三羧酸循环的缺陷和癌症:当新陈代谢曲调氧化还原状态

文摘

先天缺陷的三羧酸(TCA)循环酶已经二十多年了。直到最近,只描述隐性突变,导致严重的多系统症状,虽然没有使癌症发病。在过去的十年,在致癌作用的因果作用已经记录了继承和收购三柠檬酸循环酶变化,琥珀酸脱氢酶(SDH)、延胡索酸酯酶(FH),和异柠檬酸脱氢酶(IDH),指向代谢改变癌症的根本标志。综述三羧酸循环的肿瘤改变酶关注代pseudohypoxic表型和表观遗传的改变体内平衡的主要肿瘤促进作用柠檬酸循环影响的缺陷。此外,我们讨论这些突变影响细胞氧化还原状态的能力,促进致癌作用,影响氧化还原生物学。

1。介绍

癌细胞与正常细胞不同,由于大量oncogenes-driven生化变化为了维持一个高增长率和扩散1]。第一肿瘤特异性改变代谢被报道在20世纪初由华宝(2]。他的观察表明,癌症细胞代谢依赖糖酵解增加通量保持甚至在氧气的存在(“有氧糖酵解”或“Warburg效应”),没有一个相关的氧化磷酸化率的增加。开关从呼吸到糖酵解通常被认为是一个结果,而不是原因,癌症。然而,在过去的十年中,发现遗传和后天改变的一些酶三羧酸(TCA)周期有一个因果作用,致癌作用改变了这一观点,指向改变代谢作为底层肿瘤转变的标志。这些改变包括生殖系基因缺陷SDH和跳频编码单元,以及体细胞突变IDH编码序列。与代谢组学的研究记录HIF-dependent信号通路的改变和表观动力学作为这些突变的主要肿瘤促进作用,越来越多的证据也支持如何在三羧酸循环中改变酶可能通过影响细胞氧化还原状态有利于肿瘤发生。因此,在这篇文章中,我们总结了柠檬酸循环酶prooncogenic缺陷讨论他们参与氧化还原环境的优化和redox-dependent的参与肿瘤发生的信号。

2。三羧酸循环的基础

三羧酸循环是一个核心途径代谢的糖,脂肪,氨基酸(3]。通常是在一个天真的循环线粒体途径的角度不断氧化acetyl-coenzyme的乙酰基有限公司₂,生成NADH和FADH₂的电子燃油ATP生成的线粒体呼吸链。柠檬酸循环开始与草酰乙酸与乙酰辅酶a的冷凝形成柠檬酸,柠檬酸合成酶催化的。柠檬酸可以导出到细胞质中,用作脂生物合成前体或仍在线粒体,它由顺乌头酸酶转化为异柠檬酸。在下一步中,α酮戊二酸(α公斤),形成的氧化脱羧酶催化异柠檬酸的IDH,转化为进一步脱羧的琥珀酰辅酶α公斤脱氢酶复杂。琥珀酰辅酶然后转化为琥珀酸琥珀酰辅酶合成酶。延胡索酸酯、琥珀酸产生的氧化催化的SDH复杂,是苹果酸的FH水化。苹果酸,氧化催化苹果酸脱氢酶,最后重新生成草酰乙酸,从而确保完成周期(图1)。仅仅是生物化学的观点,柠檬酸循环nontumor细胞被分为两个阶段:(i)脱羧基,柠檬酸转化为琥珀酰辅酶释放两个公司₂分子;(2)还原,由连续的琥珀酸氧化反应的草酰乙酸。新兴发现有趣的是,从去年支持假设,在几个细胞系统,如癌细胞(i)包含突变在复杂我第三或复杂的电子传递链(等),(2)patient-derived肾癌细胞突变在FH,(3)细胞与正常的线粒体受到急性药物等,抑制,以及(iv)肿瘤细胞缺氧,周期的第一个阶段可以通过还原羧化作用相反的方向前进α公斤形成柠檬酸。这允许细胞产生acetyl-coenzyme支持新创脂肪生成和他们的生存能力4- - - - - -6]。虽然在生理和休息条件下线粒体是必要的和充分的执行周期,它的一些酶的亚型还发现在细胞溶质。这样可以确保双重划分(胞质和线粒体)的反应和代谢产物,被自由扩散通过外部和内部的线粒体膜通道和活跃的运营商,分别允许周期应对环境和发育信号,从而维持合成反应以及推动ATP-producing机械。柠檬酸循环也互变现象的一个主要途径的代谢产物引起的转氨作用和氨基酸的脱氨基作用提供了氨基酸合成的底物通过转氨作用,以及糖质新生和脂肪酸合成。柠檬酸循环的调节主要取决于氧化代数余子式的供给:在其主要作用是能源生产的组织,一个呼吸控制由呼吸链和氧化磷酸化是有效的。这个活动依赖NAD的可用性⁺和ADP,反过来取决于利用ATP在化学和物理的速度工作。

