一氧化氮和线粒体细胞色素之间的化学相互作用c氧化酶:反应,效果器和病理生理学

文摘

一氧化氮(NO)与复杂的反应我和细胞色素c氧化酶(CcOX、复杂(四)诱导有害或cytoprotective效果。两种反应途径(PWs)描述,没有与CcOX反应,产生一个相对不稳定nitrite-bound导数(CcOX -,PW1)或一个更稳定的nitrosyl-derivative (CcOX-NO PW2)。这两个衍生品都是抑制,显示不同的持久性和O₂的竞争力。在线粒体,在营业额和O₂,一个通路胜于另一个取决于不,细胞色素和O₂浓度。高细胞色素和低啊₂被证明是至关重要的支持CcOX亚硝基化,而在-标准细胞培养条件下形成亚硝酸盐的导数。在一起,这些发现表明,没有可以调节生理线粒体呼吸/ OXPHOS效率,最终被CcOX转化为亚硝酸盐,没有细胞产生不利影响。值得指出,亚硝酸盐,远不是一个简单的氧化副产物,代表了一种没有特别重要的细胞内稳态,没有生产取决于合成酶的活动是由不同的刺激/效应器;相关的生物利用度,不也是回收细胞/身体产生的亚硝酸盐。生物能量学参数,如线粒体、乳酸和ATP生产,已在多个细胞系化验,内源性或外源性没有和收集的证据表明一个重要CcOX之间的相互作用和不重要的积极影响。

1。介绍

如今建立,一氧化氮(NO)、一氧化氮在文献中,抑制线粒体呼吸。抑制诱导的反应没有的呼吸链复合物,根据机制研究了超过20年。没有复杂的反应III是缓慢1),而不复杂我的反应和复杂的第四,细胞色素氧化酶(CcOX),快速在很大程度上是可逆的。两种反应导致形成线粒体nitrosative衍生品造成的压力在不同病理生理条件下,主要包括神经退化(2- - - - - -6]。线粒体复合物的官能团反应不包括金属的催化活性位点CcOX,即血红素铁和铜离子铜_B网站(7,8]。可逆的抑制复杂的我结果S-nitrosation ND3 Cys39暴露在表面的亚基(9,10]。细胞呼吸功能的影响依赖于复杂的目标没有类型的反应。抑制复杂我和CcOX大多是可逆的,成为不可逆转的,然而,根据时间的接触没有和它的浓度(10,11]。的发病没有抑制复杂我很慢(分钟10]),而在CcOX非常快(毫秒到秒(12])。本文的关注重点是没有和CcOX之间的交互。细胞色素的浓度之间的平衡和O₂证明是关键在诱导不同CcOX抑制模式,从精细控制严重的,几乎不可逆转的酶失活13]。CcOX和之间的相互作用是基于酶的抑制所没有,反过来,积极控制没有浓度线粒体网站(14]。

CcOX包含一个血红素的氧化还原活性部位和一个铜_B紧密耦合的所谓的双核的网站,O₂没有化学以及与常见的配体发生反应。活性部位接收电子的分子内血红素减少和铜_一个一起,形成电子接受CcOX极,保持生理上减少细胞色素。还与CcOX相关的反应没有,可用的线粒体细胞色素减少取决于相对速率降低复杂III和氧化O₂通过CcOX。这是绝对,值得一提的是,细胞色素在不同的细胞系和组织(浓度可能不同15]。CcOX的反应速率与O₂接近扩散有限公司(米⁻¹年代⁻¹(16,17]),而与细胞色素反应是慢的,米⁻¹年代⁻¹,实际的速率常数的值依赖于pH值和离子强度(18]。在营业额,减少CcOX氧化还原的网站,尤其是金属的活性部位,取决于(i)的实际浓度降低细胞色素和O₂(加权的相对的K_米值)的氧化还原能力网站和(2)内部电子传输速率的电子接受极(血红素一个铜_一个),细胞色素反应,活跃(血红素铜_B)网站,O₂反应发生。在生理基质的饱和浓度,限制一步CcOX催化循环内部电子转移(19- - - - - -21]。在以上反应的描述机制,这项工作的目的是强调CcOX使用两个O₂和没有生理基质(5,14,22,23)和审核实验证据指向CcOX没有相互作用的核心作用在细胞生物能疗法。

