分子调控线粒体的F₁F_o-ATPsynthase:生理和病理意义的抑制因子1(如果₁)

文摘

在哺乳动物中,线粒体F₁F_o-ATPsynthase提出了体内平衡的能量生产的大部分细胞ATP。至于每一个酶,热力学定律命令;然而,很荣幸有一个专门的分子调节器控制其旋转。这就是所谓的atp酶抑制因子1(如果₁)块的逆转,以避免消费时细胞ATP酶作为ATP水解酶。最近的证据也表明,如果₁可以控制酶的定位在线粒体内膜,从而增加分子的兴趣。我们设想这个复习大纲的基本知识₁F_o-ATPsynthase和链接它的分子机制₁调节功能,强调这是一个重要的终极目标和可能的独特手段来控制这一不可或缺的酶在生理和病理的设置。

1。介绍

F₁F_o-ATPsynthase H是一个⁺天然气ATP酶进化专业从事合成ATP通过使用H⁺梯度跨生物膜生成的。它是存在于细菌和细胞内叶绿体和线粒体等细胞器。在这些酶是托管在内膜OXPHOS的一部分,夫妻传输H⁺从膜间隙进入矩阵与ATP的合成,生物过程保证能源供应,因为大多数的细胞线粒体ATP生成的F₁F_o-ATPsynthase。

分子结构、催化机理和调控线粒体的F₁F_o-ATPsynthase所描述的是诺贝尔奖获得者的开创性工作米切尔,波伊尔沃克,揭示其复杂性和功能驱动ATP的合成步骤。

除了其作为能源生产国,线粒体F₁F_o-ATPsynthase也是必要的维护线粒体膜电位()[1)——这是导入的关键细胞器的蛋白质(2)——嵴结构(3]。此外,它是一个最佳的超分子基本组织的呼吸链4调控,细胞色素的动员在细胞凋亡(5]。

在动物和植物中,线粒体F₁F_o-ATPsynthase分子受是一个内生,nuclear-encoded多肽,atp酶抑制因子1(如果₁)。如果₁主要负责抑制ATP的水解ATP合酶(6),一个事件发生在线粒体内膜的质子电化学梯度丢失(例如,在缺氧/缺血性条件),和酶反转恢复(7]。许多研究已经表明,如果₁还参与调节的低聚物的状态F₁F_o-ATPsynthase,通过促进酶的二聚作用通过分子之间的联系两个F₁域(8];出于这个原因,它还涉及嵴结构的改造(9),因此在监管mito-ultrastructure和形态。

抑制剂的兴趣,或者regulator-as我们要考虑来自很多原因;其中,病态的关键作用的证据是最有意义的,但少了。如果₁过度报道在人类癌(10),如果之间的比率的差异表达₁和F₁F_o-ATPsynthase变化相关细胞对缺血/再灌注损伤(11,12),其没有被记录在线粒体肌病称为空气的一种罕见的疾病(13,14]。

尽管如此,如果₁似乎underconsidered病态的病因与有缺陷的线粒体F₁F_o-ATPsynthase。这里,我们将解释为什么如果之间的交互₁和F₁F_o-ATPsynthase很重要,细胞生物能学的质量取决于它的原因。

2。分子的结构和催化作用FF-ATPsynthase

线粒体F₁F_o-ATPsynthase本质上是最小的回转马达。multisubunit复杂(~ 5000氨基酸残基,与大量的~ 600 kDa)组成的一种内在膜领域,F_o(~ 1500氨基酸),一个球状催化领域,F₁(~ 3500氨基酸),延伸到线粒体基质(图1)。在哺乳动物中,这种酶包含15个不同的子单元,其中9 F_o域(A6L,,,,F₆,,),而F₁域而不是由只有6 (,,,,和OSCP) (15- - - - - -17]。抑制因子1(如果₁)通常被认为是16亚基,尽管我们将学习综述蛋白质更正确地定义为其内生监管机构。

理想情况下,酶可以分为4个主要子域:催化盔(),举办三个催化ATP合成(一个在每一个网站亚基),H⁺通道()和两个茎,中央转子()和外围定子((F₆OSCP),前两个子域链接起来。剩下的小单元,,,A6L与质子通道相关联;特别是,子单元和参与复杂的二聚作用[18](ATP合酶的结构的方案图1)。

线粒体的晶体结构₁-ATPsynthase提取牛心线粒体,透露一开始的年代19,20.]。在此结构中,F₁看上去像一个扁平结构的高度和100年80范围宽,有三个和三个子单元交替排列形成一个圆柱体的卷曲螺旋结构亚基。序列- - -子单元相同(20%20.),而这种同源性反映在他们的类似的折叠。所有亚基的构象几乎相同,而三子单元采用三个不同的三级结构和三种不同nucleotide-bound状态:第一,命名_TP、主机ATP的结合位点;第二,称为_DP,高亲和性ADP和结合;第三,有效,不绑定任何核苷酸。这种不对称的构象和核苷酸的入住率子单元支持绑定改变催化机理理论波伊尔在1970年代早期,和1993年全面发展21,22]。根据这个模型,三个催化网站可以在三个不同的构象在任何给定的时间。_TP和_DP分别有一个“紧”(T)和“宽松”(L)形式,ADP和是转化为ATP,而“开放”构象(O),采用允许发布的新成立的ATP和ADP的接受另一个分子。ADP +理论是进入一个啊亚基,然后假定L构象允许ATP的合成。合成后,亚基在T构象,在假设O构象为了释放ATP。这些不同的构象之间的顺序互变现象,由中央的旋转驱动的亚基相对于()₃复形,使催化。

不幸的是,上有更少的结构信息_o域的ATP合酶比F₁复杂。的戒指,子单元,其结构是由两个核磁共振光谱(23,24和x射线晶体学25),作为一个发夹由两个跨膜折叠螺旋线与极地循环;环接触单元的一部分,形成了大概五跨膜螺旋和包含两个质子half-channels不跨膜(26]。

简要描述F的功能₁F_o-ATPsynthase及其旋转催化,我们必须把它分成两部分:一个中央“转子”(- f_o )和周围的“定子”(- - - - - -)。旋转的驱动力是生成的电子传递链(等)和基于质子电化学势的大小在内膜;这种梯度使H⁺流过F_o域(撕咬)导致整个“转子的旋转。“旋进只有一个亚基,接触亚基,引发循环变化的“定子”,这样可以合成ATP。