3所示。三羧酸循环的遗传缺陷

遗传缺陷影响柠檬酸循环酶已经二十多年。直到最近,只记录了隐性突变的临床后果是类似于电子传递链的改变(等)和氧化磷酸化7]。这些缺陷与多系统疾病和严重的神经损伤,但没有癌症倾向,结果很明显的ATP形成在中枢神经系统受损。在过去的十年里,占主导地位的缺陷与肿瘤形成有关被描述在细胞质和线粒体三nuclear-encoded酶的亚型,SDH、跳频、和IDH,允许调查extrametabolic角色柠檬酸循环的代谢产物和肿瘤形成的信号。

3.1。琥珀酸脱氢酶

SDH复杂(也称为琥珀酸:泛醌氧化还原酶或线粒体复杂II)是一个高度保守的heterotetrameric肿瘤抑制,由两个催化亚基(SDHA和SDHB),线粒体基质中突出,和两个疏水单元(SDHD和SDHC),锚催化组件内的线粒体膜并提供泛醌的结合位点,以及[8]。所有的单元都是由核基因编码,与大多数柠檬酸循环的酶,没有胞质。SDH琥珀酸催化的氧化中延胡索酸酯柠檬酸循环的同时减少泛醌泛醌等。十年前,在SDHB突变,SDHC,和SDHD单元识别患者的遗传性副神经节瘤嗜铬细胞瘤(hpgl)和(pcc),一种罕见的神经内分泌肿瘤,肾上腺髓质嗜铬组织或来自于副交感神经组织的头颈部副神经节瘤,分别为(9- - - - - -12]。最近,突变SDHA SDH组装因子2 (SDHAF2),所需flavination SDH (13,14),已与hPGL / PCC综合症[15]。SDH中的遗传缺陷基因诱发hPGL以及PCC遗传突变是杂合的,因此诱导蛋白质的失活与肿瘤转化发展的杂合性丢失,造成酶功能完全丧失的第二个诱变打击(通常是删除)16]。除了hPGL和PCC,许多其他肿瘤相关基因突变在SDH,包括胃肠道间质瘤,肾细胞癌,甲状腺肿瘤,神经母细胞瘤,睾丸精原细胞瘤(8]。

3.2。延胡索酸酯酶

跳频是homotetrameric柠檬酸循环酶催化立体定向和可逆水合L-malate延胡索酸酯。纯合子FH不足导致反丁烯二酸尿(17),表现为早期发病严重的脑病和精神运动发育迟缓;相反,杂合的跳频突变使多个皮肤和子宫平滑肌瘤(MCUL),以及遗传leiomyomatosis和肾细胞癌(HLRCC) [18,19]。特别是在HLRCC肾脏肿瘤的形态谱包括乳头状II型、tubulopapilar,管状,收集管,和透明细胞癌,尤其咄咄逼人。越来越多的证据表明,跳频突变也可能参与乳腺癌的发病机制、膀胱、以及睾丸间质细胞瘤(20.,21]。最常见的类型的肿瘤诱发遗传缺陷是错义突变(57%),其次是转移和无意义突变(27%),以及大规模删除,插入,重复22]。SDH、酶活性的跳频是完全没有HLRCC因失去野生型等位基因在转化细胞。

