谷胱甘肽在脑微血管内皮细胞生物学和病理学:对大脑内稳态的影响

文摘

血管内皮的完整性的血脑屏障(BBB)脑血管内稳态的核心。给BBB的功能作为一个生理和代谢障碍,缓冲系统环境中,氧化损伤内皮单层将会产生重大的有害影响代谢,免疫,神经大脑的功能。谷胱甘肽(GSH)是一个无处不在的主要硫醇在哺乳动物细胞在抗氧化防御方面扮演重要角色,在代谢途径中,氧化还原反应和氧化还原信号。的存在不同的亚细胞细胞器内的谷胱甘肽池支持一个优雅的模式为独立的氧化还原代谢过程的监管,包括那些控制细胞的命运。GSH-dependent血管功能稳态控制是相对未知的。值得注意的是,谷胱甘肽调节内皮功能的两个方面是最重要的屏障保护,也就是说,谷胱甘肽氧化防护内皮细胞损伤和postdamage细胞增殖的谷胱甘肽控制内皮修复和/或伤口愈合。本文强调了我们当前的洞察力和假设成谷胱甘肽的作用在脑微血管生物学和病理学特别关注内皮谷胱甘肽和血管的完整性,氧化破坏内皮屏障功能、谷胱甘肽调节内皮细胞增殖,与谷胱甘肽的病理影响干扰氧化跟压力神经与血管的疾病,如糖尿病和中风。

1。谷胱甘肽、神经与血管的内稳态

1.1。血脑屏障的功能

神经与血管的内稳态的核心是血脑屏障(BBB)的功能。BBB是高度管制体循环和脑实质之间的接口,由单层的大脑毛细血管内皮细胞在血液和血管周的细胞在大脑微血管的一面。BBB功能保护的实质细胞等离子体波动成分,如在运动和餐后,和循环神经递质或外源性物质能破坏神经功能1]。在这方面,BBB作为机械屏障;大脑毛细血管~ 50 - 100倍比周围微血管收紧,房地产,是由于相邻内皮细胞之间的细胞间紧密连接限制paracellular亲水溶质的扩散。只有小分子如氧气和有限公司₂可以自由地跨内皮细胞的脂质膜扩散。

鲁米那,abluminal膜,具体运输系统调节transcellular流量小的亲水性分子,如GLUT-1和L-system载体1在葡萄糖的运输或亮氨酸,分别,从而提供一个选择性运输障碍,促进养分输入(2]。高度表达22运输车在内皮细胞腔的表面保护大脑免受外源性物质和潜在的有毒neurometabolite谷氨酸。此外,一个浓缩的内皮降解酶作为酶屏障。例子包括胞外酶,如肽酶和核苷酸酶,代谢肽和ATP,分别单胺氧化酶和细胞内酶和细胞色素P450 1和2 b,血源性刺激神经组织的活性化合物。此外,大脑内皮展品特定系统的受体介导和吸附内吞作用,允许特定的肽和脂蛋白的转移到大脑(2]。等多种功能的BBB调节大脑微环境和维护实质内稳态。

1.2。谷胱甘肽氧化还原系统和细胞功能

谷胱甘肽/二硫化谷胱甘肽(GSH / GSSG)夫妇是最丰富的硫醇氧化还原体系中扮演着重要角色在细胞的氧化还原环境的维护3,4]。在生理条件下,细胞内的谷胱甘肽体内平衡取决于新创合成谷胱甘肽,谷胱甘肽氧化还原循环和跨膜运输谷胱甘肽。细胞谷胱甘肽存在主要的简化型GSSG构成总谷胱甘肽池的不到10%。谷胱甘肽的生理功能是归功于其独特的γ谷酰基谷氨酸,半胱氨酸残基之间的债券和自由硫醇基的存在。减少谷胱甘肽合成的细胞溶质在两个步骤组成氨基酸(谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸)催化γ谷酰基半胱氨酸连接酶(GCL)及谷胱甘肽合成酶(5]。GCL催化的形成γ-glutamylcysteine,第一个和病原反应在合成谷胱甘肽,谷胱甘肽是由酶功能酶的反馈抑制或转录upregulation子单元(部分1。4)。细胞谷胱甘肽体内平衡的一个重要方面是,增加谷胱甘肽氧化通常是紧随其后的是增加总池大小,特别是通过加强新创谷胱甘肽合成。

谷胱甘肽的多功能性导致无数的细胞功能显著的解毒作用的反应(例如,氢过氧化物和异型生物质分解代谢),调节氨基酸运输到细胞、原生生物合成的蛋白质三维结构的维护/代谢过程(例如,前列腺素合成D2和E2),作为辅因子的酶系统(例如,乙二醛酶I)和氧化还原信号。Thiol-disulfide交流与谷胱甘肽的蛋白质S-glutathiolation机制调节内氧化还原活性半胱氨酸的氧化修饰的蛋白质,从而调节多种酶的活动功能,包括控制增殖,分化或凋亡[6,7]。