旋转机制是极其复杂的,取决于单元的结构和;后者包含在他们的中间终端D61螺旋,一个重要的胺基酸残留,可以在一个质子化了的(亲脂性的)或unprotonated(亲水)的形式。质子化作用和去质子化的天冬氨酸残基的基础型环旋转命令单一子单元的膜亲和。这只发生在水环境中,当单元实现在接触单元,天冬氨酸残基是托管在一个质子half-channels(见[27为进一步的细节)。在线粒体呼吸,H⁺动力确保H的入口⁺位于胞质half-channel膜间隙。[H⁺)超过25倍在胞质方面比矩阵,和140 - 180 mV增加(H⁺胞质half-channel的口附近,因此导致封闭的天冬氨酸的质子化作用。一旦残留的关键是质子化了的,型环可以旋转顺时针(从膜间隙的一面),和一个新的D61亚基进入矩阵half-channel亚基发布一个H⁺线粒体基质。因此,的差异(H⁺)和潜在的膜会导致双方的不同概率的质子化作用通过两个half-channels,收益率定向旋转运动。的旋转之间的耦合撕咬和构象的变化()₃担保的桶是与中央茎环的紧密联系;而型环旋转,内亚基转六聚体的旋转被外围柄的存在。因此,proton-gradient-driven旋转的撕咬驱动器的旋转亚基,进而通过binding-change促进ATP的合成机制。一个高度保守的酸性集群序列终端螺旋域的亚基(DELSEED主题)被认为是必不可少的耦合催化ATP合成法和旋转(28]。绑定后腺苷核苷酸的催化部位,终点站是举起几乎不动终端的一部分蛋白质,在接触-DELSEED序列移动亚基,可能允许的耦合亚基转矩的旋转F₁域(这个假设仍然是有争议的29日])。

每360°旋转的亚基会导致三个分子的合成和释放ATP。子的数量撕咬,范围从8(牛和可能在所有脊椎动物和无脊椎动物_o域(30.15 ()螺旋藻platensis(31日]),决定了所需数量的质子生成ATP分子。

3所示。定位和调节酶

线粒体是细胞能量产生最丰富的网站,由于线粒体F的持续活动₁F_o-ATPsynthase。尽管出版物表明,它也可能是局部的质膜(32,33),我们将只讨论和指嵌入在线粒体内膜。

随着F₁F_o-ATPsynthase马达的是可逆的,它也可以通过把水解ATP H⁺从矩阵膜间隙(积极的事件发生在酶是孤立的34])。它维持线粒体膜电位()在次优级断开呼吸受损时发生的条件缺陷的活动等,或者当线粒体内膜漏水是由于改变其结构完整性(35]。的ATP生产不仅重要,而且对线粒体蛋白质进口和组装2]。中断的因此,涉及多种凋亡现象(见[36),其维护细胞生存能力的关键。

F的逆转₁F_o-ATPsynthase真核生物是可以避免的,必须控制,防止无效的水解ATP酶跨膜质子电化学梯度时崩溃。只有兼性厌氧细菌采用这种方法生成一个至关重要的质子电化学梯度在氧气存在的情况下37]。

当F的逆转₁F_o-ATPsynthase发生,细胞ATP可以或多或少的损耗严重依赖能源组织的请求,但在器官ATP高需求,如大脑或骨骼肌,或增强ATP的请求,明白地加速细胞死亡。

除了病理状态,镇压或upregulation ATP的合成通常发生在生理条件下细胞内ATP水平时,分别足够高或过低。计算出,在真核细胞中,ATP的速度利用率变化的5 - 10倍(38),如在运动和/或适应环境。

几个是F的活动机制₁F_o-ATPsynthase监管:(a)转录因子(39,40];(b)平移控制(41- - - - - -43];(c)调制的电子传递链或柠檬酸循环(44,45];(d)ADP抑制(37)和(e)调节蛋白比如,如果₁。尽管最近的证据也表明,肿瘤蛋白Bcl-XL与F₁F_o-ATPsynthase [46,47),如果₁是唯一的分子调节酶生化反应和功能特点。尽管如此,其他蛋白质直接与酶已确定,如因子B (48),对于ATP合成和涉及的监管₁F_o-ATPsynthase齐聚,CaBI [49),这可能调控酶反应增加细胞质Ca^{2 +},最后S100A1 [50),已发现加强在心肌酶的性能。

4所示。抑制因子1(如果)

如果₁铂尔曼在1963年被发现,Monroy [6在线粒体从牛心(牛如果结构的示意图表示₁据报道在图2(一个))。到目前为止,如果₁同系物分离其他哺乳动物(例如,鼠(51和人类52]),酵母(酿酒酵母(53),假丝酵母utilis(54])和植物(55]。如果₁是一种小型、基本热稳定蛋白的大约10 kDa(在哺乳动物的成熟形式多肽是由氨基酸残基的数量范围从81年的人类,黑猩猩,狗和老鼠,到84年的牛)。它主要是线粒体内区分矩阵(图2 (b)),尽管有研究提出,如果₁也存在于胞质和质膜(56),以及分泌到细胞外的环境中,在参与活动的调制的内皮细胞(32]。有趣的是,在这个extramitochondrial本地化,肝脏脂蛋白胆固醇和甘油三酯代谢的作用也被提出(32,57]。

如果₁与催化亚基的F₁F_o-ATPsynthase,抑制ATP的水解条件下,酶活性(图的回归3 (b))。因此监管蛋白质不可或缺的组件来保护细胞免受ATP depletion-driven损伤和死亡。

如果₁完全抑制,通过非竞争性机制,F的ATP-hydrolyzing活动₁F_o-ATPsynthase而不影响ATP的合成在氧化磷酸化,尽管一些研究认为不同(58,59];然而,如果₁据报道,在很大程度上只活跃在低pH值(60),因此在ATP水解条件。可溶性抑制蛋白结合域1:1化学计量学在毫克^{2 +}和ATP (61年]。这是重要的维持细胞ATP,防止其水解,H⁺电化学梯度在线粒体内膜丢失(例如,在缺氧/缺血性条件)和酶改变其活性是暂时性的恢复(58,59]。

如果₁编码的ATPIF1在1号染色体基因,本地化,是合成propolypeptide(106残留在人类52])包庇一个高度保守的终端presequence 25氨基酸之间的比较(由推导出的氨基酸序列的互补和纯化蛋白)是重要的线粒体靶向蛋白(61年]。成熟的多肽(81 - 84 aa在哺乳动物)明显守恒在不同物种。展品67 - 74%的人类蛋白质序列同源性与其他已知的哺乳动物₁抑制剂,以及部分与酵母同源性抑制剂Inh1p [52]。有趣的是,有一种强烈的相关性高序列保护和函数,如果₁从一个物种能够抑制F₁F_o-ATPsynthase从另一个,包括酵母(51,62年,63年]。相反,如果酵母₁不能抑制动物域,因为它的活动是由辅助蛋白质稳定没有同系物在动物64年]。

最保守的抑制因子是地区与F₁F_o-ATPsynthase,包括氨基酸残基20 - 50(90%人类和牛序列之间的身份,80%牛和啮齿动物61年]),和大量的研究理解的最小抑制序列₁都集中在这个序列。范Raaij和同事调查这个65年),通过测量几截短形式的蛋白质的活性。抑制的完整和截短形式化验F₁F_o-ATPsynthase使用如果₁耗尽亚线粒体粒子显示最小抑制由残留14-47序列。