3.3。异柠檬酸脱氢酶

IDH的一员β-decarboxylating脱氢酶家族的酶和催化氧化脱酸异柠檬酸生产2-oxoglutarate (α公斤)和有限公司₂在三羧酸循环。核基因组编码三种亚型的IDH: IDH1和IDH2辅酶ii⁺端依赖为,而IDH3河畔⁺依赖heterotetrameric酶。而IDH1发现到细胞质和过氧化物酶体,IDH2和IDH3完全本地化到线粒体基质,,尽管所有三个亚型能够脱羧基异柠檬酸,IDH3 IDH运作的主要形式是在生理条件下柠檬酸循环而IDH1和IDH2主要参与还原谷氨酰胺的代谢、缺氧等下修改(4,5,23]。虽然它在能源生产过程中扮演着重要的角色,到目前为止没有报告任何IDH3子单元的癌症相关的基因突变。相反,全基因组突变分析和高通量测序揭示要么IDH1突变的存在或其线粒体对应IDH2 ii iii级70%的神经胶质瘤恶性胶质瘤和二级(24,25]。由于这些最初的报道,IDH1突变和IDH2已确定在16 - 17%的急性骨髓性白血病患者,20%的angioimmunoblastic t细胞淋巴瘤(26,发现在较低的频率(各种其他恶性肿瘤27,28)如B-acute淋巴细胞白血病、甲状腺、大肠癌、前列腺癌(29日,30.]。不像SDH和跳频分别突变hPGL和HLRCC IDH1和IDH2基因突变体细胞和monoallelic。此外,而突变SDH和跳频发生在整个基因,大部分IDH突变确定神经胶质瘤和AML的氨基酸残基的改变R132 IDH1和R172或R140 IDH2 [31日]。这些改变的结果,突变IDHs无法有效地催化氧化脱羧的异柠檬酸、收购neomorphic允许NADPH-dependent还原的催化活性α公斤到oncometabolite (R)2-hydroxyglutaric酸(R2)hg) [31日,32]。

4所示。肿瘤发生机制柠檬酸循环所造成的缺陷

发现许多肿瘤引起的突变SDH和跳频基因的特点是低氧特性表明,低氧诱导因子- 1转录的激活α(HIF-1α)可以起到支持作用的柠檬酸循环障碍引起肿瘤发生的过程。事实上,HIF-1α已知坐标癌症细胞的生化重组旨在维持生长和增殖以及肿瘤血管化(33- - - - - -35]。三羧酸循环功能障碍和HIF-1之间的因果关系α激活最初提出的Selak和同事证明SDH-deficient细胞琥珀酸的积累导致的抑制prolyl 4-hydroxylases(博士),稳定的负调控因子α亚基的低氧诱导因子(36]。博士总科的成员α-KG-dependent羟化酶,该夫妇的羟基化底物的氧化α公斤琥珀酸在反应依赖于O₂和菲^{2 +}(37]。在常氧条件下,博士羟化两个脯氨酸残基氧依赖性退化HIF-1领域α,允许它polyubiquitinated和退化通过蛋白酶体。琥珀酸积累SDH-deficient或活动导致HIF-1 SDH-inactive细胞损害博士α在常氧条件下稳定(pseudohypoxia) [36]。也类似于琥珀酸、延胡索酸酯,积累在肿瘤窝藏跳频功能丧失,已被证明是有效的抑制剂博士(38]。有趣的是,观察fumarate-mediated稳定的低氧诱导因子诱导的upregulation HIF-target基因,包括那些刺激细胞生长和血管生成,允许假设pseudohypoxia响应作为一个合理的HLRCC发病机制(38]。尽管这大量的证据显示HIF-1之间的直接联系α表达和肿瘤发生,最近的研究提出了一些质疑protumorigenic pseudohypoxic角色适应所有类型的肿瘤从柠檬酸循环引起的缺陷。第一个问题从亚当和他的同事们的研究。他们表明,无论是低氧诱导因子的存在还是没有博士学位需要增生性肾囊肿形成kidney-specific (HLRCC的典型标志)Fh1(人类跳频)的直接同源基因敲除小鼠,概括许多人类疾病的特点(39延胡索酸酯),这表明替代致癌行为可能负责HLRCC代(见下一段)。除了这一研究中,描述低氧诱导分子作为一种“旁观者的球员”在肿瘤的发病窝藏跳频突变,另一份报告显示该转录因子作为肿瘤抑制蛋白在肿瘤携带IDH1/2突变。事实上,Koivunen和同事的经验显示,反之琥珀酸、延胡索酸酯(R2)hg刺激博士活动,开车,在这样一种方式,HIF-1αproteasome-mediated退化[40]。此外,他们指出,HIF-1αdownregulation增强人类星形胶质细胞的增殖和促进他们的转换,提供了一个理由探索博士作为一个潜在的肿瘤治疗策略抑制窝藏IDH1/2突变(40]。

