自噬在炎性疾病

文摘

自噬的营业额提供了一种机制通过lysosome-dependent细胞细胞器和蛋白质降解途径。在饥饿中,自噬发挥自我调节的功能,促进细胞存活的循环代谢前体。此外,自噬可以与其他重要交互过程,如细胞程序性死亡,炎症,和适应性免疫机制,从而可能影响疾病的发病机理。巨噬细胞缺乏自噬蛋白显示增强caspase-1-dependent inflammasome的促炎细胞因子的生产和激活。自噬在传染病和脓毒症提供了一个功能作用通过促进细胞内细菌清除率。autophagy-related基因的突变,导致自噬功能丧失,一直与克罗恩病的发病机理。此外,autophagy-dependent机制提出了一些肺部疾病的发病机制涉及炎症,包括囊性纤维化和肺动脉高压。策略旨在调节自噬可能导致治疗干预与炎症相关的疾病。

1。介绍

1.1。炎症

急性炎症充当主持人的先天感染或组织损伤的保护性反应。内皮细胞损伤或微生物感染引起血管通透性的改变,局部水肿,在化学引诱物的分布(1,2]。内皮细胞的激活允许白细胞的轮回,最初主要是中性粒细胞(多形核细胞(中性粒细胞)),该网站的组织损伤3]。最后,巨噬细胞凋亡中性粒细胞吸收细胞,细胞碎片和入侵的病原体通过吞噬作用在解决急性炎症,从而导致中性粒细胞间隙和抗炎细胞因子的释放,如转化生长因子-β1。流出的决议计划以巨噬细胞的炎症通过淋巴管4]。然而,异常炎症反应可以被关联到一个广泛的急性、慢性和系统性炎症性疾病,如心血管疾病、哮喘、炎症性肠病、类风湿性关节炎(1),和囊性纤维化5]。

近年来,证据表明,macroautophagy过程中可能发挥重要作用的主机在细菌间隙(6以及与炎症过程,从而可能影响疾病进展的结果。

1.2。自噬

Macroautophagy(自噬)是指细胞通路降解或处置细胞器和蛋白质通过溶酶体的过程。自噬机制涉及双层膜囊泡,称为自噬体和自噬空泡(AVs)目标和吞噬胞质材料,其中可能包括受损的细胞器或变性蛋白质。自噬体与溶酶体融合形成single-membrane自吞噬泡。溶酶体酶促进降解过程再生(即代谢前体分子。、氨基酸和脂肪酸),它可用于合成代谢途径和能源生产(7- - - - - -12]。这个过程可能在饥饿从而延长细胞存活。在感染期间,自噬协助免疫应答通过提供一种机制来入侵的病原体如细菌的细胞内降解[5]。此外,在病原体清除通过调节自噬影响免疫系统的抗原,淋巴细胞发展,促炎细胞因子的生产(13]。然而,自噬在细胞因子分泌的参与机制仍然知之甚少。除了macroautophagy之外,其他几个亚型的自噬存在,包括microautophagy和即使伴娘自噬(14]。

至少30 autophagy-related (Atg)基因已经被确定,主要集中在酵母。这些Atg基因的同系化合物已经被证明参与调节自噬的14- - - - - -16]。其中,Beclin 1(酵母的哺乳动物相同器官Atg6)代表一个大自噬调节器和肿瘤抑制蛋白(17]。

最近的研究表明,自噬作为单细胞真核生物的反应进化而来。此外,同样的自噬过程可用于不同功能更复杂的多细胞生物,以应对各种压力刺激(5]。因此,进化的理解与其他细胞内自噬及其互动过程可能重塑我们的知识并导致治疗炎症性疾病的发展。

最近的研究表明,自噬可能比原来更有选择性的过程描述,这样存在的具体分子机制调节autophagy-dependent细胞内降解细菌,变性蛋白质聚集,线粒体和其他亚细胞基质(18]。自噬中扮演一个重要的角色在维护健康的细胞器数量通过消除损坏的标本(如线粒体和内质网(ER))。

