在致癌作用的阴阳Nrf2-Regulated硒蛋白

文摘

的NF-E2-related因子2 (Nrf2)是一个转录因子调节的主要细胞防御系统,从而有助于预防许多疾病,包括癌症。缺硒与癌症风险更高也让这必不可少的微量元素有前途的候选人为癌症预防。两种硒蛋白,硫氧还蛋白reductase-1 (TrxR1)及谷胱甘肽peroxidase-2 (GPx2), Nrf2目标。硒缺乏一样激活Nrf2 TrxR1淘汰赛使两个系统之间的合作可能。虽然这可能适用于健康细胞,肿瘤细胞的相互作用可能会变成相反的。解毒和抗氧化酶的感应Nrf2也可以成为鉴别药物抵抗和药物将会使癌细胞保护他们免受氧化损伤。TrxR1维持增殖的重要作用使其upregulation癌症细胞有害的。GPx2的抗炎作用将有助于抑制癌症启动和inflammation-triggered推广,但其增长支持潜力也将支持肿瘤的生长。本文认为有利和不利后果的激活Nrf2和硒蛋白似乎取决于癌症的阶段。

1。介绍

供应adequate-to-high硒和激活的Nrf2饮食化合物被认为大大有助于预防癌症的发展。硒对其影响主要是与氧化还原功能,硒蛋白的一部分,Nrf2上调适应性反应的酶。因此,两个系统参与酶的细胞网络的设备应该抵消健康的转变成癌症细胞氧化损伤。然而,并不是所有试图预防癌症,各自的饮食补充/干预了有益的结果;甚至有害影响观察。

所谓Linxian试验是第一批大型随机,双盲,一级预防研究调查公认的预防癌症的维生素和微量元素。硒、维生素Eβ胡萝卜素,称为因子D,显著降低总死亡率、总癌症死亡率,最重要的是胃癌的死亡率(1]。虽然硒不是作为一个单独的组件,根据后来的研究似乎最有效的影响(2- - - - - -4]。10年Linxian试验完成后,减少死亡率保持5%,总量为11%,胃癌(5]。考虑年龄、D的影响因素是更为强大的55岁以下的个人但几乎没有在55岁以上。对食道癌的影响甚至逆转年龄(5]。这些发现可能表明硒补充剂只是帮助救援的边际不足,效益补充取决于致癌作用的阶段。而硒似乎防止引发的癌症健康细胞在年轻的时候,老年人可能是有害的,而支持已经启动细胞的肿瘤生长5]。

Nrf2作为内生反应系统的监管机构通常被认为是有益的,太。因为两个硒蛋白,硫氧还蛋白reductase-1 (TrxR1)及谷胱甘肽peroxidase-2 (GPx2),由Nrf2诱导,两个系统的合作提出了(6]。而这可能适用于健康细胞,完全的有益功能Nrf2一直质疑尤其是癌症。最近的数据显示Nrf2“黑暗”的一面。其upregulation癌细胞为这些细胞生长并提供了一个优势,此外,使得他们对化疗耐药(综述(7,8])。因此,也造福Nrf2激活可能取决于癌症的阶段。总结了证据来支持这一观点的相互调控硒/硒蛋白和Nrf2(见图1)。

2。Nrf2

Nrf2转录因子是保存在Keap1的胞质。Keap1作为衬底适配器的Cul3-Rbx1 E3连接酶ubiquitylates Nrf2蛋白酶体降解。分离的复杂是通过硫醇修改Keap1防止退化和允许新合成Nrf2可能促使进入细胞核。它结合抗氧化/亲电试剂反应元素(是/ EpRE)在目标基因的启动子区域。激活的机制是复杂的,但在最近几年已经成为相对清晰和描述的多个评论(9- - - - - -18]。