2001年,川和他的同事们66年)显示的氨基酸替换,在酵母五残留物(R20 F17, R22, E25和F28)蛋白的抑制活性至关重要。两年后,长大,6同源残留的牛₁(问——F22, R25 E26 E30,和Y33),形成一个集群的表面螺旋(67年),代表了抑制的蛋白质(68年]。

5。如果:分子结构和构象的变化

如果的分子结构₁最初的大头鱼等人(2001年67年分辨率x射线晶体分析)(2.2)。蛋白质螺旋沿的长度(90 ~69年])和活跃二聚体在低pH值(< 6.7)。如果两个的二聚作用₁单体包括他们终端区域(残留37 - 84 (70年),形成一个反平行的双链卷曲螺旋单元稳定间赠送的疏水相互作用,两个螺旋,涉及残留49 - 81 (67年]。在二聚体,在两端的两个最小抑制序列(二聚体显示了至少130的底端距离,虽然两个抑制区域之间的距离是62),可以与两个反应同时域(图3 (c))。当pH值高于中立(7.0 - -8.0),二聚体可以组装的四聚体或形成反平行coiled-coils寡聚物的高终端区域(涉及残留32-44 [70年])。二聚体的每一个原体可以参与两个卷曲螺旋单元有两个不同的螺旋,同时绑定两个二聚体。寡聚物的形成面具抑制序列的二聚体,所以,如果₁不能绑定F₁F_o-ATPsynthase(图3(一个))。二聚体和低聚物在平衡pH值6.5 [70年]。

哺乳动物如果₁包含五个高度保守的组氨酸(48,49岁,55岁,56和70年),如果化学修改或更换,导致完全丧失pH-susceptible活动的蛋白质而不影响其抑制能力(60,71年]。这个问题区域(残留48 - 70)参与了牛的pH值传感机制₁,发生构象变化取决于酸度或碱度的环境61年]。关键的pH-dependent聚合两州之间的互变现象多肽是组氨酸49 (70年,71年]。

观察到,这种残留具有不同氨基酸的替换会充分激活₁在pH值8,并破坏二聚体形成寡聚物的能力(67年,71年]。五个组氨酸似乎重要的pH-regulated降低pH值6.7和8.0之间的活动,即使他们可能不能代表唯一负责这种监管机制。事实上,如果pH-dependent活动也被观察到₁22-46肽(72年),发现12-residue段从32到43 (70年];此外,H49不是守恒的酵母,表明不同pH-sensitivity的蛋白质(73年]。

除了控制的低聚多肽,因此其抑制网站的可用性,提出了pH值本身代表之间切换的动态和静态形式通过控制螺旋含量和蛋白质的灵活性74年]。在低pH值(~ 6.7),螺旋内容似乎是较低的,所以终端区域是更少的命令,而不是与其他两个二聚体形成卷曲螺旋单元,假定正确的构象为绑定复杂。然而,这个理论是有争议的因为pH值被认为只是行为调节极地residue-enriched之间的静电相互作用终端区域的二聚体,由大头鱼et al。67年]。最近,安藤和川(73年)发现pH值可以有效地改变构象活性部位的作用在一个高度保守的谷氨酸残基,在牛如果E26₁E21或酵母₁在酵母(H49不是保守,因此,不能代表唯一pH传感器残留的蛋白质)。pH-dependency机制由谷氨酸调节的抑制活性绑定的网站,而不是多肽的聚合状态。

很少有人了解如果的转录和转录后的法规₁,尽管猜测可能由低氧诱导因子1 -贡献(HIF1 -)[75年由差别)和证据对这些即早期反应基因x - 1 (IEX-1) [76年]。

6。如果在复杂的FFMito-Ultrastructure -ATPsynthase:结果

牛的分子晶体结构₁F:₁腺苷三磷酸酶复杂是可用的69年,77年]。在复杂的,如果₁显示了一个命令终端区域和无序终端部分。前者采用helix-turn-helix结构,两个螺旋延伸残留14 - 18和21-50之间,是联系在一起的从残留19日至20日;残留4-37直接参与绑定的域。残留4-18无序的二聚体,而是可解析后绑定。

束缚型,抑制序列的两个二聚体原体密切(他们的距离缩短了从62年到31)。这可能是由于的灵活性终端卷曲螺旋区域,这可能有一个更大的曲率的复杂。长螺旋的如果终端地区₁是几乎完全插入吗域;只残留47-50之外。这个点的中心轴子单元和形成一个~ 45°角,从外部向中央腔表面。

牛抑制剂,抑制之间的联系域本质上是位于之间的接口_{DP -}和_{DP -}子单元,即使也接触的一小部分−,−和_{TP -}子单元(77年]。虽然残留的抑制序列由14岁到47岁,这不是唯一的地区,与F₁F_o-ATPsynthase。事实上,时间损失的增长表明抑制被范Raaij和同事(65年),残留1-13和48-56是重要的稳定结构(第一肽直接与交互域,而第二个可能有助于稳定只是如果₁二聚体)。

用不同的方法,大头鱼et al。77年和川等。66年)发现一群六残留物,——F22, R25, E26,问,E30 Y33牛若₁,对肽的抑制活性至关重要。的晶体结构₁F:₁复杂、集群的三个核心残留——F22, E26 E30,与三个高度保守的残留物_DP(R408,R412,E454)的酶催化和监管至关重要₁F_o-ATPsynthase [78年]。E30直接的交互亚基的和似乎是必不可少的如果₁相互作用(图3)。三分之一的残留物,有趣的是,E26,也涉及的pH值传感机理。2008年,安藤和川(73年)发现了关键作用的谷氨酸残基pH-dependent抑制蛋白质的活动。他们提出,这是高pH值,通过诱导游离的羧基E26,影响的侧链的构象或方向相邻的残渣E30,因此不稳定之间的交互₁和域。

像沃克和同事提出的69年),如果₁似乎抑制ATP水解发生在线粒体在缺氧条件下由最初绑定接口的域,一个事件,似乎需要ATP在活性位点的存在。也建议绑定ATP引起构象的变化亚基,如果结合位点₁(77年]。

加西亚和他的同事首次提供了令人信服的证据的作用₁在促进二聚的F₁F_o-ATPsynthase,为其参与线粒体嵴的生源论79年]。此外,他们还表明,通过增加如果的表达₁在大鼠肝脏或AS-30D肝癌线粒体的二聚体/单体比率上升₁F_o-ATPsynthase(与酶活性的增加),而抑制蛋白的清除大鼠肝脏或牛心脏线粒体导致减少的比率(8]。酶的二聚作用是至关重要的一个正确的生物起源的线粒体嵴;事实上,它代表了一个先决条件的生成更大的寡聚物具有带状结构,促进曲率和增长的管状嵴膜(80年]。