2。CcOX结合可逆或对亚硝酸盐氧化不活跃的地方₂结合

为了更好地理解之间的相互交互CcOX不,这可能有助于总结的中间体填充CcOX营业额期间生理基质。在催化循环完全氧化(O)血红素铜_B从铜网站接受第一个电子_一个/血红素一个单电子,导致形成的部分,减少了(E)的物种;随后,第二个电子转移到活动网站,和完全减少(R)物种形成。一旦进入R状态,阿₂结合快速生成短暂(微秒,20°C)化合物一个阿,₂是包裹,血红素(24]。电子迅速送到啊₂,复合一个转换到一个名义过氧化(P复杂与血红素)和铜_B氧化;实际上,实验证据表明,oo(过氧化)债券P物种已经裂解,血红素ferryl (Fe^{4 +}= O)形成一个激进的国家和酪氨酸残基(25,26]。通过接受第三个电子,P迅速衰变为规范ferryl (F)中间(27),最终将回到完全氧化O从铜状态到达的最后一个电子_一个/血红素。顺序的步骤和中间体密集的在一个单一的营业额表示,开始和结束的完全氧化O物种:

以来首次提出作为一个统一的图像基于实验使用纯化CcOX [28),酶反应形成加合物在没有光谱方法确定为nitrosyl-derivative(血红素-不)或nitrite-bound(血红素- - - - - -)导数,或者这两个物种的混合物,根据稳态部分积累的所有中间体(29日]。值得注意的是铁和铜离子在活性位点发生氧化还原变化只有在氧化状态(即反应。、铁^{3 +}、铁^{4 +}、铜^{2 +})没有。在没有被氧化的反应,那是在媒介发布;整个事件被确定为通道1 (PW1):

否则,如果减少,活动网站进行部分或全部affinity-driven没有绑定到这些金属发生;整个事件被确定为途径2 (PW2)和没有进一步发生氧化还原事件:

没有非常被动向完全降低R双核的网站。它与血红素结合速度类似于O₂,也就是说,米⁻¹年代⁻¹(16,17铁),收益率高亲和力^{2 +}亚硝酰加合物的积累是由不可见光谱直接或间接电流滴定法(30.,31日),当完全降低CcOX洗涤剂溶液中混合是否定的。有趣的是,在不在场的情况下,任何情况下支持电子捐赠CcOX或减慢其氧化的催化部位₂在缺氧(即。当[O₂)≤CcOX)被证明有利于CcOX亚硝基化作用[32]。图1示意图展示了如何积累的营业额中间体与nitrosylated的建立(菲^{2 +}没有)或nitrite-bound ( 菲^{3 +})的物种。

值得一提的是,与一些细菌氧化酶类(34- - - - - -36),线粒体CcOX不能减少N₂没有绑定减少血红素(30.]。这意味着酶的功能恢复后没有绑定一定落后于热离解的活性部位。离解反应相对较慢(年代⁻¹在20°C)和光敏28]。光敏性已广泛应用Sarti和同事了解,通过测量电流的测量,在线粒体CcOX抑制的机制没有或整个细胞(37),也就是说,不利条件下光谱。自从完全减少双核的网站反应急切地与O₂不,亚硝酰的CcOX通过抑制形成加合物与O预计将发生在竞争₂根据PW2,。一致地,阿₂竞争是更清楚地观察到当降低底物的浓度有利于减少酶(29日,32]。在任何情况下,抑制nitrosylated CcOX恢复的速度是没有热离解减少血红素(28]。值得注意的是,虽然没有离解过程的机械化独立于O₂浓度,散货啊₂缩短了时间的抑制氧化自由没有解决方案,从而阻碍CcOX没有重新绑定。