除了提供基本的自我平衡的功能,自噬可能影响其他至关重要的细胞过程,包括程序性细胞死亡(即。细胞凋亡)。复杂的自噬与细胞死亡通路之间的关系一直是他处(19- - - - - -21]。现在认识到,自噬可以施加重要影响系统性免疫和炎症反应和调解这些反应的特定细胞类型。本文将总结这些动态关系如何影响几种疾病的发病机制,包括肺和系统性疾病,炎症过程牵连其中。

1.3。自噬机械

自噬途径的激活涉及一些大分子信号复合物的组装(14,16]。其中包括哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR) complex-1 (mTORC1)由mTOR和几个辅助蛋白质。mTORC1调节高分子基质复杂(mTOR基质复杂)包含哺乳动物uncoordinated-51-like蛋白激酶ULK1(酵母的哺乳动物相同器官Atg1)和其他因素(如。、Atg13 FIP200, Atg101) (22- - - - - -25]。mTOR通路负调节自噬在营养丰富的条件。通过这个途径,饥饿和刺激的免疫抑制药物雷帕霉素有说服力地诱导自噬,通过抑制mTOR激酶活性,从而允许ULK1激酶的活化,自噬的主要发起者(26,27]。

的新创自噬体膜的形成,可能来自ER,需要一个主要监管复杂的大分子,包括Beclin 1和Vps34,第三类phosphatidylinositol-3-kinase (PIK3C3) [28]。几个额外的蛋白质相互作用和影响这一复杂的活动(例如,卢比孔河UVRAG, bcl - 2家族蛋白质,等等)。激活PIK3C3活动导致产量的增加phosphatidylinositol-3-phosphate (PI-3P)调节自噬体形成的初始步骤(28]。

自噬体的后续延伸需要两个ubiquitin-like共轭系统的激活14,16,30.]。首先,ubiquitin-like蛋白质Atg12共轭的Atg5 Atg7 (E1-like)和Atg10 (E2-like)的酶。与Atg16L Atg5-Atg12复杂反过来associates(酵母Atg16的哺乳动物相同器官)。结果multimeric复杂助攻伸长的自噬膜(30.]。

第二个共轭系统需要ubiquitin-like蛋白质,microtubule-associated蛋白1轻链3 (LC3)和酵母的哺乳动物同系物Atg8 [31日,32]。几个LC3的同系物(即。,LC3B) and related cellular cognate proteins (i.e., GABARAP) are conjugated with the phospholipid phosphatidylethanolamine (PE) [32,33]。Atg4B催化蛋白水解处理LC3 proform生成裂解LC3-1形式。接合与PE LC3-I随后催化的Atg7 (E1-like)和Atg3 (E2-like)活动30.]。在哺乳动物中,LC3-I转换(非结合的形式)LC3-II (lipidated形式)通常被认为是一个关键的管理步骤和自噬体形成的指标(32]。在最后阶段的自噬,自噬小体的成熟与溶酶体融合,封装的货物是由居民消化水解酶的活动(9]。自噬体成熟和融合是由几个额外的辅助调节蛋白,包括小gtpase和lysosome-associated膜蛋白(即。LAMP2) (14,34,35]。

最近,额外的蛋白质(即。,p62^SQSTM1,NDP52 NBR1 Nix等)已确定在自噬的选择货物。总的来说,这些蛋白质选择性降解的自噬小体,作为自噬适配器,或者货物受体对未来货物包括ubiquitinated蛋白质、细菌或线粒体(18]。被认为是一个活跃的过程中,自噬的完成所有步骤需要自噬途径包括衬底营业额,而统称为自噬流量(35]。LC3B表达的变化和/或转换,或自噬小体数量的积累,不一定代表积极的自噬,这些条件可能出现如果autophagosome-lysosome融合事件和/或后续溶酶体处理步骤被屏蔽或受损36,37)(图1)。