在最近的一项研究中,我们演示了如果的关键作用₁通过促进细胞生理学的F₁F_o-ATPsynthase二聚作用。简单地说,我们显示,如果₁超表达有效增加活动和二聚的比单体的形式的F₁F_o-ATPsynthase,嵴数,增强线粒体膜稳定性和线粒体体积(81年),从而确保正确的线粒体内部结构。这是一个安全的相关细胞凋亡现象。

7所示。如果在细胞病理:从线粒体ATP的限制消费贫血

减少诱发的降级F₁F_o-ATPsynthase,开始试图恢复水解ATP的H⁺梯度通过线粒体内膜,改变线粒体ATP消费者(图3 (b))。这个条件的同事与局部贫血,减少组织血流中断引起的细胞氧化(缺氧)抑制线粒体呼吸。明确证据的逆转₁F_o-ATPsynthase可以通过使用一个在缺血等抑制剂(如鱼藤酮,它作用于复杂的我,或NaCN,抑制复杂IV),与此同时添加寡霉素抗生素块F₁F_o-ATPsynthase。这些细胞将会减少损耗的ATP相比沐浴等抑制剂但没有寡霉素。

F的逆转的负面影响₁F_o-ATPsynthase耦合的逆转腺苷核苷酸转运蛋白(蚂蚁)82年),一个IMM跨膜复杂,在生理条件下,介导胞质ADP和ATP线粒体基质的交换(利用不同的梯度两节车厢之间)。扭转活动的F₁F_o-ATPsynthase和ANT变换线粒体ATP生产商ATP消费者,导致大量的胞质后缺血缺氧细胞ATP耗竭。

减少细胞内ATP水平两侧高架细胞质H⁺,Na⁺,Ca^{2 +}浓度,诱导渗透加载和线粒体和内质网受伤,在缺血、缺氧死亡细胞坏死容易发生。

早期再灌注减少细胞损伤的程度,打捞细胞缺血性坏死区域,但它也可以造成致命的损伤细胞严重ischaemia-induced代谢紊乱(了83年])。在后一种情况下,再灌注改变质膜转运蛋白的活动(例如,废除acidosis-mediated抑制Na⁺ca^{2 +}calpain换热器和诱导激活,扰乱了Na⁺- k⁺泵功能),从而导致大量Ca^{2 +}胞质和线粒体钙^{2 +}过载。同时,补给氧气线粒体ATP恢复生产,但也引发活性氧簇(ROS)的生产。两个线粒体钙^{2 +}过载和增强ROS水平代表的前奏的线粒体渗透性转换孔注射(mPTP药物)和细胞死亡。

实体的逆转₁F_o作为一个H -ATPsynthase及其行动⁺动机腺苷三磷酸酶在缺氧詹宁斯等人在1991年所示(7]。研究改变ATP耗竭和无氧糖酵解在狗完全缺血性心脏抑制F₁F_o-ATPsynthase通过寡霉素,同一作者评估,大约35%的ATP利用率在第一次90分钟的狗心中总缺血是由于降级的酶活性。

在局部贫血Oligomycin-mediated抑制减缓ATP耗竭。Rouslin和他的同事们(11]证明了抗生素有一个非常小的和暂态效应对线粒体功能使用时快速心率的动物,如老鼠,如果心率缓慢物种相比,喜欢大的哺乳动物。同一作者随后表明这种多样性取决于不同F₁F_o-ATPsynthase:如果₁比例,不同的ATP抑制mitochondrial-driven消费能力在需要的时候(84年]。

估计是,如果₁减少F的ATP-hydrolysing活动₁F_o-ATPsynthase在缺血性疾病达70 - 80%(慢心率物种)85年),从而防止细胞损伤由于缺血性疾病和延缓细胞死亡时氧气和葡萄糖是有限的。再灌注后,如果绑定₁的F₁F_o-ATPsynthase迅速逆转(86年),所以亚致死的缺血性发作后可能的相对快速复苏的细胞内ATP。

虽然这个模型受到后来的证据显示,在大鼠心脏,在缺血性预处理过程中,线粒体ATP水解抑制可能是由于如果的绑定₁(87年),酶之间的比率的变化及其控制器之间的动物仍然是一个有趣的可能性。尽管如此,这一比率本身在不同器官和细胞类型相同的器官(12]。

通过调制的表达₁在人类(海拉)和小鼠C2C12细胞,如果,我们证明₁是过表达,细胞ATP消费下降(81年]。因此,如果变化₁表达式可能会影响细胞或组织抗缺血性损伤在不同物种或细胞类型。

7.1。中枢神经系统

值得注意的是,如果₁表达式是在高度升高氧化细胞,神经元和肾近端小管(12线粒体),这很容易放松管制。例如,在中枢神经系统神经元和星形胶质细胞表现出巨大的差异:- - - - - -亚基比,0.8 ~ 1.45在前,~后者;因此,抑制呼吸NaCN事业进步的损失在神经元,星形胶质细胞的质子梯度是保持在一个新的稳定状态(81年]。因此,更高水平的₁可能是有利的在细胞高度取决于氧化磷酸化通过防止ATP耗竭和快速细胞损伤在局部贫血。

7.2。预处理

最后一个有趣的方面是高度可能的参与₁在缺血性预处理机制。这一现象,它的特点是取得强有力的抗缺血的组织经历短暂的,重复的亚致死的缺血期,通常观察到心脏、骨骼肌和大脑61年]。它被描述为放缓的能量代谢率下降[ATP耗竭在缺血88年]。如果₁提出了参与这一过程观察到大鼠心脏预处理后同事和[线粒体ATP水解的抑制缺血87年]。这是后来证实了Penna et al .,谁表明,减少缺血预处理后的酶的活动与一个增广绑定的₁(89年]。此外,存在共识,开幕式线粒体ATP-sensitive K⁺通道在细胞中起着核心作用保护缺血性预处理期间,导致线粒体deenergisation和酸化由于H⁺/ K⁺交换(86年];影响都可能促进如果绑定₁ATP合酶。

7.3。癌症

癌细胞线粒体代谢的重要性是由经常强调的观察,密切相互作用的糖酵解酶线粒体。这将创建一个糖酵解之间相互扶持的关系,代表肿瘤营养的主要代谢途径(90年),氧化磷酸化。

关于F₁F_o如果-ATPsynthase内生监管机构₁,它的超表达已经观察到许多人类癌(包括肺癌、结肠癌、乳腺癌和宫颈癌癌(10),埃利希腹水癌(91年),Zajdela肝癌和吉田肉瘤92年]),但仍知之甚少相关的影响,和一些理论提出备受争议。增加蛋白质的表达与F绑定效率更高₁F_o-ATPsynthase [93年),这表明更大的保护癌细胞对能量耗散在F₁F_o-ATPsynthase逆转。这是由Chernyak理论等。91年],虽然最近工作质疑这一假说,揭示抑制剂超表达之间的关系在人类癌和增加和糖酵解率(10]。