3所示。完全和Half-Reduced双核的网站

单电子的能力降低E物种将没有使用的K354M突变研究副球菌denitrificansCcOX [38]。在这个突变体内部的电子转移电子接受极活性部位严重受损,所以完整的还原反应活性部位及其与O₂实现非常缓慢,在几分钟内。在这些条件下的电子转移分子内血红素一个/铜_一个驻留在血红素或铜_B,由此产生的E物种不能与O反应₂。有趣的是,然而,E反应迅速,没有生成亚硝酰导数。因此,可以得出结论,与O₂,没有绑定到双核的活跃网站之前完成减少(12,31日]。反应是否与E扮演一个角色在CcOX抑制的机制没有营业额仍不清楚,因为它一直还指出,在稳态的反应没有E不需要占快速抑制(32,39]。不管没有反应的E或R是主要的,它似乎可行的得出这样的结论:所有条件导致减少的双核的网站不支持亚硝基化酶的存在。

4所示。铜的作用_B在反应中没有

与铜的反应没有_B的完全氧化CcOX形成亚硝酸盐被Brudvig首次报道和同事在80年代早期40]。后来这个反应重新调查了库珀et al。41)和Giuffre et al。42),用脉冲(快CcOX的准备。脉动过程,在体外在于初步reduction-reoxidation CcOX [43),去除氯氧化活性位点的酶从而允许快速反应没有(42];事实上,CcOX意料当中在脉冲状态在活的有机体内在CcOX营业额不断发生。在氧化反应与铜_B(米⁻¹年代⁻¹在20°C),没有短暂地氧化nitrosonium离子(没有⁺),这是后来羟化(或水)亚硝酸盐/亚硝酸。

因此,反应结束后,酶显示亚硝酸盐血红素铁并抑制。亚硝酸盐的亲和力降低血红素然而,远低于氧化活性部位的亲和力。血红素的分子内电子转移铜_B因此,导致亚硝酸盐提示离解和随后的全面恢复活动(29日,44]。CcOX有关可能的病理生理效应抑制了不,值得注意的是亚硝酸盐分解血红素减少(~年代⁻¹在pH = 7.3,°C (29日])大约是一个数量级的速度比的NO-dissociation nitrosylated网站,会计也观察到生产亚硝酸盐的孤立的线粒体(45,46]。

它提出了亚硝酸盐的形成可以通过反应遵循另一种路线与O₂没有绑定到完全的减少CcOX [46]。根据这一提案,超氧化物阴离子()的反应形式₂降低铜_B和反应没有绑定到减少血红素产生过氧硝酸盐;过氧亚硝基反过来降低了酶的亚硝酸盐,最后在批量发布。假设,虽然可行的和有趣的,不是独立的实验证实了专门设计用于调查的反应的动力学和产品完全减少nitrosylated CcOX O₂(50]。免费使用肌红蛋白作为一种光学探针不,没有绑定到减少血红素流离失所的证明是多余的啊₂低的热离解,最终发布的大部分,而不是亚硝酸盐(50]。血红素铁的不离解过程只需要几分钟,而当化验在线粒体或完整细胞,在37°C和在黑暗中,常见的条件下在活的有机体内在内部器官和组织。的函数的缓慢复苏nitrosylated CcOX兼容更严重的抑制PW2的特征。

铜的作用_B对亚硝酸盐CcOX-mediated氧化的不也是在实验使用大肠杆菌细胞色素双相障碍。这氧化酶缺乏铜_B一致,与没有反应慢得多(米⁻¹年代⁻¹比线粒体CcOX 20°C),没有形成亚硝酸盐(51]。有趣的是,没有铜的分离_B缺乏细胞色素双相障碍氧化酶(从大肠杆菌)要快得多52,53),血红素的指向一个特定的属性d(54]和/或铜的作用_B从活性部位也不分离。事实上,这种特点是细胞色素建议授予双相障碍表达更高的抗细菌nitrosative压力(53,55,56),支持的假设在体外研究大肠杆菌缺失突变体的两种呼吸氧化酶类(细胞色素双相障碍和细胞色素)[55]。