1.2.1。亚细胞分布的谷胱甘肽

细胞内谷胱甘肽是分布在各种不同亚细胞的细胞溶质的隔间,线粒体,内质网,细胞核中形成独特的氧化还原池(8,9]。在生理条件下胞质谷胱甘肽是高度降低,胞质1到11毫米之间的谷胱甘肽浓度的谷胱甘肽GSSG保持超过10比1的比例根据细胞类型(10]。细胞的氧化还原状态的比例通常是由谷胱甘肽GSSG考虑到大量的谷胱甘肽的池的大小。定量,胞质池>占总数的70%细胞谷胱甘肽,而核和线粒体隔间组成细胞谷胱甘肽,总数的10%到30%(分别11]。核和线粒体谷胱甘肽池的唯一性证明不同的区划的谷胱甘肽周转率和敏感化学损耗(9]。具体来说,不同的特征核谷胱甘肽氧化还原状态是在细胞核的生理作用,在细胞周期显著(12(部分3.2下文)。的确,增加nuclear-to-cytosol谷胱甘肽分布是细胞增殖的一个至关重要的因素在提高核谷胱甘肽维持细胞核基因转录的功能完整性(13]。

而新陈代谢独特的谷胱甘肽的生物学重要性隔间在氧化还原各种内皮细胞功能的调节14,15尚未完全定义,它可以方便地欣赏这样的独立的谷胱甘肽池提供一个优雅的具体机制控制redox-sensitive代谢过程,将产生重大的失败对内皮细胞病理学的影响。读者被称为先前好评的充分讨论氧化还原分区及其集成在氧化还原信号(3,8,15]。

1.2.2。谷胱甘肽在细胞ROS和氧化还原信号

一个有机体生活在一个不受欢迎的后果的有氧环境是一个潜在的氧化损伤增加了活性氧(ROS)。然而,在这样一个有氧环境中生存的能力也意味着一种进化的能力来处理ROS-mediated组织损伤(16]。主要的细胞内活性氧的来源,即超氧化物阴离子()、过氧化氢(H₂O₂)或氢氧自由基(),来自线粒体呼吸、花生四烯酸途径,细胞氧化酶类和活动,如细胞色素P450,葡萄糖氧化酶,氨基酸氧化酶类、黄嘌呤氧化酶,NADH / NADPH氧化酶类,或者没有合成酶(17,18]。ROS源自异型生物质新陈代谢或紫外线/γ辐射是外生的例子。活性氧水平升高是损害细胞大分子如蛋白质,脂类,DNA和诱导氧化应激和氧化还原平衡状态8]。维持细胞内氧化还原平衡的核心是GSH-dependent ROS清除,包括谷胱甘肽peroxidase-catalyzed氢过氧化物代谢,GSSG reductase-catalyzed,再生NADPH-dependent谷胱甘肽,谷胱甘肽S-transferase-catalyzed异型生物质解毒作用[19]。

ROS的识别可以作为细胞信号和信号转导的重要介质可能是由ROS-induced谷胱甘肽氧化还原失衡是主要概念上的突破,我们理解GSH-dependent氧化还原信号(20.,21]。值得注意的是,低ROS水平参与核扩散的信号,衰老和细胞凋亡。例如,H₂O₂目标蛋白质含有氧化还原敏感的半胱氨酸残基(P-SH)会导致形成可逆sulfenic (P-SOH)以及不可逆sulfinic(所以拿₂H)和磺酸(所以拿₃衍生品(H)酸22,23]。蛋白质次磺酸衍生物可以进一步与一氧化氮(NO)反应产生nitrosothiol (P-SNO)或与另一个P-SH形成二硫键(P-SS-P) [22,23]。后者转译后的修改,称为S-glutathiolation(也称为S-glutathiolation),指的是一个混合的形成之间的半胱氨酸二硫化谷胱甘肽和半胱氨酸一半的蛋白质(6]。可逆的蛋白质半胱氨酸氧化和二硫化混合形成催化的硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)和glutaredoxin (Grx)氧化还原蛋白家族6]。这GSH-protein半胱氨酸交互防止不可逆的蛋白质硫醇氧化和是一个重要的氧化还原机制在调节蛋白质功能或温和的ROS水平较低(6]。ROS-dependent蛋白半胱氨酸氧化已经涉及到一系列的氧化还原调控的蛋白质功能包括酶活性、蛋白表达和丰富,蛋白质亚细胞定位和交互与其他分子伴侣在控制细胞信号传导和基因表达的新模式。认为简单,控制蛋白质的功能由可逆S-glutathiolation / deglutathiolation是类似于磷酸化/脱磷酸作用。

1.3。内皮细胞中谷胱甘肽和S-Glutathiolation控制血管的完整性

谷胱甘肽对血管内皮功能产生深远的影响,其中包括内皮屏障通透性(24),细胞凋亡25),趋化作用,血管生成26,27],本构和agonist-induced粘附分子表达[28),leukocyte-endothelial粘附反应(29日)和内皮依赖的血管舒张28,30.]。谷胱甘肽的调节作用是通过活性氧的清除31日),一个重要的第二信使,在许多内皮功能。例如,谷胱甘肽是减弱H₂O₂全身的减少transendothelial电阻通过激活的负调控p38 MAP激酶(24]。在其他角色,减少谷胱甘肽作为衬底的解毒酶,谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽S-transferase。我们最近的研究表明,谷胱甘肽作为辅助因子在乙二醛酶1-catalyzed甲基乙二醛解毒,预防羰基应激大脑内皮屏障功能障碍(图1)。

