老的细胞浸润肝细胞中也得到了证实inflammation-based肝细胞癌的小鼠模型89年]。

一个问题可以提出有关活性氧的增加作为一种致癌因素。为什么,针对已知的角色高活性氧诱导衰老和细胞凋亡,肿瘤细胞不进行细胞凋亡?可能在这些转化细胞通路连接到衰老和细胞凋亡受阻。一提出这失活机制涉及p38 MAPK通路。在正常细胞中,众所周知,ROS升高通过p38凋亡αMAPK。相比之下,人类p38的细胞系α是灭活耐火ROS-induced凋亡这表明这个途径方面的不足,以及那些涉及p53突变(通常是在大多数癌症)允许癌细胞仍可行的高活性氧(90年]。质疑癌细胞生存在一个充满敌意的ROS环境由于增强抗氧化酶的活性,化合物也必须加以考虑。

很多文件证明,肿瘤细胞通常能很好地适应高水平的ROS和他们的生存能力,只有可能是由于抗氧化活性增强(60]。然而,它应该承担记住,肿瘤细胞,这发生在肿瘤的不同阶段转换,应该表现出异构代谢。这是由于肿瘤抑制致癌功能和/或损失。这些改变可能会生成一个马赛克的代谢模式产生的差异表达酶在同一肿瘤会揭示ROS水平和表达下调增加抗氧化系统。这样的场景是兼容模式波的Smolkova提出的基因表达和合作者5]。

提到一些研究结果不能推广到所有类型的肿瘤和所有的情况。下面列出了一些点需要进一步讨论。

(一)活性氧的来源:科学家不同意活性氧的来源。许多报道国家断然线粒体活性氧的主要生产者和突出,细胞器在肿瘤发生的过程开始的地方(91年]。其他人叫注意这样一个事实,有替代,也许更重要的是内部和细胞外ROS生成反应包括内质网、过氧化物酶体,胞质,质膜,细胞外空间(92年]。最重要的nonmitochondrial活性氧的来源是NADPH氧化酶的酶家族。这些都是绑定到等离子体膜和膜时间。的七个家庭组成的NADPH氧化酶类,Nox1, Nox2,和Nox4表达的几种类型的癌症细胞,包括结肠癌、前列腺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、胰腺腺癌,肾癌和卵巢癌。其他附带nonmitochondrial活性氧的来源包括那些由外部因素产生致癌物质和辐射等已知效应器的炎性反应,通常先于细胞转换(见下文)。

上下文中的癌症,NADPH氧化酶类应该强调不仅因为他们的定量贡献ROS的形成,而且还作为肿瘤导致血管生成的启动子,一个重要的过程辅助肿瘤的生长和转移93年]。支持NADPH派生的过氧化物的作用作为肿瘤诱导血管生成的促进剂,实验表明,抗氧化剂如维生素C和E降低血管内皮生长因子(VEGF)的表达和血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)在老鼠身上94年]。同样的,在活的有机体内实验表明,清除剂NAC能抑制sarcoma-induced血管生成,因此加强ROS-induced肿瘤发生模式95年]。

