活性氧Species-Mediated线粒体生物起源的控制

文摘

线粒体生物起源是一个复杂的过程。它需要核和线粒体基因组的贡献,因此相声细胞核与线粒体之间。现在细胞线粒体的内容能够根据不同真核细胞的刺激和生理状态。演员的知识和信号调节线粒体生物起源是这样高的重要性。细胞氧化还原状态已经考虑了很长一段时间作为一个关键的元素在各种过程的监管。在本文中,我们报告的参与氧化应激的调节线粒体生物起源的一些演员。

1。介绍

线粒体是真核细胞的关键功能的细胞器。除了他们的能源和中间代谢(即著名的参与。,ATP synthesis, thermoregulation, heme biosynthesis), mitochondria also play a crucial role in both calcium homeostasis and apoptosis. Mitochondrial dysfunction has been associated with numerous pathologies including neurodegenerative diseases [1)、糖尿病(2),和老化3,4]。由线粒体ATP的合成主要是通过氧化磷酸化产生(OXPHOS)(数据1和2)。线粒体呼吸链酶复合体的夫妇的氧化还原性物质如NADH和FADH₂对质子挤压膜间隙。由于质子膜内部的线粒体渗透性低,这个质子挤压导致建立一个质子在膜电化学势不同。反过来,这个质子电化学势的区别是用于ATP合成的F₀F₁atp合酶复合物。

线粒体和叶绿体真核细胞核外的细胞器中是独一无二的,它们包含自己的基因组(mtDNA)。在哺乳动物细胞中,mtDNA是一个圆形的分子,为13信使rna编码,22个图示,2核糖体rna。全部13 mrna OXPHOS编码单元。然而,线粒体基因半自治,他们强烈依赖于核基因组的生物功能。实际上,所有剩下的线粒体蛋白质,包括蛋白质参与mtDNA机械复制、转录、翻译、核基因组编码的数据1和2)。

因此,线粒体生物起源是一个高度管制的过程,涉及到两个不同的基因的协调表达。这是一个重要的研究领域特别是因为它已经建立在广泛的细胞类型细胞内的线粒体内容可以根据生理状态差异极大5,6]。例如,减少线粒体内容被描述在很多疾病,比如2型糖尿病7]。信号和演员参与线粒体生物起源的规定也十分重要。这些疾病也与氧化应激密切相关,这就提出了一个问题:一个可能的调控线粒体生物起源的细胞氧化还原状态,包括活性氧水平,谷胱甘肽氧化还原状态。

在本文中,我们关注一些演员的线粒体biogenesis-the增加线粒体酶在转录水平在哺乳动物细胞和酵母酿酒酵母和调节细胞氧化还原状态。

2。调制在哺乳动物细胞的线粒体的内容

2.1。概述

最好的插图的变异细胞线粒体内容适应能源需求(6]。骨骼肌,在1960年代,实验证明了线粒体的数量和规模的增加与增加线粒体标记酶的活性以响应运动(8,9]。二十年后,慢性电刺激产生的收缩活动被证明提高mRNA水平编码核和线粒体基因产物(10]。这些修改是运动性肌肉的可塑性现象的一部分(11,12),大概是一个适应为了充分匹配ATP合成ATP消费的收缩活动。

扩散在棕色脂肪线粒体也发生在适应性产热冷暴露。这种扩散的同时,增加UCP-1的表达,一种解偶联蛋白,消散的质子梯度,导致线粒体呼吸和加热生产的增加(13- - - - - -15]。

2.2。转录因子

核呼吸因子(NRF-1和NRF-2)是第一个发现核转录因子调节呼吸系统在哺乳动物细胞的基因表达。NRF-1发现当研究细胞色素的监管c编码基因(16,17]。这为蛋白质与DNA结合和功能作为一个积极的调节基因的转录。失活的NRF-1导致早期胚胎杀伤力,指出其基本功能(18]。NRF-2被监管的分析细胞色素c氧化酶(COX)亚基编码基因(19]。这是一个复杂的五个单元,与NRF-1共享一些目标基因。NRF-1和NRF-2是众所周知的调节的转录呼吸基因,也就是说,子单元的复杂,复杂,复杂的三世,考克斯和ATP合酶,基因编码的蛋白质参与mtDNA转录和复制,以及基因编码的蛋白质参与线粒体蛋白导入(17,20.- - - - - -23]。过氧物酶体proliferator-associated受体(PPARα,PPARβ,PPARγ)和犯错α是核激素受体与线粒体代谢有关。似乎这些蛋白质作为形成和协调相关基因的表达在脂肪酸氧化和呼吸链(24- - - - - -26]。