大量的证据支持在S-glutathiolation氧化还原调控的血管功能,从细胞信号传导,细胞凋亡,细胞骨架重组蛋白质折叠。thiolation在高血压血管的内皮一氧化氮合酶(以挪士)是关键氧化还原控制血管的基调。的生物活性分子一氧化氮(NO)在正常内皮功能中扮演着关键角色,包括血管扩张器的调制,抑制血小板活化,抑制白细胞粘附和迁移,抑制平滑肌细胞迁移和增殖32]。因此,改变没有生产,如氧化应激期间,将血管内稳态妥协。氧化应激可以调解的以挪士S-glutathiolation与NOS活性降低有关,减毒没有生产,增加代,endothelium-dependent受损血管舒张,特异表达过程被thiol-specific减少恢复的代理(33]。对于细胞信号,氧化剂可以触发直接S-glutathiolation p21ras半胱氨酸^118年激活p21ras和下游的磷酸化ERK和AKT介导的内皮细胞和平滑肌细胞(34,35]。同样,oxidant-induced胰岛素抵抗是介导通过S-glutathiolation p21ras和ERK-dependent抑制胰岛素信号(36]。在diamide-induced氧化应激,激活内皮的Ca^{2 +}信号与S-glutathiolation inositol-1, 4, 5-trisphosphate IP3受体(IP3R)和plasmalemmal Ca^{2 +}腺苷三磷酸酶泵,它促进了Ca^{2 +}释放IP3-sensitive内部Ca^{2 +}商店和高架基底(Ca^{2 +}我没有细胞外的Ca^{2 +}(37]。

目前的证据牵连到S-glutathiolation / deglutathiolation参与凋亡信号。肿瘤坏死因子-α介导的细胞凋亡,Grx-catalyzed deglutathiolation procaspase-3诱导caspase-3激活(38]。Fas-mediated凋亡,Fas thiolation后caspase-dependent Grx1退化导致caspases-8的激活和3 (39]。分子伴侣’是一个有趣的一类蛋白质,很容易S-glutathiolated其中硫醇盐蛋白质表现出的强化伴护活动,如正确的新合成的多肽折叠(6]。活动的几个S-glutathiolated含有葡萄糖相关蛋白(GRP)的家人的蛋白质包括GRP78,热休克蛋白60 (Hsp60),热休克蛋白质同源71 kda,一半也增加了S-glutathiolation diamide-treated内皮细胞(40]。值得注意的是,甚至可以调节内皮细胞骨架重组蛋白质S-glutathiolation,特别是肌动蛋白和微管蛋白。在生理条件下,S-glutathiolated肌动蛋白(半胱氨酸^374年)抑制f -肌动蛋白聚合,逆转通过肌动蛋白deglutathiolation EGF (41),符合一个动态作用的肌动蛋白装配/拆卸生物细胞分裂和细胞生长的过程。值得注意的是,actin-glutathiolation也发生氧化应激条件下42];在这种情况下,细胞内的肌动蛋白拆卸或中断actin-junctional蛋白质相互作用可能调解内皮屏障功能的丧失。的角色S-glutathiolated膜联蛋白A2-actin互动目前未知。同样,尽管S-glutathiolation内皮β微管蛋白据报道(40),生物的重要性这一修改内皮屏障功能还有待定义。

1.4。谷胱甘肽规定:转录控制GCLc和GCLm表达式

GCL-catalyzed新创谷胱甘肽合成是保护核心组织平衡,尤其是在氧化应激。GCL heterodimeric蛋白质由催化(GCLc)和修饰符(GCLm)子单元。GCLc亚基独自拥有所有的催化酶的活动;然而,heterodimerization GCLm单元增加GCL活动(和),底物亲和力()对谷氨酸和ATP和谷胱甘肽的反馈抑制(43]。代谢调节GCL是由蛋白质磷酸化的丝氨酸和苏氨酸,半个GCL的抑制酶活性和转录控制功能是通过催化和调节亚基的表达。

1.4.1。监管GCL催化(GCLc)和修饰符(GCLm)子单元

GCLc的促进者和GCLm子单元的共同元素和协调transactivation导致整体亚基表达增加。GCL的主要介质是氧化还原敏感的转录因子的表达,核转录因子(NF -κBκsp 1 B),激活蛋白1和2 (AP-1 AP-2)和核转录因子E2-related因子2 (Nrf2) [44]。启动子的人GCLc基因包含AP-1共识结合位点,NF -κB, Nrf2,抗氧化反应(是)或亲电试剂反应(EpRE)元素44]。近端AP-1元素至关重要的转录GCLc引起氧化应激(45]虽然NF -κB在TNF至关重要αGCLc增加介导转录直接或间接通过transactivation AP-1网站通过感应C-Jun表达式(43]。在四个阿瑞斯在人类GCLc启动子,ARE4是重要的肝GCLc组成型表达的诱导β-naphthoflavone (βnf)或细胞色素P450 2 e1 (46,47]。在巨噬细胞,GCLc表达引起的同型半胱氨酸升高是由ARE4和MERK-ERK1/2激酶途径(48]。描述的PI3激酶途径也参与adrenomedullin-induced GCLc启动子的转录激活(49]。从我们的实验室最近的研究显示出角色Nrf2在本构和insulin-induced内皮GCLc表达50]。Insulin-induced GCLc启动子的激活依赖ARE4 [51]。值得注意的是,GCL活动与谷胱甘肽合成的增加通过胰岛素信号和PI3K / Akt激活/ mTOR / Nrf2 / GCLc途径预防高血糖诱导内皮细胞凋亡(52]。有趣的是,老鼠GCLc子只表现出三个阿瑞斯5′侧翼地区,其中ARE3参与Nrf2-dependent表达GCLc [53),这表明物种的差异是要求GCLc激活。