5。细胞呼吸的存在和使用内源性底物

细胞生长的呼吸标准条件,也就是说,在阿(无限)的存在₂和内源性减少基质,是被不但是没有检测到积累nitrosylated CcOX [37,57]。事实上,这些标准培养条件支持的整体积累CcOX中间体P,F和O(29日,41,42,58];这些物种负责没有亚硝酸盐氧化。一直在快速、有效地清除大部分不,呼吸是迅速恢复。值得指出,亚硝酸盐,远不是一个简单的氧化副产物,代表了一种没有特别重要的细胞内稳态(59- - - - - -62年]。当组织的氧张力降低,不仅呼吸还没有生产的一氧化氮合成酶(诺斯)是严重受损,因为号使用O₂作为辅被用物(63年]。然而,缺氧诱发组织酸化,促进亚硝酸盐的还原不,补偿损害的NOS-dependent没有生产59,60,64年]。一致,显然是重要的心血管反应,低剂量的亚硝酸盐(~ 50 nM)管理缺血性,heart-arrested老鼠,早期在复苏过程中,被证明相比显著提高治疗动物的生存控制(61年]。

的CcOX NO-inhibition通路的线粒体在给定的代谢条件下可能负责病理反应的细胞和组织57]。引人注目的收集实验证据表明O₂没有竞争力的亚硝酸盐抑制通路(PW1)盛行的条件下通过呼吸链电子通量低、高啊₂,而阿₂竞争亚硝酰通路(PW2)接管随着电子通量的增加和O₂浓度降低(32,37]。

两种途径的主要特征可以概括如下:(我)两种反应导致的快速积累CcOX抑制物种,具有不同的稳定性,阿,₂竞争力(表1);(2)一个通路胜于另一个根据分数积累NO-targeted CcOX营业额中间体(28,29日反过来取决于],其分布原位可用性的啊₂和减少细胞色素c;后者最终的浓度取决于它的绝对浓度和呼吸链电子流动水平槽;(3)基底线粒体代谢条件下PW1盛行;(iv)PW2盛行的情况下支持的积累E和R,也就是说,当细胞色素的浓度c^{2 +}在CcOX站点增加和/或O₂张力降低;(v)CcOX-NO或CcOX——的积累影响不同的线粒体生物利用度没有:nitrosyl-derivative版本没有在中,也就是说,仍无功,而nitrite-derivative发布进一步氧化成硝酸盐亚硝酸盐,消除或rereduced没有。

无细胞浓度水平变化取决于其生产的相对速度,和退化或清除。除非补充体内的细胞(NO-donors),酶内生不生产控制通过激活/抑制细胞NO-synthases。或者,正如上面提到的,没有由蛋白结合的生成或自由金属离子(Fe^{2 +}、铜⁺)催化还原反应,常发生在溶液中,在酸性pH值(59,60]。无生物利用度可以降低,因此,由特定cell-permeable NO-synthase抑制剂或不食腐动物,如heme-proteins或减少谷胱甘肽(65年]。

库珀和Giulivi指出的5),当抑制NOS活性,可以预计,O₂消费增加线粒体呼吸。这个事件,然而,通常但不总是观察(5),可能由于替代NO-releasing系统的激活,如nitrosoglutathione和S-nitrosated蛋白质硫醇,或减少,所有活动不管NOS抑制剂的存在。

6。效果器和病理生理学

多年来,酶没有释放诱导的培养细胞,组织和器官,使用效果器能激活细胞Ca^{2 +}通量(66年),从而刺激本构号或增强的诱导同种型NOS的表达(间接宾语)67年]。吗啡是一个家庭的原型药物用于镇痛和癌症疼痛治疗(68年,69年]。没有相关化学、吗啡激活阿片类和n -甲基- d受体的神经元细胞,引发Ca^{2 +}通量和没有释放70年,71年]。2004年,Mastronicola et al。33)证实,摩尔吗啡的持久性神经胶质瘤细胞的细胞培养能够诱导介质亚硝酸盐/硝酸盐的积累。有趣的是,显示的细胞线粒体膜电位下降,作为探索的明显降低intramitochondrial JC-1 red-aggregates,其积累要求很高的线粒体Ψ值(图2)[72年]。因此,在同一时间尺度的细胞Ca^{2 +}瞬态(秒到几分钟)激活号会影响线粒体的潜力(33]。最近,Arese et al。48]显示瞬态抑制线粒体呼吸链的成人钙低的温度(HaCaT)细胞,维护在一个标准的培养基,在摩尔(或更少)的褪黑激素的存在。几小时后孵化兼容一个受体介导的过程(73年],timecourse兼容昼夜褪黑激素的生物节律,神经元NOS的基底mRNA表达水平(nNOS)细胞长大~ 4(图的一个因素3(一个)),返回,此后,基础水平(48]。如同样的图所示,在相同的时间尺度,作者观察到:(i)生产的亚硝酸盐和硝酸盐(NO_x增加(图)3 (b))和(2)线粒体膜电位下降(图3 (c))。一致,ATP_OXPHOS产量也下降,增加糖酵解ATP和乳酸检测(48]。总的来说,这些发现表明褪黑素受体介导的,没有被释放,CcOX可逆抑制,显著的生物能量学的后果。自细胞不太可能面临条件兼容CcOX中间体的积累E或R,我们可以推断通过PW1抑制发生。有趣的是,因此,在生理条件下,细胞培养的范围内,几个小时接触hormonal-like褪黑激素的浓度可以施加一些抑制线粒体OXPHOS和提高ATP_糖酵解/ ATP_OXPHOS比~ 2倍(图3 (d))如预期的基础上补充生理Warburg效应(74年]。一起这些研究表明,褪黑激素的生理浓度可能发挥线粒体作用,有趣的是在生理环境中。事实上,假设melatonin-driven转向糖酵解可能有生理作用的化学晚上休息,虽然有吸引力,目前完全投机,还有待调查。

