氧化应激疾病通过ASK1信号通路

文摘

细胞凋亡信号调节激酶1 (ASK1)是一种增殖蛋白激酶(MAPK)激酶激酶激活下游MAPKs, c-Jun n端激酶(物)和p38。ASK1被激活,各种各样的压力,如氧化应激、内质网应激、感染和调节各种细胞功能。最近,据报道,ASK1与氧化应激引起的各种疾病相关联。在本文中,我们介绍最新发现ASK1的监管机制和氧化应激疾病ASK1介导的信号通路。

1。介绍

细胞暴露于不同类型的内部和外部压力和需要应对这些压力维持体内平衡。增殖作用的蛋白激酶(MAPK)途径是细胞内信号系统调节各种细胞功能,如增殖、分化和凋亡。每个MAPK途径包括三个蛋白激酶类:MAPK激酶激酶(MAP3K)、MAPK激酶(MAP2K)和MAPK。MAP3K磷酸化,从而激活MAP2K,激活MAP2K,反过来,磷酸化,激活MAPK。在MAPKs c-Jun n端激酶(物)和p38 MAPK应对各种各样的压力,包括活性氧(ROS),渗透压,肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),内质网(ER)压力、调节细胞凋亡、炎症、形态发生通过各种目标分子的磷酸化1]。MAPKs MAP3Ks控制激活状态,因此,MAP3Ks对各种细胞反应的调节很重要。

细胞凋亡信号调节激酶1 (ASK1)是MAP3K家族的一员,这激活MAPK激酶4 (MKK4) / MKK7-JNK MKK3/6-p38通路(1,2]。ASK1优先激活,以应对各种各样的压力,如ROS, TNF -α脂多糖(LPS), ER应激,关键的角色在各种各样的细胞反应,包括细胞凋亡、分化、和炎症(2- - - - - -7]。因此,ASK1的过度激活和调节异常与多种疾病密切相关。在这里,我们专注于ASK1激活的分子机制和ASK1参与氧化应激疾病。

2。机制ROS-Induced ASK1Activation

ASK1形成高分子量复杂的称为ASK1 signalosome [8]。在signalosome, ASK1 homooligomerized通过其c端卷曲螺旋(CCC)领域,ASK1激活的过程是至关重要的。硫氧还蛋白(硫氧还蛋白),redox-responsive蛋白质,包括在ASK1 signalosome,减少形式的硫氧还蛋白和氨基结合地区ASK1,抑制激酶活性。然而,硫氧还蛋白的氧化形式分离ASK1 ROS,然后激活和ASK1 Thr845的自身磷酸化的激酶结构域(3,9]。Trx从ASK1 ROS-dependent离解,ASK1似乎是紧密oligomerized通过其氨基端卷曲螺旋(NCC)领域,导致ASK1的全部激活。

的ROS-stimulated ASK1 signalosome形式复杂分子质量远高于不刺激时,包含ASK1各种管理因素,包括TNF -αTRAF6 receptor-associated因子2 (TRAF2),蛋白质磷酸酶5 (PP5), USP9X [8,10,11]。ROS,适配器蛋白质TRAF2 TRAF6招募到ASK1 signalosome和积极调节ASK1活动通过促进NCC的亲同种抗原的作用域(12]。TRAF2 TRAF6促进ASK1-dependent细胞死亡和炎性细胞因子的生产下游TNF -α受体和toll样受体4 (TLR4;分别对LPS受体)。PP5脱去磷酸激活磷酸化站点的ASK1 ROS-dependent方式和消极调节ASK1活动(10]。

的USP9X deubiquitination酶也结合ASK1对氧化应激的反应。ASK1导致的氧化应激激活泛素化和ASK1的蛋白酶体依赖降解。因此,USP9X积极调节ASK1活动并通过deubiquitination ASK1-dependent细胞死亡和稳定ASK1 [11]。因此,ASK1活动是由磷酸化和泛素化在氧化应激反应(图1)。