因此蛋白可能参与保护肿瘤细胞胞质ATP耗竭和过多的活性氧(ROS)生产(大多数肿瘤很少或根本没有形成血管,所以癌细胞生长在低氧环境中)。超过保证细胞生存能力,不应该成为线粒体ATP的消费者。ATP耗竭,ROS失衡、胞质低pH值和NAD (P) H氧化促进线粒体渗透性转换孔开放注射(mPTP药物)和内在的激活凋亡通路(94年]。大量的研究也表明,瞬态超极化的线粒体膜可导致细胞凋亡38,95年]。通过阻止活性氧产量和IMM超极化,如果₁也可以防止癌细胞ROS-mediated细胞凋亡。如果₁诱发的二聚F₁F_o-ATPsynthase [8),这可能发挥重要作用在防止线粒体网络分裂和细胞色素从线粒体嵴释放,从而抑制内在凋亡通路的激活。我们先前的研究似乎支持这些假设81年),未来,集中研究将揭示这个(Tan et al .,正在审查)。此外,最近的一个原始工作Cuezva和同事已经证明如果优雅₁是预防化疗和支持细胞增殖的癌细胞通过NfkB通路(96年]。虽然这工作主要集中于postmitochondrial如果的影响₁,不管怎样这都是一个令人信服的证据表明肿瘤变性和抗细胞凋亡。一个起点解开如何会被如果线粒体结构和功能₁超表达,理解到什么程度决定细胞转变。

7.4。勒夫特氏病

到目前为止,没有如果₁一直与人类神经起源的病理条件只有一个:线粒体肌病叫做空气的疾病,特点是nonthyroidal代谢亢进和密集的线粒体嵴(这是一个难能可贵的线粒体疾病,只有两例报道)。基腺苷三磷酸酶活性的两名患者比正常高出7倍(13),没有如果₁活动中发现成纤维细胞培养的骨骼肌(14];然而,没有突变ATPIF1基因被发现,这种疾病的遗传原因仍然是模糊的。

7.5。贫血

尽管上面所讨论的,我们最近收集了证据的缺乏ATPIF1基因与一种低贫血(Shah et al .,正在审查)。我们建议的机制与没有如果的继发效应₁,随之而来的缺乏在其抑制活性₁F_o-ATPsynthase降级,和矩阵博士众所周知,红细胞分化是由下降引起的,负责一个重要的细胞内钙的重新分配^{2 +}还存在和瞬时激活(97年]。总之,我们发现线粒体基质的pH值的增加,观察到在斑马鱼模型和小鼠细胞的变异形式ATPIF1基因,导致亚铁螯合酶活性下降,导致公司的缺陷⁵⁹铁成原卟啉IX生成血红素辅基血红素。

这样一个了不起的发现了如果₁在血红素生物合成的监管机构,不仅描述了一个新的机制sideroblastic贫血,也证实了抑制蛋白的参与在人类疾病相关的线粒体疾病。

8。结论

F₁F_o-ATPsynthase是一个神奇的机器,生产和消费能源的独特能力,如果有必要,保留它所属的细胞器的完整性。一个精确的和可持续的方式来规范其活动是最重要的,和抑制因子1,核DNA编码的一种蛋白质,代表了分子委托。面对一个定义良好的生物化学,它的角色在细胞生理学和解剖学线粒体最近才发现,构成蛋白质的动力学和能量平衡之间的交叉。再加上越来越多的证据表明对细胞和组织病理学的贡献,导致新颖的方式调查,彻底解决₁生物学功能。

确认

研究支持的活动由m . c . BBSRC(新研究员奖授予BB / I013695/1)、中央研究基金,伦敦大学的皇家兽医学院的本土基金,EBRI-Rita李维Montalcini那里基础研究代谢脑疾病研究项目,格兰特和林研究脑肿瘤。作者要感谢丹尼尔博士东(RVC,伦敦大学)的批判阅读评论。