(b)ROS肿瘤发生的吗?越来越多的共识,ROS在肿瘤发生中的作用。在许多作品中,ROS显然是挑出作为主要的致瘤的因素96年,97年]。然而,一些报道表明,活性氧是有害和肿瘤细胞只能生存由于有效或加剧了抗氧化防御系统98年,99年]。换句话说,肿瘤细胞的线粒体,正如上面提到的被认为是功能齐全,根据许多活性氧的主要来源,为细胞提供能量的同时作用,并引入精细地控制氧化应激,达摩克利斯之剑是(70年]。有趣的是,ROS生产似乎更高的线粒体呼吸链发生损伤,或线粒体积极进行反向电子传递,比那些通常产生ATP (One hundred.]。这种情况说明了如何处理的细胞自噬和mitophagy有益于消除剂的潜在来源细胞转化ROS (53]。添加支持ROS癌症细胞的毒性作用,值得一提的是,这两个,放疗和化疗,通常用来消灭癌细胞通过生产ROS-mediated氧化应激(97年]。尽管众所周知,ROS有多个下游效应,成为一个解释是什么调解冲突的所有数据的总体结果ROS-triggered激活/抑制主要取决于最后的浓度。为了文献中的数据显示多种活性氧浓度的变化所产生的不同类型的肿瘤细胞,这将是重要的展示是否观察到振荡是由于抗氧化酶的活动或更高水平的自由基的存在拾荒者在这些细胞。这似乎是癌症干细胞的情况下,似乎ROS水平低于正常细胞(101年]。同样,造血系统显示低水平的ROS虽然祖细胞骨髓产生高浓度的活性氧。如果假说的抗氧化剂活性氧的监管机构,因此作为肿瘤发生的速度制造商证明是正确的,癌症的管理不仅要承受许多干扰的策略使用的抗氧化剂,但在下游信号通路抑制剂作用于ROS。然而,之间的区别应该ROS。例如,一氧化氮(NO)已被证明具有抗增殖效果在两个,正常和肿瘤细胞(102年,103年),它已经表明,superexpression一氧化氮合酶(间接宾语)抑制胰腺肿瘤细胞扩散引起的。在考虑ROS在转化细胞的影响时,必须考虑另一个问题涉及关于接触肿瘤细胞ROS的可塑性。实验的结果中,肿瘤细胞在文化中孵化的存在越来越多的ROS表明他们对氧化应激反应通过展示一个增强的宽容。结果通过Onul et al。104年进一步证明,A549肺癌细胞适应长期高水平的过氧化氢成长在文化比父母的细胞系和更耐化学治疗剂阿霉素。有趣的是,这些改编细胞肯定更青睐厌氧代谢剖面表明采用的生存策略可能是独立于线粒体。同一站适用于高浓度的一氧化氮(NO)。在乳腺肿瘤细胞系,高浓度的没有被证明引起表型变化(105年]。因此,它很可能是肿瘤起始细胞的代谢适应,可能决定癌症的发展而不是低氧诱导因子激活或其他信号通路影响固体肿瘤的生长。细胞是否适应高活性氧将抗氧化剂治疗仍有待调查。在结论中,个人的贡献不同的细胞车厢最后细胞内ROS浓度很可能使他们变换,主要是在那些情况下当抗氧化系统有效地抵消氧化应激。过量的活性氧对癌细胞也有害。

3.4。不同的肿瘤,不同的生物化学特性

试图构建一个大统一模型的代谢在癌症细胞重新编程,生化意义可能为时过早。从前面讨论很明显,可用的数据并不总是符合相干机制到目前为止的想法不收敛于一个策略来对抗癌细胞。除了争议,实验困难,存在固有的差异和相互矛盾的解释,以前被认为是一个画了一个标准的生化概要分析不同的肿瘤。首先,正常组织个体代谢率肯定会影响新陈代谢发生同源转化细胞的类型。Slow-twitch增大肌肉组织,例如,从不同途径获得ATP优先。这同样适用于其他组织的代谢多样性反映了特定的酶亚型的存在,发生在肝脏和脑组织。然后想象这是合理的情况下,作为一个独特的代谢率的函数,变量的ROS水平将产生可能导致不同类型的局部病变。其次,个人自己在考虑不同生化积聚。新兴的药物基因组学领域意识到这些差异,现在的趋势是,利用可用的高通量技术,开展个人基因组和转录组分析患者长期接受化疗。然而,生化多样性似乎超越基因。 Population studies have suggested that the majority of cancers is in fact of the sporadic type and hence would reflect the life style of individuals more than their genetic background. So pharmacogenomics must be complemented by “pharmacometabolomics” which could be adapted to the individual needs according to the redox profile of the tumors under treatment. ROS-based treatment would thus select combinations of prooxidant and antioxidants agents that would best counteract the anomalous oxidative stress generated, preferably at the transformative stage. In other words, the prooxidant, and antioxidant medication would be tissue tailored. That the antioxidant, system renders itself as a target for chemotherapy was eloquently shown by Raj and collaborators [99年使用小鼠模型。在这个工作,从不同类型的肿瘤,肿瘤细胞但不正常细胞,被piperlongumine有效杀死,从植物中提取小分子Piper longum。此外,作者能够证明piperlongumine的细胞毒性效应是通过干扰肿瘤细胞的抗氧化系统。这种方法有一个额外的优势,抑制剂靶向抗氧化系统也可以规定在预防设置。

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文摘