本构或诱导转译后的磷酸化GCLc进一步对GCL的控制。与胰岛素和氢化可的松诱导GCLc基因表达(17),应激激素如胰高血糖素和去甲肾上腺素引起GCLc通过激活蛋白激酶磷酸化,PKA, PKC或Ca^{2 +}钙调蛋白激酶(54,55]。值得注意的是,GCLc磷酸化GCLc减少活动。

GCLm知之甚少的转录调控。目前的证据表明,人类GCLm发起人还包含一个网站,介导Nrf2-dependent GCLm upregulation引起的βnf和脂质过氧化作用的产品56,57]。在鼠肝,一个元素类似的基底和TNF介导的αGCLm启动子的全身的活动(58]。此外,老鼠GCLm启动子有一个AP-1共识网站本构和tert-butylhydroquinone-induced GCLm表达式。原因还不清楚,NFκB-dependent GCLm表情似乎与AP-1 GCLc内激活启动子(43),建议两个亚基表达的启动子之间可能的相声。

2。氧化挑战和内皮屏障功能障碍

2.1。活性氧(ROS)的影响

很显然,当氧化应激诱导的活性氧等,(即H₂O₂会引起内皮屏障功能障碍。此外,氧化应激也增加了细胞内血管内皮钙浓度([Ca^{2 +}]i) [59,60];在肺动脉内皮细胞,Ca的封锁^{2 +}条目废除氧化应激溶质渗透(61年),这表明氧化应激与高架(Ca^{2 +}]我,内皮通透性的一个重要调制器(图1)。此外,氧化剂如H₂O₂被证明增加肌球蛋白轻链磷酸化的激酶(62年),这表明活性氧可以改变内皮收缩,引起内皮屏障功能障碍(图1)。这意味着氧化剂调制内皮单层细胞骨架结构的完整性可能损失的核心障碍。此外,ROS浓度增加可以减少没有生物利用度通过化学钝化形成强大的氧化剂过氧亚硝基(63年]。四氢生物蝶呤(BH4),以挪士的一个关键辅因子函数,是一个关键的目标由过氧亚硝基(氧化64年]。值得注意的是,BH4氧化和损耗被证明诱导以挪士解偶联,一个是增加的过程生成和减少生产。在这方面,非耦合以挪士是类似于一个功能失调的生成酶,这种酶能促进内皮细胞氧化应激和血管功能障碍。以挪士已经证明的解偶联在体外在高血压大鼠心血管病理生理学(月)模型,如angiotensin-II-induced高血压和糖尿病(65年]。

控制paracellular渗透率在内皮细胞间的函数内皮(AJ)粘合连接处并且紧密连接(TJ)组成的一个复杂结构特定联接的蛋白质。钙粘蛋白,α连环蛋白,β连环蛋白的蛋白质是组件AJ,而跨膜蛋白,occludin, claudin,结粘附分子,细胞质配件zonula occludin (ZO-1、2和3)蛋白质由TJ (66年]。H₂O₂全身的屏障破坏,已被证明通过重排的血管内皮钙粘蛋白和发生β连环蛋白的破坏β连环蛋白/细胞骨架协会[67年),但信号事件没有得到解决。然而,激活ERK1 / ERK2信号和occludin磷酸化被证明调解occludin的混乱和破坏occludin-ZO-1内皮细胞表面相互作用[68年]。ROS信号通路的激活,如PKC可能进一步规范其他AJ和TJ蛋白的磷酸化状态。在这方面,逆转thrombin-induced失去钙粘着蛋白交叉的蛋白质,ρ连环蛋白,α连环蛋白,p120, PKC抑制剂被描述(69年]。

2.2。羰基应激的作用

羰基应激的结果增强活性羰基物种(RCS)生产和carbonyl-scavenging能力下降,导致组织积累的活性二羰基物种,如甲基乙二醛(毫克)。MG是产生细胞糖酵解中间产物,可以诱导羰基应激通过与自由不可逆反应精氨酸残基的蛋白质形成先进MG-glycated最终产品(年龄)70年)(图1)。生成的蛋白质羰基或protein-glycated产品可能是糖尿病血管神经病理学的一个严重问题。一个MG-derived argpyrimidine加合物被发现在人类镜头和肾脏和动脉粥样硬化病变的糖尿病患者(71年- - - - - -73年],argpyrimidine-modified热休克蛋白27 (Hsp 27)被证明改变糖尿病患者内皮细胞功能(74年]。此外,糖尿病危害高血糖和MG-induced辅阻遏物的修改mSin3A基因与高架angiopoietin-2转录在微血管内皮细胞(75年]。其他证据显示,20 s蛋白酶体的修改MG减少蛋白酶体chymotrypsin-like活动和受损的蛋白质的芯片和chaperone-dependent质量控制(76年),导致有毒总量的积累和内皮细胞死亡。血管基底膜的进一步MG-induced糖化IV型胶原蛋白产生的热点arginine-derived hydroimidazolone残留在RGD GFOGER integrin-binding网站,导致内皮细胞分离,女性,抑制血管生成(77年]。