3所示。癌症和ASK1

最近,据报道,在皮肤肿瘤发生[ASK1有着重要的作用22]。ASK1-p38 ROS-induced激活的途径导致炎性细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子-α、il - 6和il - 1β在树突状细胞和巨噬细胞(6],炎性细胞因子被发现的ASK1-dependent生产的关键化学诱导皮肤肿瘤发生在推广阶段。在这种情况下,ASK1充当促进皮肤肿瘤发生。当与ASK2 ASK1行为时,功能ASK1约束力的合作伙伴,在皮肤肿瘤发生的起始阶段,ASK1有助于ROS-dependent细胞凋亡的诱导表皮角质细胞。因为ASK1-ASK2复杂函数作为一个肿瘤抑制,ASK2似乎表达水平的调节角色ASK1作为肿瘤促进剂和抑制。已经观察到的表达ASK2强烈减少在各种人类胃肠道癌症细胞和组织与正常的同行相比(22]。实际上,ASK2缺乏促进化学诱导小鼠皮肤肿瘤发生,通过减少细胞凋亡DNA-damaged表皮角质细胞在起始阶段。ASK2被直接显示激活ASK1磷酸化。

ASK1也作为一个肿瘤抑制hepatocarcinogenesis [17]。ASK1参与通过BimEL JNK-mediated磷酸化的死亡受体介导的细胞凋亡,bcl - 2 proapoptotic家人,DNA损害upregulation p21的途径。ASK1也会导致胃癌的发展(21];ASK1的表达水平增加人类胃癌和ASK1-deficient老鼠都比野生型老鼠越来越小的肿瘤。ASK1移植细胞周期蛋白D1的表达水平AP-1激活,导致细胞增殖。此外,细胞周期蛋白D1提升ASK1表达式通过Rb-E2F通路,这个积极的反馈循环促进胃癌的发展。因此,ASK1函数作为肿瘤促进剂,也作为一个肿瘤抑制,根据细胞类型和细胞的背景下,通过诱导多种细胞反应,如细胞凋亡、炎症和细胞增殖。最近,它也被报道,频繁的体细胞突变ASK1在转移性黑素瘤是由外显子组测序鉴定23]。一些突变ASK1激酶活性的影响。Ile780Phe替换ASK1几乎完全废除激酶激酶结构域的活动,而Glu663Lys替换毗邻激酶结构域降低弱,然而值得注意的是,激酶活性。

4所示。神经退行性疾病和ASK1

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病的特点是两个病理结果:淀粉样蛋白-β(一个β)积累和神经原纤维缠结。一个β老年斑的主要成分,导致神经细胞死亡,据报道,一个β损害线粒体氧化还原活性和增加活性氧的生成,导致凋亡神经元死亡。一个β也激活ASK1通过ROS的生成和诱发JNK-mediated神经细胞死亡(13]。它被观察到β全身的神经细胞死亡减少ASK1-deficient老鼠,表明ROS-induced ASK1激活的βAD的发病机制是一个重要的一步。

最近,它也被报道,ASK1-mediated多巴胺(DA)神经细胞死亡对帕金森病(很重要14]。酶类2 (Prx2)抗氧化酶抑制DA毒素6-hydroxydopamine——(6-OHDA)诱导ASK1激活调节硫氧还蛋白的氧化还原状态,从ASK1抑制硫氧还蛋白的分离。Prx2带来显著的保护6-OHDA-induced DA神经元损失通过ASK1-dependent激活的抑制物和p38。此外,氧化stress-mediated ASK1-JNK通路的激活与海马的脑缺血(15]。因此,ROS-induced ASK1激活导致神经退行性疾病的发病机制。