引用

1. r·d·Appleby w . k . Porteous g·休斯et al .,“定量和起源人类细胞线粒体膜电位的缺乏线粒体DNA,”欧洲生物化学杂志,卷262,不。1,第116 - 108页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. j·马丁,k . Mahlke和n . Pfanner”作用的能量在线粒体内膜蛋白导入:δψ驱动器的运动presequences。”《生物化学》杂志上,卷266,不。27日,18051 - 18057年,1991页。视图:谷歌学术搜索
3. p . Paumard j . Vaillier b Coulary et al .,“ATP合酶参与生成线粒体嵴形态、”在EMBO杂志,21卷,不。3、221 - 230年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. k·m·戴维斯m . Straussa b多姆et al .,“大分子组织在整个线粒体ATP合酶和复杂的我,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。34岁,14121 - 14126年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. l . Scorrano m . Ashiya k .做仆役长et al .,“一个独特的途径整编线粒体嵴调动细胞色素c在细胞凋亡过程中,“细胞发育,卷2,不。1,55 - 67、2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. m·e·普尔曼和g·c·Monroy线粒体三磷酸腺苷酶的天然抑制剂,”《生物化学》杂志上卷,238年,第3769 - 3762页,1963年。视图:谷歌学术搜索
7. r·b·詹宁斯k·a·雷蒙,c . Steenbergen”效应的抑制线粒体ATP酶的净总缺血心肌ATP,”分子和细胞心脏病学杂志》上,23卷,不。12日,第1395 - 1383页,1991年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. j·j·加西亚,e . Morales-Rios p . Cortes-Hernandez和j·s·Rodriguez-Zavala抑制剂(如果蛋白质₁)促进线粒体F的二聚作用₁F₀atp合酶。”生物化学,45卷,不。42岁,12695 - 12703年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m·坎帕内拉六翼天使,r . Abeti e . Casswell p . Echave和m . r . Duchen,“如果₁内生监管机构的F₁ ${\text{F}}_{\text{o}}$-ATPsynthase,定义了线粒体体积分数在海拉细胞通过调节自噬,”Biochimica et Biophysica学报,卷1787,不。5,393 - 401年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. l . Sanchez-Cenizo l . Formentini m . Aldea et al .,“老年病的atp酶抑制因子1(如果₁)的线粒体H⁺atp合酶在人类肿瘤介导肿瘤细胞的代谢转变华宝表型,”《生物化学》杂志上,卷285,不。33岁,25308 - 25313年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. w . Rouslin、c·w·Broge和i . l . Grupp”ATP耗竭和线粒体功能损失在慢速和快速心率心脏缺血期间,“美国生理学杂志》上,卷259,不。6,H1759-H1766, 1990页。视图:谷歌学术搜索
12. m·坎帕内拉:帕克,c . h . Tan a . m .大厅,和m . r . Duchen,“如果₁F:设置的步伐₁ ${\text{F}}_{\text{o}}$atp合酶。”生化科学趋势,34卷,不。7,343 - 350年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 美国DiMauro、大肠Bonilla和c·p·李,”勒夫特氏病。进一步的生化和骨骼肌的超微结构的研究在第二种情况下,“神经科学杂志》上,27卷,不。2、217 - 232年,1976页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. e·w·山田和n . j . Huzel”分布在哺乳动物的线粒体atp酶抑制剂蛋白质的组织包括成纤维细胞从空气患者的疾病,”Biochimica et Biophysica学报,卷1139,不。1 - 2、143 - 147年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. j·e·沃克,r .附近地区,a . Dupuis和m . j . Runswick F的子单元的识别₁F₀从牛心脏线粒体atp酶。”生物化学,30卷,不。22日,第5378 - 5369页,1991年。视图:谷歌学术搜索
16. i r .歌m . j . Runswick s·k·布坎南et al .,”佛膜领域从牛心脏线粒体ATP合酶:净化、亚基组成,和调整₁腺苷三磷酸酶。”生物化学,33卷,不。25日,第7978 - 7971页,1994年。视图:谷歌学术搜索
17. j·e·沃克和v . k .迪克森,”线粒体ATP合酶的外围柄。”Biochimica et Biophysica学报,卷1757,不。5 - 6,286 - 296年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. k·瓦格纳,p . Rehling l . k . Sanjuan Szklarz, r·d·泰勒,n . Pfanner范德朗m .,“线粒体F₁ ${\text{F}}_{\text{o}}$atp合酶:小单元e, g与单体的复合物触发二聚作用,”分子生物学杂志,卷392,不。4、855 - 861年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. j·p·亚伯拉罕,r .附近地区,r·j·托德·m·j·范·Raaij a·g·w·莱斯利·j·e·沃勒,”固有的不对称结构的F₁从牛心脏线粒体atp酶6.5决议,”在EMBO杂志,12卷,不。5,1775 - 1780年,1993页。视图:谷歌学术搜索
20. j·p·亚伯拉罕,A·g·w·莱斯利·r·附近地区和j·e·沃克”结构在2.8 F的一项决议₁从牛心脏线粒体atp酶。”自然,卷370,不。6491年,第628 - 621页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. p·d·波伊尔,“绑定改变机制ATP synthase-some概率和可能性,”Biochimica et Biophysica学报,卷1140,不。3、215 - 250年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. p·d·波伊尔,r . l .交叉和w·莫森”新概念基于分子的能量耦合在氧化磷酸化解释的氧气交换反应,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷70,不。10日,2837 - 2839年,1973页。视图:谷歌学术搜索
23. m·e·基尔文诉k . Rastogi f . Abildgaard j·l·Markley和r·H·Fillingame”解决方案的跨膜结构H⁺运输单元c的F₁F₀ATP合酶。”生物化学,37卷,不。25日,第8824 - 8817页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. r·H·Fillingame o . y .德米特里耶,”结构模型的跨膜Fo扶轮部门H⁺运输ATP合酶原位衍生intersubunit交联核解决方案,“Biochimica et Biophysica学报,卷1565,不。2、232 - 245年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. d .股票,a·g·w·莱斯利和j·e·沃克“回转马达在ATP合酶的分子结构,”科学,卷286,不。5445年,第1705 - 1700页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. s . b .维克,长j . c, t .和田和d .张”的一个亚基的结构模型大肠杆菌在质子ATP合酶及其作用易位”,Biochimica et Biophysica学报,卷1458,不。2 - 3、457 - 466年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. r·h·Fillingame c . m . Angevine和o . y•德米特里”耦合力学质子运动在ATP合酶c - r旋转,“2月的字母,卷555,不。1,29-34,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. h . Noji刘贤Hara d .秃头,r . Yasuda k . Kinosita和m .吉田的DELSEED主题的作用β亚基在旋转F₁腺苷三磷酸酶。”《生物化学》杂志上,卷275,不。19日,14260 - 14263年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. y Kato-Yamada刘贤Hara y菊池,t . Hisabori和m .吉田”的角色βDELSEED F的主题₁腺苷三磷酸酶:传播的抑制作用ε亚基。”《生物化学》杂志上,卷276,不。26日,第23973 - 23969页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. i n .瓦特·m·g·蒙哥马利·m·j . Runswick a·g·w·莱斯利和j·e·沃克“生物能量学的成本做一个动物线粒体三磷酸腺苷分子”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷107,不。39岁,16823 - 16827年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. d . Pogoryelov j . Yu t·迈耶j . Vonck p . Dimroth和d·j·穆勒的c15环螺旋藻platensisF F-ATP合酶:₁/ F₀对称不匹配不是必须的,”EMBO报告》第六卷,没有。11日,第1044 - 1040页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 方n . r . Burwick m . l . Wahl j . et al .,“F1的亚基ATP合酶抑制剂(如果₁)调节内皮细胞的血管生成抑制素的活性表面,”《生物化学》杂志上,卷280,不。3、1740 - 1745年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. s . Contessi m . Comelli之外,g .利珀和i Mavelli,“如果₁分布与ecto-F HepG2细胞₀F₁ATPsynthase和钙调蛋白”,杂志的生物能学和生物膜,39卷,不。4、291 - 300年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. y .问:高,w•杨和m . Karplus”,一个基于结构模型合成和水解ATP的F₁腺苷三磷酸酶。”细胞,卷123,不。2、195 - 205年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. i d·斯科特和d·g·尼科尔斯,”能源转导完整突触体:质膜去极化对呼吸的影响和内部的线粒体膜电位确定原位,“生物化学杂志,卷186,不。1,21-33,1980页。视图:谷歌学术搜索