MG和氨基酸的交联产生激进的阴离子(78年),可以熄灭了清道夫和membrane-permeable过氧化氢酶(79年]。值得注意的是,MG-derived ROS对血管和血管内皮功能有重要影响。值得注意的是MG-induced线粒体一代刺激以挪士活动(79年),而MG-mediated以挪士磷酸化(ser^1777年)减毒内皮不生产80年),这表明羰基应激调制的内源性内皮没有生产是一个复杂的过程。发现在大鼠颈动脉内皮毫克增加AT1R-induced NADPH oxidase-derived介导和H₂O₂生产,增加Ang II-dependent血管收缩(81年]。同样,MG-derived ROS介导的氧化和高血糖的应激障碍endothelium-dependent血管舒张。这种氧化应激反应是由乙二醛酶的过度减毒我这提升MG退化82年]。在最近的研究中,我们发现MG-occludin糖化诱导人脑微血管内皮细胞的屏障功能障碍;令人惊讶的是,MG-dependent内源性活性氧生成没有贡献的主要屏障功能障碍。我们的研究进一步表明,内皮屏障完整性的谷胱甘肽的状态是一个行列式促进乙二醛酶I-catalyzed MG代谢,从而减少空闲MG的可用性(李和Aw、未发表的数据图1)。此外,谷胱甘肽耗竭显著提升MG-induced内皮细胞氧化应激和细胞凋亡25,83年]。

细胞形态学改变、异常细胞骨架重排和ZO-1个别人生物乙二醛的后果损失,另一个来自糖类醛产品。此外,乙二醛也引起线粒体功能障碍,抑制DNA和细胞复制,通过蛋白质和细胞细胞毒性羰基形成(84年]。总的来说,这些发现强调了广泛的细胞羰基应激对血管内皮功能的影响。

3所示。内皮修复通过扩散和增长

3.1。细胞周期控制的生物

细胞周期控制适当的postdamage内皮修复和增长是至关重要的。哺乳动物细胞周期的特点是一个静止的G₀阶段:细胞随后在G细胞进入细胞周期₁和发展年代,G₂,和M阶段环境或细胞信号,克服一块有丝分裂的生物约束(20.]。DNA复制发生在S期,准确复制提交细胞发展成M阶段而异常的DNA复制引起瞬态G₂逮捕,允许DNA修复(85年]。失败的DNA修复启动细胞周期撤军和永久的衰老。细胞通过细胞分裂周期的进展是由监管检查点由特定的丝氨酸/苏氨酸控制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和各自的细胞周期蛋白亚基。具体地说,G细胞转换的检查点₀/ G₁晚,G₁早期S, S, G₂,和G₂M,分别由d型细胞周期蛋白D1, D2和与CDK4-6有关,细胞周期蛋白E1 / CDK2复杂,细胞周期蛋白/ CDK2激酶复杂,细胞周期蛋白B1 / CDK1激酶复杂与Cdc25磷酸酶(86年)(图2)。

3.2。谷胱甘肽和细胞周期调控

细胞通过细胞周期的进展与动态变化在细胞内的氧化还原环境,尤其是谷胱甘肽(GSSG氧化还原电对细胞周期开始前从更氧化状态更加减少国家在整个细胞周期,直到细胞周期前中期和胞质分裂(图后退出2)。具体来说,研究已经证明,在G细胞退出休眠期₀/早期G₁和进入细胞周期的特点是相对氧化环境(87年,88年从G)相比,在发展₁通过S G₂/ M (87年,89年]。半胱氨酸残基的氧化还原状态的细胞周期调控蛋白及其功能是高度敏感的细胞内的氧化还原环境,这是影响细胞生产和/或清除ROS (86年]。例如,在积极分裂细胞,redox-dependent激活特定的细胞周期蛋白/ CDKs复合物的国产ROS允许绕过检查站在G₁限制或在后期G点₁年代过渡(7,14,90年]。同样,growth-factor-mediated ROS生产和氧化还原调控p16, p27、细胞周期蛋白D1,开车终末分化细胞进入细胞周期(91年,92年),治理的再入静止细胞进入细胞周期(91年,92年]。复审委员会,E2F MAP激酶,Cdc25磷酸酶,细胞周期蛋白是其他重要的细胞周期蛋白进行氧化还原变化和/或修改显示在细胞周期进展(90年,93年- - - - - -95年]。