基于褪黑激素的影响和信息收集的关于无抑制纯化CcOX或线粒体75年,76年),它也容易推测线粒体状态如何影响反应没有,特别是兼容有限的条件下,瞬态提高浓度。它值得考虑孤立状态3线粒体被证明是更有效地抑制没有比状态4线粒体(75年,76年]。这表明没有抑制的敏感性增加呼吸链电子通量水平,特别是CcOX周转率;在这些条件下CcOX抑制氧气竞争(32]。在状态3线粒体,因此,在合适的数量的减少细胞色素的存在c的分数积累减少(E和R)CcOX物种预计将增加;这些物种的存在没有及时nitrosylated。周转率较低,如国家4、氧化催化中间体(O,P和F)预计将更密集的29日),没有抑制主要PW1后发生。都在状态3和4中,如果没有浓度低(例如,subnanomolar) CcOX抑制的分数是有限的,和大萧条的呼吸几乎是无关紧要的77年,78年),发现符合CcOX[的产能过剩79年,80年]。当没有继续在细胞环境中,由于在长期的孵化甚至低(nM)的浓度不,特别是如果CcOX周转率增加,大量抑制呼吸链的可预见的和ATP的合成_OXPHOS减少(81年]。在这种情况下,糖酵解可能发生补偿ATP损失(82年]。

7所示。怎么没有变成病理/ CcOX相互作用

正如刚才提到的,瞬态抑制线粒体OXPHOS可能诱发生理,补偿激活糖酵解(74年]。这个原始观察华宝最近被阿尔梅达reproposed et al。83年),合理化的星形胶质细胞和神经元抑制的能量变化。在这方面,值得考虑到神经元,星形胶质细胞,淋巴,角质细胞细胞,一般不同的细胞系可能拥有不同的糖酵解的补偿能力应对OXPHOS NO-inhibition [48,57,83年]。到目前为止收集了所有的证据表明,在标准的细胞培养条件下,脉冲不导致CcOX——的积累导数(37),能够立即完全恢复其功能,提供自由没有回收在线粒体的环境。相反,当CcOX亚硝基化作用是引起(人工)的电子通量水平上升CcOX网站或通过允许细胞对缺氧呼吸([O₂)≤),呼吸链仍抑制长次为CcOX网站(28,29日,32,84年]。值得回顾的是,事实上一切不变的情况下,的功能恢复CcOX-NO大约是比CcOX复苏——慢10 - 20倍。因此,至少在第一次近似,它是可行的建议,而促进CcOX-nitrite加合物的形成条件,条件有利于CcOX亚硝基化后面更危险的细胞,因为造成的10 - 20倍的时间抑制线粒体呼吸链。可以推测,补充糖酵解ATP合成的确有可能变得不足,当CcOX维护nitrosylated更长时间。