Nrf2调节蛋白质的表达集体支持细胞的生存。这些组成酶,直接或间接的抗氧化功能,是提高谷胱甘肽分子陪伴和蛋白质合成和再生,属于第二阶段解毒药物代谢的酶系统,识别、修复、移除受损的蛋白质和DNA。蛋白,调节其他转录因子的表达,生长因子和受体抑制cytokine-mediated炎症和自噬是Nrf2(综述[的目标9,19])。领域Nrf2活化剂包括内源信号分子产生在正常氧代谢和炎症或其他压力下的情况。在活化剂H₂O₂、ROOH ONOO⁻、oxoaldehydes和酮或环戊烯酮,像15-deoxy-Δ^12日,14日前列腺素J₂。外生活化剂组成膳食异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯,三价偏方,醌类,dithiolethiones,附近的dimercaptanes,某些他汀类药物和重金属(9,12,19]。激活后集团允许的结论是,这些化合物可能通过发起一个温和的氧化/亲电压力。

Nrf2的保护作用也证明了基因消融。Nrf2-deficient老鼠更容易carcinogen-induced癌症(20.)和发展更严重的肠道炎症和异常的隐窝数高于控制在葡聚糖硫酸酯钠治疗(21- - - - - -23]。这些发现表明Nrf2在致癌作用的预防,尤其是炎症引起。相比之下,没有挑战,Nrf2-deficient老鼠并没有显示出一个明显的表型(24]。Nrf2系统,因此,似乎是紧急设备进场如果压力足够严重,它可以不再是由既定的活动系统。增强Nrf2活性通过适度的压力让细胞抵抗随后更严重的氧化和亲电应力,因此,像一个疫苗接种工作。这种方式,通过upregulation的防御系统,Nrf2可以预防癌症启动消除活性氧和致癌物的解毒。

然而,还这枚硬币有两个网站,因为Nrf2激活可能不会在任何情况下是有益的。不仅正常,而且肿瘤细胞的保护作用可能受益于Nrf2就是明证增加Nrf2及其目标在许多癌症细胞系(了7,17])。的生理结果upregulation,抑制细胞凋亡和自噬,和增加受损蛋白质的蛋白酶体降解,也为肿瘤提供了优越的生存机会。因此,Nrf2表达的比例明显高于子宫内膜浆液性癌,子宫内膜癌的最激进的亚型(25]。Nrf2击倒抑制肿瘤生长从人类宫颈癌细胞在异种移植研究26)和提高效率的化疗小鼠皮下肿瘤的细胞。urethane-induced肺癌小鼠模型,Nrf2删除降低肿瘤发生和促进早期启动细胞凋亡的死亡27]。这些发现支持细胞生存Nrf2也在癌症细胞的性质。

达成的本构Nrf2活性通常Keap1的突变和Nrf2基因本身(28]。体细胞突变的杂合性和损失Keap1首次发现在小细胞肺癌细胞系(29日)在非小细胞肺癌(30.)与upregulation Nrf2和各自的靶基因。Nrf2的差别RNAi-mediated对这些这些细胞抑制肿瘤生长在异种移植实验和对化疗的敏感性增加31日]。体细胞Keap1基因突变也被发现在癌症的胆囊和肝脏胆管32和前列腺癌33]。Nrf2错义突变被确定在肺癌34)在食管鳞状细胞癌和皮肤(35]。突变躺在Nrf2-Keap1互动区域,这可能同样打扰Nrf2 / Keap1复杂的形成做同样的突变Keap1的领域(28]。

Keap1-independent增加基底Nrf2致癌等位基因的水平喀斯特,Braf,cMyc最近描述(36]。而异位转导的小鼠胚胎成纤维细胞(mef)和k - NIH3T3成纤维细胞^G12D导致增加生产活性氧(ROS), k - ras基因诱导表达的内源性^G12Dmef减少ROS生产和增加Nrf2 Nrf2以及酶的抗氧化程序。k - ras基因的^G12D突变通常是发现在人类胰腺癌(36]。因此,NQO1高蛋白质和低水平的ROS生物标志物被发现在小鼠和人类胰腺上皮内瘤(PanIN),而正常组织。的相关性oncogene-mediated Nrf2激活是证明在PanIN Nrf2-deficient k - ras基因的老鼠^G12D全身的增殖和肿瘤发生在PanIN远低于野生型小鼠(WT)。