PGC-1家族的辅活化因子(PGC-1α,PGC-1β和中华人民共和国)的转录调控中起着重要的作用线粒体生物起源。PGC-1α主要是确认为适应产热的主要演员(27]。PGC-1β并通过研究中华人民共和国被发现PGC-1序列相似性α(28,29日]。这些辅活化因子作为协调人的活动众多转录因子参与线粒体生物起源的过程。事实上,PGC-1蛋白质,通过绑定到其他转录因子如NRF-1 PPARs,犯错α,调节他们的活动和参与转录因子的表达增加NRF-1和NRF-2 [30.]。过度的PGC-1α或PGC-1β在培养细胞和转基因小鼠结果增加了细胞线粒体的内容(30.,31日]。过度的骨骼肌诱发转换氧化类型肌肉纤维(32,33]。这些结果在线粒体生物起源加强PGC-1家庭的重要性。

2.3。调节线粒体氧化应激生物起源的

线粒体发挥重要作用在细胞氧化还原内稳态由于他们的主要功能是,氧化减少NADH和FADH₂但也通过他们的参与活性氧代谢。事实上,线粒体是视为一个主要网站在细胞内活性氧的生产(34]。考虑了很长一段时间作为氧化代谢的有毒副产品,ROS现在也被认为是作为信号分子,调节氧化还原调控的多个过程,如细胞增殖、分化和凋亡34,35]。此外,转录因子参与调节线粒体氧化应激生物起源的报道(见下面)。

在1990年代末,增加线粒体蛋白mrna的表达水平氧化应激。的确,添加抗霉素很著名的呼吸链抑制剂复杂三世从而增加人类成纤维细胞线粒体ROS生产,速度浓度部分抑制细胞呼吸,导致细胞色素c₁和增加细胞色素b mRNA水平(36]。按照这项研究中,另一个团队发现添加过氧化氢(H₂O₂)肺成纤维细胞导致转录因子的表达增加NRF-1,这是参与线粒体生物起源(37]。此外,lipopolysaccharide-induced氧化损伤导致的upregulation NRF-1 NRF-2和氧化还原调控NRF-1绑定到目标发起人应该是通过Akt-dependent介导的磷酸化(38]。

圣皮埃尔et al。39)表明,治疗小鼠胚胎细胞的H₂O₂,增加PGC-1α和PGC-1β信使rna水平。此前,一些研究表明,PGC-1α和PGC-1β调节基因编码酶的表达参与活性氧防御系统,也就是说,过氧化氢酶和超氧化物歧化酶(杆)40- - - - - -42]。此外,PGC-1α表达式是重要的抗氧化损伤增加,神经衰弱,凋亡细胞死亡(39,41]。因此,这些结果描述一个过程之间有一个紧密的联系主要ROS来源的生物起源生产,也就是说,线粒体和anti-ROS系统。此外,PGC-1α诱导的氧化应激在一定程度上是由绑定营地反应元件结合蛋白(分子)PGC-1α启动子(39]。

在骨骼肌细胞中,罩团队提供的数据描述PGC-1 ROS-mediated监管α转录(43]。事实上,治疗C₂C₁₂细胞H₂O₂导致PGC-1的增加α信使rna由预处理预防这些细胞的抗氧化剂:N-acetyl-L-cysteine (NAC)。摘要PGC-1的感应α似乎取决于激活活化蛋白激酶(AMPK)的H₂O₂。激活增强DNA结合转录因子的活动USF1 PGC-1α子,导致PGC-1的增加α表达式。这项工作是众多之一在体外和在活的有机体内相关研究高度争议问题之间关系的骨骼肌,氧化应激和体育锻炼。自1980年代以来,经济刺激作用骨骼肌适应运动一直建议(44]。近年来,不同群体报道,口服的抗氧化剂可以防止肌肉的锻炼适应线粒体可能通过防止PGC-1等诱导转录因子α(45,46]。因此,ROS产生在运动可以刺激线粒体生物起源。然而,矛盾的结果提供抗氧化的抑制作用也被添加(47,48),这个研究领域仍然是一个强大的有争议的问题(49,50]。