2。自噬与炎症和免疫反应

2.1。自噬和炎症信号

的信号通路调节炎症过程现在显然有一个调节自噬和角色亦然。除了经典的信号如饥饿和能源枯竭,其为病原体数的分子模式(pamp)已被证明能够促进自噬激活(6]。最近的研究表明,toll样受体(TLR) pamp的主要细胞传感器,可以通过调节自噬的激活下游信号传导过程中巨噬细胞和其他细胞类型(综述文献[6])。例如,TLR9识别配位体、细菌CpG图案,可以诱导自噬啮齿动物和人类肿瘤细胞系(38]。筛选TLR配体的诱导能力LC3 puncta(绿色荧光protein-LC3化验)透露,单链RNA (ssRNA)和咪喹莫特,两模型TLR7配体,是相对有效的诱导的自噬(39]。细菌有限合伙人,TLR4配体,已经涉及到几种研究作为刺激培养的巨噬细胞的自噬信号细胞系(39,40]。LPS诱导自噬在初级巨噬细胞的能力,然而,一直是有争议的41]。

额外的研究表明,自噬蛋白能调节对病毒感染的反应。例如,干扰素-β应对双链DNA (dsDNA)是增强在小鼠胚胎成纤维细胞通过基因删除Atg9a [42]。例如,删除Atg5据报道,在巨噬细胞和小鼠胚胎成纤维细胞增强应对ssRNA病毒1型干扰素的生产(43]。干扰素反应的放大在这些细胞类型感染是由于线粒体质量控制和增强线粒体ROS生产针对受损的自噬加工(43]。相比之下,独立研究报道,干扰素-α应对感染ssRNA病毒(即。,vesicular stomatitis virus) was compromised inAtg5^−−/嵌合体小鼠,Atg5^−−/树突状细胞(44]。独立的自噬,Atg5也扮演一个角色在抵抗细胞内病原体弓形虫冈德语通过促进招聘p47 GTPase的细菌含有液泡(45]。

最近的观察显示之间的关系自噬蛋白质和inflammasome-associated促炎细胞因子成熟巨噬细胞(41,46,47]。Inflammasomes胞质multiprotein复合物,构成小说的炎症信号机制和管理成熟,选择促炎细胞因子的分泌,如il - 1β、地震和IL-33 [48]。胞质受体的nod样受体(NLR)家族(即。,NLRP3 and NLRP1) interact with binding partners to form inflammasome complexes. NLRP3 interacts with an adaptor protein (apoptosis-associated speck like protein containing CARD (ASC)), which recruits and activates the procaspase-1 by proteolytic cleavage [48]。

促炎细胞因子分泌il - 1β和地震)是增强atg16l1或atg7删除巨噬细胞在有限合伙人(41]。相比之下,atg16l1或atg7缺陷不影响TNF和干扰素-β生产或NF -κB途径激活的巨噬细胞与LPS刺激41]。此外,atg16l1删除老鼠显示增加易感性结肠炎小鼠模型,它可以改善anti-IL-18疗法(41]。在最近的研究中,增加il - 1的激活β和地震也被观察到在巨噬细胞和单核细胞分离小鼠基因缺乏Beclin 1和LC3B [46]。

细胞因子激活有限合伙人和ATP在野生型巨噬细胞,以及放大观察LC3B或Beclin 1-deficient巨噬细胞,需要NLRP3 inflammasome通路(46,47]。自噬的机制缺乏增强NLRP3 inflammasome途径激活介导的线粒体内稳态的管制,包括增强线粒体活性氧的生产和增加线粒体膜通透性转换(46,47]。的路径caspase-1-dependent地震在巨噬细胞分泌进一步证明是被线粒体靶向抗氧化剂(46]。综上所述,这些实验表明,自噬蛋白抑制inflammasome途径激活通过稳定线粒体和/或通过自噬维持线粒体的质量控制。在这一领域的进一步研究可能会发现额外的机制。综合这些研究表明自噬抑制的蛋白质的重要作用促炎反应,有必要进一步研究,模型的炎性疾病。