一个相对新颖的系统由Nrf2蛋白酶体,一个蛋白酶复杂负责降解蛋白质标记polyubiquitin链(37]。26 s蛋白酶体由催化20年代的核心单元和19 s调节粒子,这两个不同的亚基组成。20年代蛋白酶体降解氧化改性蛋白质和激活在轻度氧化应激(38]。的S5a单元19 s蛋白酶体和α5亚基的20年代蛋白酶体增强在结肠肿瘤周围的正常组织相比39]。更高的水平与核本地化Nrf2升高相关。激活Nrf2的亲电应力在人类结肠癌细胞系进一步提升这些子单元和增加TRAIL-mediated NFκB激活导致防止细胞凋亡(39]。

还upregulation酶代谢外源性物质并不总是提高解毒但增加外源性物质的毒性评价海耶斯et al。40]。事实上,激活Nrf2和upregulation GSTP1在hepatocarcinogenesis Nrf2第一提示一个支持性的作用在肿瘤细胞(41]。因此,增强Nrf2以及由此导致upregulation多药性resistance-associated蛋白质可以帮助肿瘤细胞逃避化疗(42,43]。药物抗性确实观察到治疗后他莫昔芬的乳腺癌细胞(44与顺铂)和卵巢癌细胞(45)或其他药物(46]。因此,击倒Nrf2预防抵抗他莫昔芬乳腺癌细胞(44在mef)和耐阿霉素Nrf2淘汰赛(KO)老鼠47]。

然而,Nrf2不是激活在所有类型的癌细胞。甚至减少大量的乳腺癌细胞比正常乳腺上皮细胞系。这个正值变量Keap1但可检测水平和持续Cul3 mRNA和蛋白水平的增加,泛素连接酶标记Nrf2蛋白酶体降解。获救Nrf2 MCF-7 Cul3的差别,对这些细胞和它的目标48]。减少Nrf2在人类乳腺癌细胞mda - mb - 231和Hs578T行是由沉默的Keap1 RNA-destabilizing miR200a (microrna)导致更高的Nrf2退化(49]。

综上所述,癌细胞使用所有方面的适应性反应逃脱消除。结果是,在某些情况下,Nrf2的保护功能可以切换到procarcinogenic的(7,17,28]。Nrf2似乎更加活跃在一些肿瘤细胞和少,取决于细胞的情况下,压力的本质,和癌症的阶段。也Nrf2目标可能有双重角色在癌症将讨论硒蛋白的硫氧还蛋白reductase-1 (TrxR1) [50,51),谷胱甘肽peroxidase-2 (GPx2) [52,53]。

3所示。TrxR1

硫氧还蛋白还原酶(TrxRs)是一个家庭的NADPH-dependent selenoflavoproteins (TrxR1 TrxR2, TGR)存在于几乎所有活细胞(评论[54,55])。硫氧还蛋白一起(硫氧还蛋白)和NADPH,他们建立硫氧还蛋白系统。系统维护降低细胞溶质的环境,以及其他所需的氧化还原调控基因表达的转录因子的活动。,因此,参与DNA修复、血管生成和抑制细胞凋亡。此外,在DNA合成硫氧还蛋白直接能传感电子核苷酸还原酶需要连续减少从而氧化TrxR硫氧还蛋白。这些函数强调TrxR的关键作用在细胞增殖和生存55,56]。由于其抗氧化功能及其upregulation癌症细胞系(57)和人类胃肠癌组织(58),首次将抵消TrxR恶性转变。这个假设是支持的事实TrxR1调节肿瘤抑制基因p53的正确成熟(59,60]。此外,TrxR1是第一个硒蛋白识别为目标Nrf2 [50,61年]乍一看被解释为支持保护作用[50,62年]。这确实可能适用于预防启动健康细胞的致癌作用。

然而,它很快发现硫氧还蛋白/ TrxR系统变化的有利影响其相反的在增长和发展阶段的肿瘤。事实上,upregulation癌细胞可能也反映了需要基本功能的酶在癌症细胞,TrxR-dependent合成脱氧核苷酸(63年]。Downregulation TrxR1的反义RNA没有增加但抑制人肝癌细胞的增长64年]。TrxR1的击倒在肺癌细胞逆转其致瘤性和入侵潜力在异种移植模型(65年]。潜在的机制,减少DNA聚合酶的表达α应该是(66年]。另外,TrxR1的凋亡功能可能发挥作用。需要减少硫氧还蛋白抑制细胞凋亡信号调节激酶(问)67年]。缺乏TrxR1将防止问使消除恶性细胞的抑制细胞凋亡。毫不奇怪,已经提出TrxRs作为抗癌药物的潜在目标(68年,69年]。这些药物的抑制机制通常是一样的用于Nrf2从Keap1的离解,即硫醇修饰。活性中心的修改selenol TrxR1的确会导致酶活性的抑制作用。另一方面,相同的药物激活Nrf2明显的upregulation Nrf2目标如谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶和销售税(69年]。从而也调节TrxR1可能干扰抑制酶活性,促进癌细胞生长。这应该考虑在选择药物抑制TrxR活动。