活性氧的作用促有丝分裂的信号被发现凸显了与硫醇氧化serum-starved细胞的治疗,防治(NAC),引起细胞周期阻滞在G₁延迟的G₀G₁进展与缺陷的氧化还原控制(92年]。有趣的是,在培养小鼠的胚胎成纤维细胞的指数增长,NAC治疗逮捕细胞G₁年代过渡但允许细胞运输通过S, G₂,和M阶段(96年),这表明氧化还原控制在G的早期事件₁管理从G细胞进展₁美国增加在MnSOD活动涉及NAC-induced抑制G₁年代条目(90年]。总的来说,这些研究说明ROS的重要性在细胞周期的促有丝分裂的信号,一个氧化还原过程,似乎是通过定义协调细胞ROS生成机制和消除。降低细胞内的氧化还原环境保护基因组DNA氧化损伤经核膜破裂(89年),因此有必要加强DNA合成从G细胞转变₁G₂/ M。早期积累可溶性硫醇的观察有丝分裂纺锤体在有丝分裂期间海胆卵(97年]。同样毕业低到高谷胱甘肽含量与中国仓鼠卵巢的转变成纤维细胞通过G₁S G₂/ M (89年),符合定义良好的氧化还原动力学在细胞周期细胞内环境的变化。

细胞内氧化还原内稳态维持谷胱甘肽巯基/二硫氧化还原系统的/ GSSG,硫氧还蛋白(硫氧还蛋白/ trs),和半胱氨酸(半胱氨酸/半胱氨酸)。减少潜在的产品,减少氧化还原能力的夫妇决定细胞氧化还原环境,在大多数细胞在很大程度上是由谷胱甘肽(GSSG夫妇的(4]。事实上,细胞谷胱甘肽(GSSG氧化还原状态提供了一个良好的细胞内氧化还原状态的量化指标,通常表示为氧化还原电位,。在生理条件下,谷胱甘肽(GSSG,由能斯特方程,计算之间−260 mV和−200 mV (15]。值得注意的是,谷胱甘肽(GSSG的变化从减少的价值~ 260 mV的氧化值−170 mV与表型细胞从扩散过渡到生长逮捕和细胞凋亡15]。作为讨论的部分1.2.1 "特异性的氧化还原信号和独立的氧化还原调控的功能单一的蛋白质或蛋白质集部分归因于不同的隔间内的谷胱甘肽的存在亚细胞的细胞器。

最近的证据表明,动态cytosol-to-nuclear谷胱甘肽在细胞周期进程分配是一个关键因素,核谷胱甘肽提供了一个积累在细胞核内的氧化还原环境,使氧化还原信号事件的适当的监管在细胞周期的不同阶段(13]。小说的概念核在细胞周期的谷胱甘肽循环提出了(98年)如图2。根据这一假说,谷胱甘肽是招募并没收到月初核G₁阶段,可能通过BcL-2-dependent导入机制(99年]。增加cytosolic-to-nuclear谷胱甘肽易位启动瞬变胞质内谷胱甘肽引起的不平衡新创谷胱甘肽合成,导致进步提高胞质总谷胱甘肽池。通过G细胞转变₂/ M和解体的核膜在胞质及核有丝分裂使得reequilibration谷胱甘肽池,这回到pre-cell周期nuclear-to-cytosolic谷胱甘肽1比1的比例保持在核武器、细胞G₀/ G₁。进一步提出,它是瞬变胞质减少谷胱甘肽,促进早期G₁信号。此外,增加谷胱甘肽存在于细胞核在S期恰逢激活DNA复制的就是明证S-glutathiolation组蛋白的升高,端粒酶,polyADP核糖聚合酶(13,One hundred.]。此外,可以进一步促进DNA合成和复制GSH-dependent重组的核矩阵和染色质结构101年]。谷胱甘肽的细节控制细胞周期检查点期间内皮细胞增殖是粗略的,目前调查的主题在我们的实验室。

3.3。谷胱甘肽对内皮生长和修复破坏和影响

作为一个器官,是高度依赖于氧化代谢的能源需求,大脑容易组织谷胱甘肽失衡和氧化损伤由增加自由基物种的形成和脂质过氧化作用102年,103年]。鉴于BBB的位置在脑实质之间的接口和全身血液,内皮单层很容易暴露于氧化条件的ROS升高或RCS与各种病理状态(部分4下文)。此外,一个经常在这些病变组织或系统性的谷胱甘肽水平降低州将增强氧化损伤血管内皮和随之损失血管的完整性将为脑内稳态有重要意义。这种酶γ谷酰基转肽酶(γgt)被认为是哺乳动物大脑BBB完整性的一个标志。值得注意的是γgt最低水平更原始的大脑区域和最高的更专业的大脑区域(104年),原因未知。重要的是,在大脑内,microvesicular分数明显高于展出γgt活性比神经元或神经胶质分数,符合microvesicular本地化的酶104年]。然而,γgt活动在I型细胞(“鹅卵石”表型)增加10-12-fold胶质刺激后,指示一个角色在BBB I型细胞功能(105年]。同样值得注意的是发现膜相关γgt活动毛细血管内皮的高于在大血管的功能,这意味着脑小血管内皮单层膜可能会对血浆谷胱甘肽水平的波动更加敏感易受伤害和修复的效率。此外,鉴于γgt不仅可以促进新陈代谢的谷胱甘肽还S-nitrosoglutathione (GSNO),脑微血管γgt函数可能至关重要中介GSNO的生物活性和/或没有(部分4.2)。