的成员α-KG-dependent羟化酶,博士的羟基化催化广泛的底物,除了HIF-1α(37]。因此,博士的羟基化目标不论HIF-1可能导致肿瘤发生α活动和缺氧签名的收购。例如,它提出了SDH不足可能损害PHD-dependent程序性细胞死亡的神经元,因此为神经细胞的肿瘤转变。这个假设在最近的研究发现支持证明的proapoptotic活动prolyl羟化酶EglN3需要功能性SDH,被反馈抑制琥珀酸(41,42]。自从EglN3需要在开发过程中,允许一些交感神经元前体细胞的程序性细胞死亡,其抑制琥珀酸引起的高程水平,可能在肿瘤的发病机制中发挥作用引起的缺陷发展细胞凋亡,嗜铬细胞瘤等。

突显出HIF-1α独立的肿瘤发生的机制,越来越多的证据明显地方柠檬酸通量上游的表观遗传改变的动力。组蛋白甲基化是一种重要的表观遗传修饰调控已经证明通过修改染色质结构和基因表达,因此,微调结合的转录因子43,44]。研究最多的一个酶调节组蛋白甲基化签名Jumonji c端域(JmjC)组蛋白家族demethylases [45]。删除时精氨酸和赖氨酸残基上的甲基组蛋白后执行α公斤氧依赖性的羟基化,它们已经包含在α-KG-dependent羟化酶家族。结果表明:琥珀酸积累,SDH-deficient细胞,产生负面影响的活动很多这样的组蛋白demethylase类的成员。例如,succinate-mediated JMJD3抑制导致甲基化标记的变化组蛋白H3精氨酸(46]。此外,在酵母模型副神经节瘤,组蛋白demethylase, Jhd1,被发现被琥珀酸的积累α-KG-competitive方式(47]。同样,最近的研究表明,除了SDH的改变,也IDH1/2缺陷与hypermethylated表型有关。事实上,在细胞窝藏IDH1/2突变,细胞内(R)2-hg水平可以达到10毫米的价值。这些浓度促进的竞争性抑制作用α-KG-dependent组蛋白N^ε赖氨酸demethylase JMJD2A,一千零一十一年易位(春节)家族5-methylcytosine (5 mc)羟化酶,一种蛋白质调停α从5-methylcytosines -KG-dependent去除甲基标记,分别导致了一个增强的组蛋白和DNA甲基化(48,49]。有趣的是,尽管延胡索酸酯能抑制HIF-regulating博士与琥珀酸相似,没有证据证明其公认的能力反映其同源琥珀酸代谢物影响组蛋白甲基化的记录。此外,由于春节的酶是成员α-KG-dependent羟化酶家族,一个公认的能力的琥珀酸和延胡索酸酯抑制可以合理地认为。的基础上的能力影响lineage-specific分化和表观遗传学改变导致致癌基因的激活或沉默的肿瘤抑制(44,50,51),竞争性抑制组蛋白和DNA demethylases引起的缺陷在柠檬酸循环通量代谢物可能通过促进细胞转化和推动肿瘤发生不受控制的扩散。