36. j . d . Ly d·r·格拉布和a . Lawen线粒体膜电位($\mathrm{\Delta }{\psi }_{\text{米}}$)在细胞凋亡;一个更新”,细胞凋亡,8卷,不。2、115 - 128年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. j·e·沃克在ATP合酶催化的规定,“当前结构生物学的观点,4卷,不。6,912 - 918年,1994页。视图:谷歌学术搜索
38. b . Kadenbach r·拉姆赞·l·温,美国沃格特,”米切尔理论的新的扩展线粒体氧化磷酸化的生物体,”Biochimica et Biophysica学报,卷1800,不。3、205 - 212年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. g·j·格罗弗·p·a·Marone l . Koetzner和d . Seto-Young能量信号的控制线粒体F₁F₀ATP合酶在健康和疾病的活动。”国际生物化学和细胞生物学杂志》上,40卷,不。12日,第2701 - 2698页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. t . v . Kramarova i g . Shabalina美国安德森et al .,“褐色脂肪组织线粒体ATP合酶水平由c-Fo亚基P1同种型”美国实验生物学学会联合会杂志,22卷,不。1,55 - 63、2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. i m . Willers和j . m . Cuezva“转录后调控线粒体H⁺atp合酶:癌症的代谢表型的主要监管机构,”Biochimica et Biophysica学报,卷1807,不。6,543 - 551年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. j·卡特举,j . m . Izquierdo c . m . Di Liegro和j . m . Cuezva”包含mRNA的核糖核蛋白复合体的组装β亚基的线粒体H⁺atp合酶需要两个远端cis-acting元素的参与和一组复杂的细胞trans-acting蛋白质,”生物化学杂志,卷365,不。2、417 - 428年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. t . v . Kramarova h . Antonicka j . Houstek b .大炮和j·奈德嘎德”,提出了一种序列预测形成茎环结构是形成所需的rna蛋白质复杂的涉及的3′UTRβ亚基F₀F₁腺苷三磷酸酶mRNA。”Biochimica et Biophysica学报,卷1777,不。7 - 8,747 - 757年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. r . Acin-Perez e·萨拉查m . Kamenetsky j .巴克l·r·莱文和g·曼,“环腺苷酸产生内部调节线粒体氧化磷酸化,”细胞代谢,9卷,不。3、265 - 276年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. r . Acin-Perez好不,j .龚et al。”PKC中间代谢的调节δ在线粒体signalosome。”美国实验生物学学会联合会杂志,24卷,不。12日,第5042 - 5033页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. k . n . Alavian h·李·l·科利斯et al .,“Bcl-xL调节代谢效率与线粒体F的神经元通过交互₁ ${\text{F}}_{\text{o}}$ATP合酶。”自然细胞生物学,13卷,不。10日,1224 - 1233年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. m·a . y . b . Chen怡安,y . t .许et al .,“Bcl-xL调节线粒体能量通过稳定膜电位,”《细胞生物学》杂志上,卷195,不。2、263 - 276年,2011页。视图:谷歌学术搜索
48. g . i Belogrudov”最新进展stucture-functional线粒体系数B的研究,“杂志的生物能学和生物膜第41卷。。2、137 - 143年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. e·w·山田和n . j . Huzel钙结合蛋白的牛心线粒体atp酶抑制剂。在ATP合成和Ca的影响作用^{2 +}”,生物化学,28卷,不。25日,第9718 - 9714页,1989年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. m·波利斯p, j·r·格莱德希尔et al .,“Ca^{2 +}端依赖交互的S100A1 F₁ATP酶导致心肌细胞ATP含量增加,”分子和细胞生物学,27卷,不。12日,第4373 - 4365页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. 美国惠普Chan和r·l·巴伯”的净化和属性从鼠肝线粒体atp酶抑制剂,”Biochimica et Biophysica学报,卷430,不。3、426 - 433年,1976页。视图:谷歌学术搜索
52. n市川s Ushida m .川端康成和y Masazumi”互补的核苷酸序列编码线粒体前体蛋白atp酶抑制剂的人类,”生物科学、生物技术和生物化学,卷63,不。12日,第2227 - 2225页,1999年。视图:谷歌学术搜索
53. t .桥本y Negawa, k . Tagawa”绑定的内在atp酶抑制剂线粒体atpase-stoichiometry绑定的核苷酸,抑制剂,和酶,”生物化学杂志,卷90,不。4、1151 - 1157年,1981页。视图:谷歌学术搜索
54. m·萨特·m·b·德Jerphanion j·休伊特、和p v Vignais从酵母线粒体atp酶抑制剂。净化和属性。”Biochimica et Biophysica学报,卷387,不。2、241 - 255年,1975页。视图:谷歌学术搜索
55. b . Norling c . Tourikas b Hamasur, e·格拉泽“证据内源性蛋白在植物线粒体atp酶抑制剂。纯化和表征,”欧洲生物化学杂志,卷188,不。2、247 - 252年,1990页。视图:谷歌学术搜索
56. p . Cortes-Hernandez l . Dominguez-Ramirez a Estrada-Bernal et al .,“抑制蛋白F₁F₀atp合酶相关联的外部表面内皮细胞,”生物化学和生物物理研究通信,卷330,不。3、844 - 849年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. a . Genoux诉脑桥,c . Radojkovic et al .,“线粒体抑制因子1(如果₁)是存在于人类血清和脂蛋白胆固醇呈正相关,”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。9篇文章ID e23949 2011。视图:谷歌学术搜索
58. d·a·哈里斯,v·冯·Tscharner和g·k . Radda atp酶抑制剂在氧化磷酸化蛋白。磷酸化在亚线粒体粒子的病原因素。”Biochimica et Biophysica学报,卷548,不。1,第84 - 72页,1979。视图:谷歌学术搜索
59. g .利珀m . c . Sorgato d·a·哈里斯,“释放线粒体动力学抑制剂的蛋白质。相关的合成和水解ATP。”Biochimica et Biophysica学报,卷933,不。1、1 - 11,1988页。视图:谷歌学术搜索
60. m . v . Panchenko和公元Vinogradov线粒体ATP合成酶、腺苷三磷酸酶抑制剂蛋白质之间的相互作用:活动/活动缓慢pH-dependent转换抑制剂的蛋白质,”2月的字母,卷184,不。2、226 - 230年,1985页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. 绿色和g·d·w·j·格罗弗,”₁抑制线粒体的蛋白F₁F₀腺苷三磷酸酶。”Biochimica et Biophysica学报,卷1458,不。2 - 3、343 - 355年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. n·m·凯和p·l·皮德森蛋白抑制剂的鼠肝线粒体三磷酸腺苷酶复杂。纯化和表征,”《生物化学》杂志上,卷254,不。9日,第3443 - 3439页,1979年。视图:谷歌学术搜索
63. a·c·Dianoux j·霍普,“完整的氨基酸序列的自然从线粒体atp酶抑制剂酵母假丝酵母utilis”,欧洲生物化学杂志,卷163,不。1,第160 - 155页,1987。视图:谷歌学术搜索
64. t .桥本y吉田,k . Tagawa“净化和酵母线粒体稳定性能的因素₁F₀-ATPase-inhibitor复杂。”生物化学杂志,卷95,不。1,第136 - 131页,1984。视图:谷歌学术搜索