2.2。自噬和适应性免疫

自噬在细菌中扮演关键的角色间隙由autophagosomal封存和随后autolysosome-dependent退化和细胞因子的调节反应(5)(图2)。除了这些角色,最近的研究也表明,自噬可以参与适应性免疫反应,包括抗原表示,在淋巴细胞功能的维护5,49]。发现自噬小体可以融合和传输内容主要组织相容性复合体(MHC)二类加载隔间说明了这种关系的重要性(50]。免疫系统检测pathogen-derived抗原(即。,peptides) and initiates a response through MHC Class I and II loading compartments. The peptide fragments generated by intracellular degradation of bacteria, including autolysosomal degradation, are displayed on MHC Class I and II molecules. Class I MHC molecules are generally present in most cell types and assist in antigen presentation to CD8⁺T细胞。抑制自噬的化学抑制剂或遗传击倒选择自噬蛋白(即。Atg5)通常不会影响我类MHC抗原演示(49]。然而,自噬诱导靶细胞显示增加的能力作为树突状细胞的免疫原cross-presentation CD8⁺T细胞(51]。此外,自噬诱导1型单纯疱疹病毒感染期间增强了演讲的viral-derived抗原MHC类我分子(52]。二类MHC分子(发现特别是在抗原递呈细胞如巨噬细胞、B细胞和树突细胞)出现细菌CD4细胞碎片⁺T细胞,调节免疫反应与其他细胞类型。的基因干扰Atg12显示抑制CD4抗原MHC II级表示⁺在eb病毒感染T细胞(53]。基因的删除Atg5也抑制单纯疱疹病毒2的处理和表示- - 2 -)派生抗原MHC II级分子和增强小鼠的脆弱性HSV-2感染(54]。最近的研究还发现了一个新角色代self-tolerant T细胞自噬的曲目。既定的、高度表示对胸腺上皮细胞自噬提供内源性蛋白质MHC II级分子和有助于CD4细胞⁺T细胞的选择。胚胎thymi的嫁接Atg5^−−/老鼠在无胸腺的裸小鼠显示促进系统性淋巴浸润[55]。综上所述,这些例子表明,自噬和/或自噬蛋白在免疫系统功能发挥多元角色。

3所示。自噬在炎性疾病

3.1。自噬在克罗恩病

克罗恩病是一种慢性炎症性肠病的特征是炎症,溃疡,中性粒细胞在肠道上皮细胞涌入。克罗恩病的病理生理机制尚不清楚,但可能包括过度的炎症反应,异常Paneth细胞颗粒分泌,和受损细胞内细菌间隙56]。最近的人类研究表明自噬和克罗恩氏疾病之间的联系。全基因组关联研究(GWAS)揭示了小核苷酸多态性(snp)自噬基因如ATG16lL和额外的基因就是现在的影响(即自噬处理。NOD2 IRGM)与对克罗恩病的易感性相关(57- - - - - -61年]。

第一个被描述,T300A ATG16lL基因变异,已被确定为一个关联的克罗恩病的危险因素。ATG16lL在自噬体的形成中扮演着重要角色57,58]。基因删除ATG16lL损害形成自噬体和自噬处理的蛋白质,此外,促进il - 1β生产在LPS刺激的巨噬细胞(41]。T300A突变的机制在ATG16lL妥协自噬功能尚不清楚(6]。

变异的基因编码immunity-related p47鸟苷三磷酸酶(IRGM)在最近的一次GWAS[与克罗恩病相关62年]。其鼠同系物Irgm1可以调节细胞内自噬在干扰素-γ刺激和饥饿。小鼠呈现缺乏Irgm1显示一个能力受损清除细胞内的细菌(63年]。最近的研究表明,人类IRGM调节与线粒体自噬通过动态交互(64年,65年]。IRGM同事与线粒体通过绑定到磷脂双磷脂酰甘油,线粒体内膜的成分,因此促进线粒体膜去极化和线粒体分裂65年]。