5。Redox-Dependent柠檬酸循环肿瘤发生的改变引起的缺陷

除了仅仅代谢角度,令人信服的证据表明,活性氧(ROS),由管制线粒体功能,可能引发致癌信号,或者至少,参与肿瘤的发展特点是缺陷柠檬酸循环酶(图1)。这个假设支持观察发现,与正常的同行相比,许多类型的癌症细胞产生的ROS水平增加一个有缺陷的线粒体电子传递链(52- - - - - -54]。通过利用他们的化学反应性与生物分子,如核酸,ROS已知引入DNA损伤的几种类型,包括脱嘌呤和depyrimidination单-和双链DNA断裂,基本和糖的修改,和DNA蛋白质交联。在这样一种方式,永久修改DNA,造成持续prooxidant条件,推动诱变事件潜在致癌作用。

观察到特定的SDHC突变(mev-1)的秀丽隐杆线虫线虫能够生成过氧化物(55,56]表明,活性氧可能在肿瘤的发病机制有一个因果作用的轴承缺陷三羧酸循环。进一步加强了这一假设证明小鼠成纤维细胞转染小鼠的mev-1突变体被持续了ROS生产和DNA突变频率显著高于野生型同行(57]。尽管这些证据支持诱变产生的ROS作用缺陷SDH复杂,没有可检测DNA损害,尽管增加活性氧的产量和蛋白质氧化,是描述的一个酿酒酵母应变缺乏Sdh2(哺乳动物的酵母直接同源SDHB) (47]。链接prooxidant状态由SDH障碍引起肿瘤发生,因为和他的同事们提出ROS可能致癌过程中发挥支持作用导致HIF-1的激活α(58]。实际上,依靠以前的角色特征呼吸chain-derived HIF-1 ROS作为信号α稳定在缺氧(59,60),它已经表明,细胞表达突变SDHB,但不是突变SDHA,特点是重要的线粒体活性氧的生产要求,琥珀酸一起,完整的博士和HIF-1失活α稳定(58]。因此,这些结果加强ROS的放大器的作用pseudohypoxic反应,观察到所有的细胞都携带SDH缺陷,提供了一个生化原理的严重性SDHB突变通常与激进的PCC有关。