糖尿病是由一群代谢疾病,其特征是缺陷的控制血糖和胰岛素体内平衡,这是一个重大公共卫生问题。2型糖尿病、糖尿病最普遍的一种,与改变有关线粒体密度和骨骼肌线粒体的功能异常的患者(2,51]。转录组的概要分析2型糖尿病患者显示减少了基因编码蛋白质的表达水平参与OXPHOS系统[52,53]。高血糖增加细胞内ROS水平。通过几种机制(这是应该发生的54),其中一个是一个超极化的线粒体内活性氧membrane-favorable条件生产的线粒体呼吸链55]抚养1损伤线粒体呼吸链的监管能力。博纳尔等人表明高血糖的hyperlipidemic老鼠,增加肌肉的活性氧产量与线粒体的改变和减少相关的表达PGC1 -α信使rna基因和它的一些目标。hyperglycemia-associated氧化应激的模型(链脲霉素治疗小鼠),NAC治疗恢复线粒体密度和结构(56]。总之,本研究表明,高血糖和hyperlipidemia-induced ROS在骨骼肌的生产会导致线粒体功能障碍由于减少PGC1——的表达α和它的目标基因。虽然这些结果看起来矛盾的如果我们比较他们罩的团队,他们可能通过细胞的生理状态和好。AMPK活性的差别确实,对这些已被证明在胰岛素抵抗动物模型,高脂肪喂养,和葡萄糖输液(57,58]。因此,应该考虑能量参数解释的后果在线粒体氧化应激生物转化。

3所示。调制的线粒体含量酵母酿酒酵母

3.1。概述

的出芽酵母酿酒酵母是最好的单细胞真核微生物带注释的完整基因组序列。它已被广泛用于研究分子机制等不同生物方面的线粒体功能。实际上,当酵母细胞生长在nonfermentable碳源,也就是说,乳酸和乙醇,线粒体是ATP的唯一来源。如前所述,细胞适应他们的能源需求通过调节线粒体酶含量导致能力调节ATP营业额(6]。在活细胞中,增长的结果之间的耦合基质分解代谢和多个代谢过程发生在净生物量的形成和细胞的维护。增长的一个关键参数描述其收益,也就是说,转换的效率从衬底消费生物量的形成。当酵母细胞生长在一个纯粹的呼吸基质,生物质能发电是完全连接通过氧化磷酸化底物氧化,因此,耗氧量。我们先前已经表明,在nonfermentable媒体,产量增长是相同的不管应变,增长阶段,和呼吸底物使用(59]。这内稳态的结果是一个严格的线性增长和呼吸速率之间的关系。此外,耗氧率由细胞含量严格控制呼吸链的方式,在活的有机体内氧化磷酸化的稳定状态是保持不变的。营地的信号通路是众所周知的参与线粒体生物起源的规定,在哺乳动物细胞和酵母,尽管这一过程的分子机制并不明确。它已经表明,治疗人类preadipocytes forskolin,导致营地的overactivation通路,增加线粒体DNA拷贝数(60]。在酵母中,我们表明,overactivation Ras /营途径导致增加细胞线粒体的内容(61年,62年]。酵母有三个激酶催化亚基,有超过75%的身份和编码TPK (TPK1 TPK2,和TPK3)基因63年]。尽管他们多余的可行性和功能如糖原储存规定,其他功能的三个激酶不冗余(64年- - - - - -66年]。我们已经表明,在缺乏酵母蛋白激酶Tpk3p只在细胞线粒体含量有明显降低,当细胞生长在nonfermentable介质(67年]。这生成一个细胞生长在急剧减少细胞与野生型细胞,因为酵母细胞生长在呼吸底物时,能量转换过程涉及氧化磷酸化(59]。

3.2。HAP复杂和调节线粒体氧化还原药剂生物起源的酵母酿酒酵母

类似于哺乳动物细胞中所示,第一个识别转录因子调节线粒体生物起源酿酒酵母导致的监管研究细胞色素c基因表达(CYC1)。主调节器的线粒体生物起源酿酒酵母HAP复杂。是四个亚基构成:Hap2p, Hap3p Hap4p, Hap5p(图3)。子单元2、3和5是DNA结合单元而Hap4p是复杂的催化剂68年- - - - - -72年]。如图3,HAP复杂调节许多基因编码蛋白的表达参与线粒体功能(73年,74年]。按照关键作用,没有任何子单元的HAP复杂导致nonfermentable介质(即生长缺陷。、乳酸、乙醇)。在增长酿酒酵母可发酵培养基(包含高葡萄糖浓度(即。,2% (p/v)),有镇压的几个基因编码线粒体蛋白质的表达(75年- - - - - -77年]。在这些条件下,表明Hap4p的过度表达,HAP的激活单元复杂,足以去抑制这些基因(74年,78年]。这些结果加强所发挥的主要作用线粒体生物起源的HAP复杂的调节。很长一段时间,唯一已知信号调节HAP复合碳源。事实上,而Hap2p Hap3p, Hap5p持续表达,Hap4p表达式是保持在一个非常低的水平在增长可发酵基质。强劲增长nonfermentable基质诱导Hap4p表达式,因此HAP复杂的活动(71年]。