2008年Masci et al。57]特征细胞来自患者的线粒体没有抑制模式受到共济失调毛细血管扩张(在)。这是一个多系统人类遗传疾病的特点是由小脑变性导致结膜毛细管扩张和渐进性共济失调(85年,86年]。AT-mutated基因的突变引起的疾病(ATM),编码核350 kDa控制细胞周期蛋白和DNA损伤修复87年- - - - - -89年]。在病人的特点是一个遗传不稳定性和脆弱性辐射诱导氧化应激(90年- - - - - -94年]。而控制细胞,在细胞显示一个有缺陷的活性氧(ROS)清除能力(95年,96年),减少谷胱甘肽的生物利用度下降(96年]。

相关的可能病理含义没有线粒体抑制,在病人显示生物能量学不足(97年]。线粒体功能描述,没有抑制淋巴细胞来自患者的模式,显著改变。基于从抑制呼吸的速度复苏,否则相同条件下基质的可用性(O₂和还原剂),CcOX在细胞经历了亚硝基化程度显著高于控制细胞(57]。正如所料,基于的高稳定nitrosyl-adduct nitrite-adduct相比,没有抑制和随后的清除自由后,在细胞的呼吸缓慢复苏,发生的没有位移的速度减少CcOX活跃的网站,而控制细胞几乎立即恢复数据4(一)和4 (b))。事实上,抑制细胞呼吸作用是及时删除在揭示了细胞(光敏性的nitrosyl-adduct !)。这个特点在细胞相关的1.7折线粒体细胞色素的浓度更高而控制细胞(图4 (c))[57]。整个画面的假设是一致的在细胞,显示较低的ATP_糖酵解/ ATP_OXPHOS比率相比,控制细胞(图4 (d))的形成E和R因此CcOX亚硝基化作用是青睐由于减少了细胞色素的更高的可用性c(29日,32]。

8。的阴暗面没有和CcOX之间的相互作用

总之,不管途径导致CcOX抑制,在不,线粒体OXPHOS在一定程度上受损。障碍是由于缓慢的位移的不活跃的网站或网站的参与在没有亚硝酸盐氧化。到目前为止所收集的证据表明,如果没有线粒体环境中仍然可用,线粒体膜电位降低,糖酵解开始做出显著贡献的ATP合成。因此,它似乎是至关重要的细胞反应不具有一个有效的糖酵解机械脉冲能够弥补减少有氧ATP生产(82年,83年]。

最后,让我们考虑为了论证的一种慢性缺氧引起的微循环障碍,例如在大脑中。在这些条件下常见的许多老年性神经退化,有人可能认为没有释放增加,加强应对缺氧的血液流动。在这个已经病态的场景中,然而,血液流动,因此O₂浓度可能不会显著增加,由于血管硬化;神经元,而可能成为缺氧,在不增加浓度的存在。这些环境有利于PW2 (CcOX亚硝基化),更是如此,如果呼吸链减少基质浓度仍然是足够大的。在这些条件下,在缺乏合适的糖酵解补偿,ATP水平可以大大减少,导致细胞死亡。

缩写

CcOX:	细胞色素c氧化酶
CcOX-NO:	亚硝酰细胞色素c氧化酶导数
CcOX -:	Nitrite-bound细胞色素c氧化酶
PW1:	没有反应途径导致nitrite-bound CcOX
PW2:	没有反应途径导致亚硝酰CcOX
OXPHOS:	氧化磷酸化
Ψ:	膜电位差
O:	完全氧化CcOX
E:	CcOX与单电子减少血红素铜B
R:	CcOX充分降低血红素铜B
一个:	CcOX氧合血红素亚铁
P:	“过氧化”CcOX中间
F:	“Ferryl”CcOX中间
号:	一氧化氮合酶
nNOS:	神经元NOS
没有x:	Nitrite-nitrate
:	共济失调毛细血管扩张
HaCaT:	成人钙低的温度,角质细胞细胞系
HbO2:	含氧血红蛋白
状态3呼吸:	ADP诱导,引起一阵O2消费和ATP合成和放松后进入慢状态4呼吸ADP消费。

承认

这项工作是支持的部分Ministero戴尔'Istruzione,戴尔'Universita e德拉Ricerca,意大利(2008年普林斯顿fjjhkm_002 FIRB RBIN06E9Z8 p . Sarti, FIRB RBFR08F41U_001和Progetto di感兴趣“Invecchiamento”Giuffre)。

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