5。炎症和ASK1

ASK1也响应生物应力,如细菌和病毒感染,引发炎症。细菌的组件,如有限合伙人,被通常和激活下游MAPK通路。ASK1-deficient老鼠已经被证明对LPS-induced败血症休克(6]。的LPS-induced p38激活和炎症细胞因子的生产减少在脾细胞和树突细胞来源于ASK1-deficient老鼠。因为LPS-induced p38活化和细胞因子生产被抗氧化剂抑制,这意味着LPS-induced ASK1激活是由活性氧生成。这些结果表明,ASK1对哺乳动物先天免疫是重要的。此外,最近的研究表明,通过通常ASK1-p38通路的激活星形胶质细胞胶质细胞对趋化因子是重要的生产和促进炎症和神经毒性在多发性硬化症(MS) (16]。ASK1不足或实验性自身免疫性脑脊髓炎ASK1抑制剂减毒的敏感性,女士的动物模型,表明ASK1女士是一个潜在的治疗目标治疗。

6。心脏疾病和ASK1

ASK1密切相关的心脏疾病,如心脏肥大,重塑,心脏损伤。据报道,在左心室,ASK1激活血管紧张素ⅱ- (Angⅱ)诱导活性氧生成通过Angⅱ1型受体(AT1),导致心脏肥大和重构18,19]。Ang II-induced心脏肥大和重构,包括心脏hypertrophy-related mRNA upregulation,心肌细胞凋亡,和间质纤维化明显减毒ASK1-deficient老鼠。ASK1还参与Ang II-induced心脏损伤,如毛细血管内皮细胞凋亡,减少心肌毛细血管密度(20.]。心脏损伤预防的AT1受体阻滞剂通过抑制ROS的生成和ASK1激活小鼠模型的失代偿性高血压心脏肥厚和心力衰竭。ASK1有助于Ang II-induced心脏ROS介导的疾病的一代。

7所示。糖尿病和ASK1

几项研究显示,ASK1与糖尿病的发病机理有关。ASK1已表现出消极调节胰岛素受体底物(IRS-1),胰岛素信号传导的重要中介,通过JNK-mediated IRS-1磷酸化(24]。ASK1激活TNF -α刺激ROS生成和是一个重要的因素,导致胰岛素抵抗。高血糖增加氧化应激在各种组织中,据报道,ASK1导致的高glucose-induced激活内皮细胞衰老,导致糖尿病血管衰老由氧化应激(25]。这些结果表明,ROS-mediated ASK1激活参与了糖尿病的发病机理通过胰岛素信号的调制或细胞衰老。

8。结论

氧化还原平衡是重要的细胞反应的控制,和细胞反应的模式取决于氧化应激水平。如上所述,ASK1信号通路密切相关的各种人类疾病引起的氧化应激和氧化还原平衡调节各种细胞反应,如细胞凋亡、炎症、增殖、衰老。最近的研究表明,ASK1治疗这些疾病候选人(总结表1)。ASK1函数作为最初的ROS生成和传感器在信号转导中起着关键作用对氧化还原平衡体内平衡的维护。ASK1的过度激活和失调导致各种各样的疾病。进一步的研究将揭示ASK1氧化应激疾病的病理生理作用,导致治疗策略的发展。

缩写

ASK1:	细胞凋亡信号调节激酶1
MAPK:	增殖蛋白激酶
物:	c-Jun n端激酶
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
ROS:	活性氧
有限合伙人:	脂多糖
硫氧还蛋白:	硫氧还蛋白
TRAF:	肿瘤坏死因子-αreceptor-associated因素
TLR:	toll样受体
插件可以:	酶类
Angⅱ:	血管紧张素ⅱ。

确认

作者感谢实验室所有成员的细胞信号的关键评论。这项工作是由KAKENHI从jsp和下边了,全球教育和研究中心的化学生物学疾病,GCOE项目的“理解的分子和环境基础大脑健康”研究脑科学的战略研究项目下下边了,资金计划下一代世界领先的研究人员,Uehara纪念基金会,美容研究基金会,东京生化研究基金会,武田科学基金会,臣氏基金会和Suzuken纪念基金会。

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