规定之前,tpk3细胞,线粒体含量下降。此外,在这些细胞中,我们已经表明,活性氧解毒酶的活性,如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶强烈诱导。线粒体分离Δtpk3细胞具有较高的H₂O₂产率和高水平的蛋白质羰基化79年]。这些结果让我们假设tpk3细胞受到氧化应激。治疗Δtpk3细胞与南汽等抗氧化剂,以及Sod1p(超氧化物歧化酶同种型1)过度,导致一个完整的恢复增长,细胞呼吸率和线粒体的内容。这清楚地表明,降低线粒体的内容Δtpk3细胞是由于线粒体ROS增加生产。为了了解活性氧和线粒体生物起源之间的联系,我们在这些细胞评估HAP复杂的活动。我们能够表明HAP复杂的活动减少tpk3细胞,恢复野生型抗氧化治疗水平。此外,除了野生型细胞过氧化氢或抗霉素A Hap4p水平下降,HAP的激活单元复杂(79年]。因此,ROS调节线粒体生物起源的酵母酿酒酵母通过减少HAP复杂活动的监管Hap4p蛋白水平。这说明线粒体质量控制工作过程中主要的转录因子参与线粒体生物起源能够感觉线粒体功能障碍,然后减少这些不正常的线粒体的生物起源。

这些观察结果强化了我们最近的研究将谷胱甘肽氧化还原状态及线粒体生物起源。谷胱甘肽细胞被认为是主要的氧化还原缓冲,因为其高浓度(1 - 10毫米)和较低的氧化还原电位(mV) [80年,81年]。减少谷胱甘肽(GSH)是一种辅被用物在许多活性氧解毒反应和蛋白质(即氧化维修。谷胱甘肽过氧化物酶,glutaredoxins)生产氧化形式(GSSG)。谷胱甘肽还原酶,编码的GLR1基因在酵母酿酒酵母是一个非常重要的酶,谷胱甘肽系统因为它再生谷胱甘肽。的删除GLR1导致减少2谷胱甘肽(GSSG比率。在Δglr1细胞生长在nonfermentable媒介,我们观察到一个非常低的Hap4p水平与低线粒体相关的内容。增加减少谷胱甘肽Δglr1细胞诱导该比率的增加,所以导致了更多的减少细胞氧化还原状态(82年]。在这种情况下,我们表明,Hap4p水平和线粒体含量恢复(83年]。

2010年,转录因子Hcm1p被确认为酵母线粒体代谢的另一个可能的监管机构酿酒酵母(84年]。事实上,Hcm1p的表达导致细胞呼吸速率的增加和对乙醇的缺失损害细胞生长。有趣的是,细胞核定位Hcm1p是增加了添加过氧化氢和Hcm1p Sod2p等增加抗氧化酶的表达。因此,Hcm1p可以链接线粒体生物起源和活性氧解毒系统。虽然清楚地解释之间的联系机制Hcm1p-formerly闻名参与所示的主轴所没有的规定,这个结果可以代表小说拼图的氧化应激之间的关系和调节线粒体生物起源。

4所示。结论

由于其依赖于两个截然不同的基因组,线粒体的生物起源是一个协调和监管的过程。核转录因子的识别调节线粒体和核基因的表达编码线粒体蛋白质域是一个伟大的进步。景观的线粒体生物起源的调节信号,细胞氧化还原状态正成为一个重要的演员。线粒体活性氧的生产的主要场所之一,和许多病理与氧化应激和线粒体含量减少,这些研究自然提高线粒体和细胞核之间的串扰的问题。减少和增加了线粒体生物起源在氧化条件下的报告。在哺乳动物细胞中,线粒体生物起源的规定之间的紧密联系和抗氧化系统已经从力学上看描述。因此,逻辑看来,增加线粒体生物起源的ROS依赖于监管体系,构建防止细胞的活性氧产量将增加线粒体代谢。然而,在过度氧化应激条件的一些病理和/或严重的线粒体呼吸链的功能障碍,减少线粒体生物起源可以视为质量控制过程的减少不正常的线粒体ROS。因为所发挥的关键作用线粒体能量代谢和其他过程,替代监管路径依赖,例如,在精力充沛的参数必须被考虑。更详细的分析,特别是对最终的特异性信号根据氧化应激的性质,肯定会有必要改善我们之间的关系的理解氧化应激和线粒体生物起源的过程。

确认

作者要感谢教授Michel Rigoulet批判阅读论文的。这项工作是由国家支持的部分de la矫揉造作的ANR联赛拉靠le癌症;和区域d 'Aquitaine委员会。e . d . Yoboue支持部分(AMMI协会反对les疾病线粒体)和联赛拉靠le癌症。

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