然而,TrxR1不是唯一扩散所需的酶。细胞从老鼠分化hepatocyte-specific KO TrxR1能够增殖(70年]。观察肝细胞缺乏TrxR1扩散在活的有机体内染色(71年从条件)和mef TrxR1 KO小鼠胚胎没有显示受损扩散(72年]。因此,TrxR1删除似乎被另一个系统补偿。这最有可能是谷胱甘肽(GSH)系统也证明了严重减少了重复的索引,如果谷胱甘肽是耗尽71年的upregulation],谷胱甘肽代谢酶在mef条件TrxR1 KO小鼠(72年]。后者显然是实现TrxR1-depleted细胞的激活Nrf2 [73年]。删除TrxR1在所有实质肝细胞的老鼠导致补偿性upregulation Nrf2目标包括消费税,GPx2, sulfiredoxin [73年]。因此,得出的结论是,消融txnrd1编码TrxR1将模拟氧化挑战和开关在一个既定的活跃Nrf2通路(73年]。激活Nrf2当TrxR1不在尚不清楚,但它符合观测由TrxR1抑制剂(见上图)和upregulation Nrf2目标在中度缺硒对小鼠74年,75年]。挑战假说将Keap1的硫氧还蛋白系统维护关键硫醇组在减少,因此,防止Nrf2释放。硫氧还蛋白能够降低Cys151 Keap1最近确实被证明(76年]。这种方式TrxR1 Nrf2系统将作为断开信号。

总之,关键平衡Nrf2 TrxR1活动可能存在值得进一步研究。

4所示。GPx2

胃肠道谷胱甘肽过氧化物酶(GPx2)第一次被检测到的肠胃系统(77年]。这显然在增殖细胞中发挥作用浓度是最高的在地下室基地以来扩散发生(78年]。在人类结肠致癌,GPx2短暂地增加早期腺瘤和减少数量最高的表现在晚期恶性肿瘤(78年,79年]。期间也调节肿瘤鳞状上皮细胞转化(80年和吸烟者的肺腺癌81年)表明它的表达并不局限于胃肠道系统,而是快速分裂的特征一般上皮细胞(82年]。依据提供的保护作用是转基因动物。呈现一个GPx2 KO小鼠皮肤癌更容易发展γ-射线(83年]。老鼠GPx1和发达回肠结肠炎(GPx2都被打掉了84年),后来肠癌(85年]。缺乏GPx2更有害,因为一个完整的基因GPx2(但不是GPx1)足以防止肠道炎症(82年]。机械研究与HT29细胞GPx2的差别与稳定对这些核显示GPx2抑制COX2的表达和铂族元素₂生产(86年]。此外,siGPx2细胞表现出一个增强入侵潜力和迁移速度在伤口愈合试验(87年]。效果显然需要调节COX2活动自塞来昔布,一个特定COX2抑制剂,获救的影响在控制细胞水平观察。GPx2也可以推断出的保护作用的感应Nrf2 [52]。因此,大多数的研究结果描述到目前为止描述GPx2作为抗炎酶。

GPx2作为抗癌的酶的功能是不太清楚,为额外的procarcinogenic角色和证据正在增加。细胞凋亡在结肠隐窝基地大大增加GPx2 KO小鼠(88年]。抑制细胞凋亡可能反映了生理功能在地下室基地GPx2似乎支持自我更新的细胞增殖肠道粘膜。癌症细胞,然而,将利润从不会被细胞凋亡可能是消除的原因siGPx2细胞无法成长anchorage-independently发展成更小比WT细胞注射到裸鼠肿瘤(87年]。事实上,GPx2表达高与他们相比,癌症干细胞增殖分化后代(89年]。转录调控进一步指出procarcinogenic方向。GPx2ΔNp63引起的(90年),细胞增殖所需的转录因子,其过度抑制oxidant-mediated凋亡[90年]。GPx2启动子的激活β连环蛋白(91年],Wnt通路中的关键调解人和既定活跃在大多数肠道癌症,又可以解释有争议的是,要么是为了抵消致癌或维持癌细胞的增长。