发现谷胱甘肽水平在文化增加内皮细胞在滞后阶段,高架在指数增长的初期阶段,然后下降,细胞成为支流(106年]表明,系统性的谷胱甘肽的中断会改变内皮生长。最近我们在人类微血管内皮细胞的研究表明,抑制谷胱甘肽合成谷胱甘肽耗竭引起延迟S-to-G₂转变居民反映在细胞周期的延长s阶段时间(Busu Aw,未发表),与之前的观察相一致(107年]。值得注意的是,细胞谷胱甘肽耗竭在很大程度上局限于核胞质池的谷胱甘肽间保持相对不变。有点令人吃惊的是,延迟S-to-G₂过渡仍十分明显,6 h尽管恢复胞质谷胱甘肽合成能力和附近的基底细胞谷胱甘肽水平正常化(Busu Aw,未发表),符合恢复细胞氧化还原平衡之间的大量的时间延迟和恢复正常的细胞周期活动。这个时间分离的原因是不清楚,在我们实验室目前正在接受调查。然而,很明显是通过干扰细胞周期事件,中断期间发生的等细胞谷胱甘肽氧化或羰基应激可能会推迟内皮增殖和组织修复内皮的氧化破坏后,大脑功能的有害的场景脑血管和神经退行性疾病。

4所示。谷胱甘肽受损的神经与血管的疾病病理的影响

4.1。神经与血管的病理的糖尿病

已经证明了BBB通透性增加II型糖尿病患者(108年)和链脲霉素(STZ)诱导I型糖尿病实验大鼠模型(109年]。高架活动等离子体金属蛋白酶2和9是涉及紧联接的蛋白质的损失(occludin, claudin-5 ZO-1, jam - 1)和BBB失败110年]。有趣的是,年龄(愤怒)的受体是调节在糖尿病(111年),这表明plasma-to-cellular毫克增加吸收和增强GSH-dependent MG分解代谢细胞内可以提供一种方法来减弱系统性MG水平升高与糖尿病相关的状态。BBB破坏时明显的糖尿病酮症酸中毒在神经与血管的炎症,伴随CCL-2趋化因子表达式,NF -κB激活,硝基酪氨酸的形成可能是贡献者减毒BBB完整性和屏障通透性增加112年]。在STZ-induced糖尿病老鼠,BBB函数提高了生长激素和胰岛素(管理113年,114年]。我们最近的研究表明,对MG-induced insulin-mediated保护人类微血管内皮细胞的凋亡是细胞内谷胱甘肽增加的结果通过激活insulin-PI3K / Akt / mTOR / Nrf2 / GCLc信号通路(50,52]。

众所周知,糖尿病与高血糖、氧化和羰基的压力升高,和较低的组织和血浆谷胱甘肽的水平(115年- - - - - -120年),条件复杂糖尿病状态,这将导致进一步恶化的谷胱甘肽的损失。因此,机制,促进神经与血管的谷胱甘肽状态或减弱氧化和/或羰基应激可以保护内皮屏障功能。一个可行的方法可能包括激活胰岛素信号来维持细胞谷胱甘肽氧化或羰基应激的平衡和支持GSH-dependent衰减由活性氧或毫克25,51,52,121年]。此外,增加谷胱甘肽氧化还原敏感的硫醇保护的膜蛋白,其中包括AJ或TJ,能保护内皮的功能完整性。问题的急性或慢性谷胱甘肽治疗是否有效地废除系统性hyperglycemia-linked氧化羰基和压力和缓解糖尿病危害BBB障碍仍然是一个悬而未决的问题,需要进一步调查。

4.2。微血管功能障碍在中风

中风是脑血管疾病中血凝块或中断血液流向大脑的一个区域会导致大脑功能的快速损失。值得注意的是,缺乏或延迟通量氧气和葡萄糖的大脑会导致神经元死亡和脑损伤。临床研究表明,受试者中风的风险表现出组织谷胱甘肽水平低和GSH-to-GSSG比率下降,恢复正常脑谷胱甘肽的平衡可能只要72 h后缺血性侮辱(122年,123年]。重要的是,急性缺血性中风与氧化压力升高,导致直接和延迟缺血性脑损伤的主要因素和实质谷胱甘肽氧化还原状态的变化124年,125年]。增加自由基的生产在急性脑缺血可以来自多个来源包括刺激的n -甲基- d受体(126年),线粒体功能障碍(127年),激活神经元没有合酶(NOS) [128年,129年儿茶酚胺),自动氧化作用,游离脂肪酸代谢(130年]。炎症细胞的活化和迁移,如中性粒细胞,进一步导致和H₂O₂一代(130年]。

血栓性或出血性卒中发生后恢复内皮完整性保护BBB功能和神经与血管的体内平衡是至关重要的。内皮细胞的增殖邻近病变或损伤部位是关键的一步。考虑到谷胱甘肽在细胞增殖中的作用(部分3),保持细胞谷胱甘肽平衡因此postdamage内皮修复和伤口愈合的关键。S-nitrosoglutathione (GSNO)是一种重要的生理反应,产生的代谢物不与谷胱甘肽(131年)不涉及存储和发布的功能γgt (132年]。的亲和力γgt GSNO (0.4毫米)与其他γ谷酰基基质(132年),这表明生理作用γ吨GSNO新陈代谢。GSNO微摩尔的浓度高是否可以实现细胞内仍不确定。然而,最近的研究表明,至少在等离子体,GSNO水平可能高于之前报道由于外生的存在γgt (133年),进一步突显出意义的酶调节GSNO水平和生物活性。