65. m·j·范·Raaij g . l .鸢尾草m·g·蒙哥马利et al .,“从牛心脏线粒体atp酶抑制剂蛋白:最小抑制序列,”生物化学,35卷,不。49岁,15618 - 15625年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. n市川卡拉奇,m .川端康成s Ushida m .水岛和t .桥本”的地区从phenylalanine-17 phenylalanine-28酵母线粒体atp酶抑制剂对其atp酶抑制活性至关重要,”生物化学杂志,卷130,不。5,687 - 693年,2001页。视图:谷歌学术搜索
67. 大肠大头鱼,m . j . Runswick a·g·w·莱斯利和j·e·沃克“牛若的结构₁线粒体的调节亚基F-ATPase。”在EMBO杂志,20卷,不。24日,第6996 - 6990页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. n市川和c . Ogura”超表达、纯化和表征人类和牛的线粒体atp酶抑制剂:哺乳动物和酵母的属性比较腺苷三磷酸酶抑制剂,”杂志的生物能学和生物膜,35卷,不。5,399 - 407年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. j·r·格莱德希尔,a·g·w·莱斯利·m·g·蒙哥马利和j·e·沃克如何监管蛋白质,如果₁,抑制F₁从牛线粒体atp酶。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。40岁,15671 - 15676年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. 大肠大头鱼,p . j·g·巴特勒,m . j . Runswick和j·e·沃克的“寡聚化调制状态牛F₁腺苷三磷酸酶抑制剂蛋白质,如果₁pH值,“《生物化学》杂志上,卷275,不。33岁,25460 - 25464年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. r . Schnizer g . van Heeke d . Amaturo和s·m·舒斯特尔,”Histidine-49 pH-dependent所必需的是牛的之间的过渡活跃的和不活跃的状态₁腺苷三磷酸酶抑制剂蛋白质。”Biochimica et Biophysica学报,卷1292,不。2、241 - 248年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. 美国爸爸,”标识的功能域和关键残留adenosinetriphosphatase抑制剂的线粒体蛋白F₀F₁,ATP合酶。”欧洲生物化学杂志,卷240,不。2、461 - 467年,1996页。视图:谷歌学术搜索
73. c .安藤和n市川“谷氨酸的抑制线粒体atp酶抑制剂的站点,如果₁,参与pH值传感在哺乳动物和酵母,”生物化学杂志,卷144,不。4、547 - 553年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. m . s . Lebowitz和p·l·皮德森蛋白质线粒体ATP合酶抑制剂:抑制剂结构pH-dependent监管关系,“生物化学和生物物理学的档案,卷330,不。2、342 - 354年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. 黄l . j . r . c·杨,“低氧诱导因子- 1α调节肝mitochodnrial atp酶抑制蛋白(如果₁),“美国实验生物学学会联合会杂志ID 1190.13条,卷。22日,2008年。视图:谷歌学术搜索
76. l .沈l .智、w·胡和m .吴x“IEX-1目标线粒体F₁ ${\text{F}}_{\text{o}}$腺苷三磷酸酶抑制剂退化。”细胞死亡和分化,16卷,不。4、603 - 612年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. 大肠大头鱼,a·g·莱斯利·m·g·蒙哥马利和j·e·沃克,”牛F的结构₁腺苷三磷酸酶在复杂的调控蛋白₁”,《自然结构和分子生物》上,10卷,不。9日,第750 - 744页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. n市川n . Chisuwa m .没有试图推高日圆和m .中村”线粒体ATP合酶的残留β精氨酸- 408,这与抑制的调节蛋白₁对酶的作用至关重要,”生物化学杂志,卷138,不。2、201 - 207年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. f . Minauro-Sanmiguel、美国主教练威尔肯斯和j·j·加西亚,“二聚的线粒体ATP合酶的结构:小说F0桥接特性和mitochodrial嵴生物起源的结构基础,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。35岁,12356 - 12358年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. m·施特劳斯g . Hofhaus r·r·施罗德和w·Kuhlbrandt”二聚体丝带的ATP合酶内线粒体膜形状,”在EMBO杂志,27卷,不。7,1154 - 1160年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. m .康巴内拉,e . Casswell s Chong et al .,“调控线粒体结构和功能的F₁ ${\text{F}}_{\text{o}}$腺苷三磷酸酶抑制剂蛋白质,如果₁”,细胞代谢,8卷,不。1,这边是,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. e . Metelkin i Goryanin,欧德民“线粒体腺嘌呤核苷酸移位酶的数学建模,生物物理期刊,卷90,不。2、423 - 432年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. h . de Groot和美国Rauen”,缺血再灌注损伤:在发病的网络流程:复习一下,”移植程序,39卷,不。2、481 - 484年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. w . Rouslin和c·w·Broge ATP保护机制在慢速和快速心率心脏缺血期间,“美国生理学杂志》上,第264卷,第1部分,没有。1,C209-C216, 1993页。视图:谷歌学术搜索
85. F . Di Pancrazio Mavelli, m .伊索拉et al .,”F的体外和体内研究₀F₁ATP合酶抑制剂蛋白质如果监管₁山羊的心。”Biochimica et Biophysica学报,卷1659,不。1、52 - 62年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. k .马玉荣a . Ala-Rami k Vuorinen et al .,“可逆缺血抑制F₁F₀在老鼠和人类心肌atp酶Biochimica et Biophysica学报,卷1504,不。2 - 3、329 - 339年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. k . Vuorinen k .马玉荣k . Peuhkurinen p . Raatikainen a . Ala-Rami即Hassinen”机制在大鼠心肌缺血预处理:腺苷的作用,细胞能量状态,和线粒体F₁F₀腺苷三磷酸酶。”循环,卷91,不。11日,第2818 - 2810页,1995年。视图:谷歌学术搜索
88. c·e·默里,r·b·詹宁斯和k·a·雷蒙”与缺血预处理:致命缺血性心肌细胞损伤的延迟,”循环,卷74,不。5,1124 - 1136年,1986页。视图:谷歌学术搜索
89. c . Penna p . Pagliaro r . Rastaldo et al .,“F₀F₁ATP合酶活性是由冠状动脉不同调制反应性充血前后缺血预处理的山羊,”美国生理学杂志》上,卷287,不。5,H2192-H2200, 2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. o .华宝、f .风和e . Negelein“肿瘤在体内的新陈代谢,”《普通生理学杂志》上,8卷,不。6,519 - 530年,1927页。视图:谷歌学术搜索
91. b . v . Chernyak v . n . Dedov, v . l . Gabai“线粒体ATP水解和ATP耗竭在胸腺细胞和埃利希腹水癌的细胞,”2月的字母,卷337,不。1,56-59,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. k . Luciakova和s Kuzela”内容的增加自然线粒体atp酶抑制剂在肿瘤,”2月的字母,卷177,不。1,第88 - 85页,1984。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. c·布拉沃f . Minauro-Sanmiguel e . Morales-Rios j . s . Rodriguez-Zavala j·j·加西亚,“如果抑制剂超表达的蛋白质₁在AS-30D肝癌产生更高的协会与线粒体F₁F₀肝脏ATP合酶与正常大鼠相比:功能和交联的研究”,杂志的生物能学和生物膜,36卷,不。3、257 - 264年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. m·克朗普顿”,线粒体渗透性转换孔和细胞死亡的作用,“生物化学杂志,卷341,不。2、233 - 249年,1999页。视图:谷歌学术搜索
95. 松山和j·c·里德“Mitochondria-dependent细胞凋亡和细胞调节pH值,”细胞死亡和分化,7卷,不。12日,第1165 - 1155页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. l . Formentini m . Sanchez-Arago l . Sanchez-Cenizo和j·m·Cuezva“线粒体atp酶抑制因子1触发ROS-mediated逆行prosurvival和增生性反应,”分子细胞,45卷,不。6,731 - 742年,2012页。视图:谷歌学术搜索
97. i . g . r . Levenson Macara, r·l·史密斯”线粒体膜电位在小鼠红白血病细胞分化的规定,“细胞,28卷,不。4、855 - 863年,1982页。视图:谷歌学术搜索

版权

版权©2012达尼洛Faccenda和米开朗基罗坎帕内拉。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。