三羧酸循环的功能缺陷细胞氧化还原状态的调优一直支持的证据还在IDH1/2致癌突变基因与细胞内的氧化环境相关联。在好氧生物,通常情况下,细胞氧化还原状态的控制是确保prooxidant物种之间的平衡,主要由线粒体NADPH氧化酶类或作为中间代谢的副产品,以及他们的间隙通过抗氧化剂酶的协同作用和thiol-containing抗氧化剂。在后者中,三肽谷胱甘肽(GSH)中扮演一个关键的角色在决定细胞内的氧化还原电势的稳态值。事实上,其细胞内丰富(1 - 10毫米)允许参与谷胱甘肽,作为电子供体,过氧化氢酶减少,脂质过氧化物和可逆的一代年代-glutathionylated加合物与蛋白质硫醇,防止发生不可逆的氧化形式(61年]。IDH突变诱导氧化细胞内环境的能力与谷胱甘肽水平降低,观察到在IDH1-R132H-and IDH2-R172K-expressing神经胶质瘤细胞对他们wt同行(62年]。谷胱甘肽合成两个ATP-dependent步骤:(i)的合成γ-glutamylcysteine,从L-glutamate和半胱氨酸通过病原反应酶glutamate-cysteine连接酶(GCL);(2)添加甘氨酸的c端γ-glutamylcysteine通过谷胱甘肽合成酶的酶。所需的细胞内谷氨酸,谷胱甘肽的生物合成的第一反应,主要是由谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶催化的氧化脱氨基作用[63年]。IDH1/2突变细胞的特点是低水平的谷氨酸和尊重他们wt匹配部件(62年IDH),有可能致癌缺陷导致受损的谷胱甘肽合成由于谷氨酸可用性较低,因此拟表型prooxidant条件观察谷氨酰胺酶缺乏细胞(64年]。抑制谷氨酸水平可能是一个增强的结果α公斤的需求IDH1/2突变细胞允许oncometabolite的生物合成(R)2-hg。支持这种假设的证据表明,治疗神经胶质瘤细胞(R)2-hg不耗尽谷氨酸和谷胱甘肽水平(62年),这表明许多代谢变化IDH-mutated细胞中观察到的并不是由于直接行动(R)2-hg但其致癌生产的结果。参与代prooxidant IDH1/2突变的条件不仅与细胞内谷胱甘肽含量的改变。事实上,氧化脱酸异柠檬酸,在所有受损IDH1突变体和IDH2蛋白质,是减少耦合能力生成NADPH。此外,未能维持细胞内NADPH产量增加NADPH氧化,必须允许还原生物合成(R)2-hg [31日,32,65年]。谷胱甘肽和thiol-based抗氧化蛋白硫氧还蛋白需要NADPH的减少对自己的同类再生(61年),辅酶ii的改变平衡⁺/ NADPH引起IDH1/2突变可能导致细胞内氧化还原状态的改变对更多的氧化条件。虽然,这些证据带来突变的能力IDH1/2引出prooxidant条件独立的直接行动(R)对人类氧化还原2-hg代谢物,它提出了这oncometabolite可以贡献本身氧化细胞内环境。事实上,一些报告证明其诱导氧化损伤的能力在年轻的老鼠的大脑皮层(66年),通过NMDA受体的刺激引起活性氧生成(67年]。尽管这些发现支持prooxidant能力(R)2-hg,到目前为止没有明显提供了证据证明其诱变作用。