据报道,GSNO功能在细胞信号134年,135年)和保护对会引起中枢神经系统(CNS),炎症和活性氧(136年,137年]。值得注意的是,GSNO保护peroxynitrite-induced氧化应激是几倍的更强有力的谷胱甘肽(138年]。GSNO-mediated CNS预防炎症似乎是通过抑制伊诺诱导和促进以挪士表达式,并维持脑血流量(139年]。GSNO抗炎活性的表达下调伊诺被抑制NF -介导的κB激活和减少ICAM-1和ED-1的表情。此外,ZO-1和occludin的表达内皮细胞紧密连接被GSNO增强治疗(140年]。与传统没有捐赠者,调解快速释放,GSNO抒发缓慢没有发布,涉及神经与血管的保护缺血再灌注(141年]。除了γgt, S-nitrosoglutathione还原酶(GSNOR)催化GSNO的减少,已被证明是一个重要的内生GSNO水平的监管机构,也没有生物活性。的病理生理作用GSNOR SNO信号和生物活性的调节血管张力的不完全理解;最近的证据表明,GSNOR调节气道SNO水平细胞信号(142年)和防止nitrosative压力和癌症风险在人类肺癌(143年]。尽管如此,目前仍不清楚是否涉及外源谷胱甘肽的治疗策略和/或没有补充在神经与血管的炎症条件,如中风,在短期内将是临床有效衰减氧化负担和保护BBB,或在长期减少脑水肿和组织损伤。

5。总结和观点

微血管内皮的积分功能支撑脑血管内稳态。ROS -和/或RCS-induced内皮屏障衰竭失调是一个潜在的担忧,而且,因此,许多研究都集中在抗氧化剂的使用作为一个策略来减弱氧化或羰基应激和单层恢复功能。谷胱甘肽的发现,一个主要的细胞抗氧化剂,能够承受cytoprotection支持抗氧化剂治疗的观念是很重要的在内皮屏障保护。在过去的一些年里,最近的概念上的氧化还原细胞生物学的进步已经发现了一个根本性的谷胱甘肽在信号转导中的作用和氧化还原信号在细胞功能。此外,发现不同的池谷胱甘肽存在于亚细胞的细胞器,允许独立的氧化还原调控已经彻底改变了我们的思维GSH-dependent氧化还原机制控制代谢过程。这样的一个生物过程是细胞增殖。在增强内皮细胞增殖和自我修复周围病变网站系统提示,例如,生长因子,所知甚少的谷胱甘肽的作用。的动力学cytosol-to-nuclear谷胱甘肽在调节细胞周期分布似乎是关键反应。细胞增殖和生长的概念可以是一个有关生物过程单层内皮损伤后修复/归还一样上皮细胞恢复/扩散恢复postinjured上皮显示令人兴奋的新内皮细胞生物学的未来研究的方向。重要的是,了解谷胱甘肽控制内皮细胞增殖的潜力在不同氧化条件和血浆谷胱甘肽水平将扩大我们的视角对未来治疗策略的发展。 Targeting endothelial restoration after oxidative insult and tissue damage is likely to be clinically relevant to the neurovascular disorders of diabetes and stroke and additionally could have broader implications for neurodegenerative and neurological disorders as well.

缩写

年龄:	高级糖化终产物
AJ:	Adherens连接
AP-1:	激活蛋白1
AP-2:	活化剂protein-2
是:	抗氧化反应的元素
BBB:	血脑屏障
CDK:	细胞周期蛋白依赖性激酶
中枢神经系统:	中枢神经系统
半胱氨酸:	半胱氨酸
半胱氨酸:	胱氨酸
Eh:	氧化还原电位
以挪士:	内皮细胞一氧化氮合酶
EpRE:	亲电试剂反应元素
GCL:	γ谷酰基半胱氨酸连接酶
GCLc:	GCL催化亚基
GCLm:	GCL修改器单元
GRP:	含有葡萄糖相关蛋白
Grx:	Glutaredoxin
谷胱甘肽:	谷胱甘肽
GSNO:	S-nitrosoglutathione
GSNOR:	S-nitrosoglutathione还原酶
GSSG:	二硫化谷胱甘肽
H2O2:	过氧化氢
Hsp27:	热休克蛋白27
Hsp60:	热休克蛋白60
IP3:	Inositol-1 4 5-trisphosphate
IP3R:	IP3受体
MG:	甲基乙二醛
南京:	防治作用
NF -κB:	核因子k B
没有:	一氧化氮
号:	没有合酶
Nrf2:	核因子E2-related因子2
:	超氧化物阴离子自由基
RCS:	羰基活性物种
ROS:	活性氧
STZ:	链脲霉素
TJ:	紧密连接
硫氧还蛋白:	硫氧还蛋白
佐薇:	Zonula阻碍蛋白质
βnf:	β-naphthoflavone。

作者的贡献

w·李和c . Busu同样起到了推波助澜的作用。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

承认

作者的研究实验室是由国立卫生研究院的资助,DK44510。

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