一些初步的答案可能源自一项研究使用触发炎症模型结肠致癌,在azoxymethane(急性中耳炎)/ dextransulfate钠(DSS)小鼠模型。在这项研究中急性中耳炎/ DSS治疗结合喂养WT、GPx2 KO小鼠适度Se-deficient Se-adequate, Se-supranutritional饮食(92年]。所有急性中耳炎/ DSS-treated发达结肠炎小鼠在GPx2 KO小鼠通常更严重比在WT老鼠Se所有州和温和的Se-deficiency中含量特别高。相应的炎症和肿瘤形成减少在Se supranutritional饮食。每个动物肿瘤数量往往是在GPx2 KO小鼠高硒饮食,减少了supranutritional硒。相反,肿瘤大小是小GPx2 KO小鼠在中度缺硒和supranutritional地位,这与较小的肿瘤裸鼠发展中从HT29细胞GPx2被撞倒了(见上图)。在同样的实验中萝卜硫素的影响(SFN),一个著名的Nrf2催化剂,进行了测试。令人惊讶的是,它加强结肠炎Se-poor WT和GPx2 KO小鼠但是减少Se-adequate老鼠的基因型相同的分数。相同的依赖观察硒的肿瘤和凋亡细胞的数量减少,SFN GPx2 KO和WT老鼠。这表明SFN需要一个硒蛋白或selenium-dependent过程实益。然而,这种蛋白质不可能以来GPx2 SFN的影响是相同的在WT和GPx2 KO小鼠。 The responsible selenoprotein might rather be GPx1 which is upregulated in the intestine of GPx2 KO mice [88年时),但只能合成硒是可用的。综上所述,硒和Nrf2催化剂之间的相互作用,但这似乎是更复杂的比一个协同upregulation Nrf2-mediated转录激活和随后的特定硒蛋白的翻译。

简而言之,GPx2似乎是一个保护酶具有明显抗炎潜力和抗凋亡能力。一个调节GPx2可能的后果,然而,健康和恶性组织之间的不同。在健康组织,GPx2需要保持正常的胃肠道上皮细胞的自我更新,作为适应性反应的一部分,以抑制炎症过程。这样GPx2可以抑制致癌作用的起始。但一旦编程增殖细胞在一个不受控制的方式,GPx2,在其他事物之外通过抑制细胞凋亡,支持进一步增长,这没有出现特别有益。这种观点是符合一开始描述的临床研究显示减少硒的食道癌发病率仅在年轻的而不是成熟的参与者(5]。同样,最近N-nitrosomethylbenzylamine-induced食管鳞状细胞癌(ESCC)研究中,发育不良的数量和ESCC显著降低大鼠与硒和维生素E补充剂只在肿瘤发展的早期阶段或整个实验期间但不能在后期阶段(93年]。

5。结论

的好处upregulation /激活Nrf2通路的硒蛋白TrxR1和GPx2不同健康和癌细胞。在程序中通过其生理作用维持细胞氧化还原状态在其他事物之外内生防御系统和通过阻止细胞凋亡和损伤提供氧化还原内稳态,Nrf2可能导致癌症的预防在健康细胞开始。

TrxR1的重要功能是由它的作用在发展中健康细胞的复制和增殖。的生理功能GPx2似乎支持地下室基础上皮细胞的增殖肠道上皮细胞的自我更新。其凋亡和抗炎作用可能有助于抑制致癌作用的启动和促进炎性介质。

然而,如果一个细胞转化为恶性肿瘤细胞和致癌过程已经开始,癌细胞同样将从中受益的保护角色TrxR1, GPx2,和其他Nrf2程序,因此,将增长不受阻碍的。

承认

这项工作是支持的德国研究委员会(DFG) BR778/8-1。

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