而积累的证据支持致癌突变的能力在SDH和IDH基因氧化细胞内环境,相互冲突的结果不允许定义一个清晰的跳频的作用缺乏细胞氧化还原状态调制。最令人信服的证据显示FH-deficient能力的细胞,促进细胞内活性氧积累来自于苏达山和他的同事们的工作(68年]。本研究表明,灭活突变的跳频在HLRCC-derived细胞系导致glucose-induced NADPH oxidases-mediated代和ROS-dependent HIF-1α稳定。相反,O 'Flaherty和他的同事们提供了明确的证据表明,延胡索酸酯的积累,由于缺乏功能性跳频,是唯一负责HIF-1的抑制机制α独立prolyl羟基化,在线粒体氧化代谢缺陷(69年]。事实上,完整的HIF-1校正α在Fh1途径激活^−−/mef通过extra-mitochondrial FH表达式表明,至少在肿瘤窝藏FH缺陷、线粒体功能受损和能量代谢的顺向依赖糖酵解HIF-1贡献显著α参与。最重要的证据,描绘的海拔条件与延胡索酸酯水平减少细胞内氧化还原状态,来自最近的两项研究证明FH损失导致核转录因子的激活红细胞2 (Nrf2)[两个相关因素39,70年],关键转录因子负责的感应antioxidant-responsive-element -(-)驱动基因,为二期编纂解毒酶和抗氧化蛋白如谷胱甘肽S-transferases和GCL (71年]。FH-deficient细胞的两项研究表明,调整与野生型跳频或extra-mitochondrial FH延胡索酸酯含量下降和恢复Nrf2监管(39,70年]。此外,仰角的胞内延胡索酸酯含量membrane-permeable延胡索酸酯酯被发现足以诱发Nrf2及其策划抗氧化程序(70年]。根据当前视图,在休息的情况下,Nrf2保留在细胞质中通过与Keap1的互动从而防止ubiquitin-proteasome-mediated营业额,其核易位和规则。然而,在亲电试剂的存在以及在氧化还原不平衡,Keap1修改在几个活性半胱氨酸残基,导致Nrf2稳定和保护基因表达的激活程序71年,72年]。符合这个接受模型,两组通过质谱法分析透露,延胡索酸酯琥珀酸能够几个前面展示的半胱氨酸残基亲电试剂的目标,包括半胱氨酸^151年和半胱氨酸^288年,从而提供一个机械的解释fumarate-induced Nrf2激活(39,70年]。尽管ROS能够促进致癌作用诱导氧化损害DNA,突出最近的一项研究表明,oncogene-induced Nrf2激活促进肿瘤发生降低ROS水平和赋予更减少细胞内环境(73年]。因此,这些证据的基础上,可以假设的fumarate-mediated激活Nrf2-antioxidant的致癌信号通路可能驱动肿瘤FH酶缺陷的特征。虽然这个假设尚未证明,观察血红素加氧酶1,定义了一个最好的目标Nrf2基因,调节FH-deficient细胞允许他们的生存74年)支持的假定的因果作用Keap1 succination在肿瘤的发病FH缺陷。此外,越来越多的证据表明,Nrf2及其下游基因过表达在许多癌症细胞系和人类癌症组织赋予他们生存和增长的优势以及获得药物抗性(75年,76年]。因此,可以推测,除了驾驶肾肿瘤发生,fumarate-induced succination Nrf2可能有助于降低灵敏度和复发性形式的肾癌特别积极,比如HLRCC [77年),许多化疗方法。增强激活Nrf2观察两波拉德和Furge团体有助于解释结果得到Raimundo和同事在nontumor细胞(78年]。事实上,他们证明,FH-deficient二倍体成纤维细胞具有高度与增加谷胱甘肽水平降低氧化还原状态,因增加谷胱甘肽生物合成的酶GCL的表达式。高度减少环境刺激细胞增殖(已被证明79年),可以假设跳频突变引发的氧化还原状态的减少可能会倾向于癌人群的倍增促进肿瘤形成的初始事件。这种假设的观察发现支持降低ROS水平被发现在许多癌症干细胞对nontumorigenic同行,让他们保持高增殖状态和防止其分化(80年]。

6。结束语

的直接参与三羧酸循环酶在肿瘤形成引起的十年。肿瘤与缺陷相关的SDH、跳频和IDH酶,肿瘤发生的潜在机制涉及代谢产物的积累(琥珀酸、延胡索酸酯(R2-hg)传达致癌信号(oncometabolites)。大量的证据指向pseudohypoxic表型的产生和表观遗传的改变体内平衡的主要影响突变促进三羧酸循环的影响。除了抑制α-KG-dependent羟化酶,越来越多的证据支持这些oncometabolites改变的能力在癌前细胞氧化还原状态以及转化细胞。因此,或者或与此同时代pseudohypoxic表型和表观遗传的变化动态,redox-dependent oncometabolites-induced参与的信号通路可能都有助于健康细胞的肿瘤转变以及恶性肿瘤的进展,其特征是在SDH和跳频和种系突变体细胞IDH缺陷。这些新兴的发现揭示基因档案之间的动态交互,代谢状态和细胞的氧化还原调优。此外,柠檬酸循环的不同影响的致癌突变细胞氧化还原状态可能有助于解释的临床表型和结果的差异相关的肿瘤,打开新的视角理解肿瘤形成的分子机制和治疗目标的这些肿瘤的变化。

确认

这部分工作是支持由现(没有。搞笑10636)和从Ministero戴尔'Universita e德拉Ricerca (MIUR)。

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版权©2012 Simone Cardaci和Maria Rosa Ciriolo。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。