至少有三个突变基因编码nucleotide-binding寡聚化域2 (NOD2),也称为CARD15,包括小型核苷酸多态性(R702W和G908R)和移码突变(L1007fsinsC)被发现与克罗恩病(66年- - - - - -73年]。NOD2 NLR家族的蛋白质,作为一个细菌细胞内的传感器。NOD2激活信号通路在回应刺激bacteria-derived肽(74年]。胞壁二肽(MDP),细菌细胞壁肽聚糖的一个组件,诱发自噬在肠道上皮细胞,从而也促进autophagy-dependent细菌间隙(75年]。自噬的诱导MDP需要NOD2 ATG16L和涉及物理交互NOD2 ATG16L [76年]。NOD2新兵ATG16L细菌的膜网站入口和促进协会LC3B细菌(76年]。的表达NOD2基因变异与克罗恩病相关病原体导致自噬受损处理(例如,鼠伤寒沙门氏菌)上皮细胞与NOD2配体对治疗的反应(75年]。除了刺激autophagy-dependent细菌间隙,NOD2最近也调节树突细胞MHC类2所示依赖CD4抗原表达⁺t细胞(77年]。最近的研究还表明,抑制自噬过程或表达式的ATG16lL T300A变异导致促炎细胞因子的反应(即增加。,il - 1β和il - 6)在人类主要免疫细胞反应的刺激与NOD2配体(78年]。

综上所述,自噬活动的缺陷在autophagy-associated基因突变的结果(例如,ATG16L1和IRGM传感器)和细菌(NOD2)与受损的间隙与克罗恩病相关有害细菌物种,受损的抗原,以及更高的促炎细胞因子的生产与克罗恩病的发病机理。

3.2。自噬在呼吸道感染

自噬可以发挥抗菌和antipathogen功能,最初是在几个使用活细菌传染病模型(79年,80年]。自噬的一般作用在宿主防御各种微生物包括细菌、病毒和寄生虫已被广泛认可(6]。

巨噬细胞吞噬作用的非病原的分枝杆菌导致自噬和凋亡,从而导致微生物的终止。然而,吞噬作用的致病性分枝杆菌抑制自噬通路酸化时间与溶酶体融合81年]。突变NOD2,识别病原体受体细菌自噬的关键(76年,77年),与易受微生物感染的病原体麻风病,麻风杆菌(82年]。

在的情况下结核分枝杆菌分枝杆菌仍和复制不成熟的时间。此外,而不是刺激巨噬细胞凋亡,吞噬作用结核分枝杆菌促进坏死细胞死亡,促进细菌传播感染的细胞。因此,减少分枝杆菌抗原表达和慢性结核分枝杆菌感染发生(83年]。然而,自噬可以减少实验刺激细胞内的复制和生存结核分枝杆菌(79年,83年- - - - - -85年]。相反,自噬促进感染的化学抑制剂(80年,86年]。

干扰素-γ生产使宿主防御的重要贡献结核分枝杆菌。巨噬细胞刺激干扰素-γ反应诱导自噬,这有助于解决感染(80年,87年]。干扰素-γ从而刺激可以绕过包含时间的病毒抑制溶酶体融合,导致p62生物的毁灭^SQSTM1端依赖选择性自噬(87年),感染和分辨率。干扰素-γ诱导自噬涉及p47鸟苷三磷酸酶IRGM-1 [64年,65年,80年,88年]。有趣的是,小IRGM-1基因的核苷酸多态性发生,作为与克罗恩病,最近还与易感性增加有关结核分枝杆菌感染(89年,90年]。最后,自噬过程可能协助代antivirulence因素对这种生物降解的基质蛋白(87年,91年]。

考虑到结核分枝杆菌这种细菌是引起结核病的病原体,是导致全球疾病负担的主要因素92年]。因此,治疗策略包括自噬通路操作减少感染和促进生物适应性免疫,以及其他相关病原体,可能是相当大的兴趣。进一步的研究表明自噬在防御其他呼吸道病原体,如嗜肺性军团菌军团病的病原体。例如,基因缺陷atg9了促进生长的吗嗜肺性军团菌,这表明自噬在防御这种生物的角色93年,94年]。

最近的研究表明,宿主致病反应的基本机制是守恒的真核生物(低95年- - - - - -97年]。另外,对于正常的细胞自噬是至关重要的社会变形虫的发展盘基网柄菌discoideum(98年]。因此,d . discoideum已经成为一种广泛使用的模型系统研究细菌感染和自噬99年- - - - - -101年]。感染d . discoideum与嗜肺性军团菌导致大量增加不同监管autophagy-related基因,包括ATG8 ATG9, ATG16 [102年]。然而,最近的研究表明,退伍军人可以在自噬突变体进行复制的d . discoideum(103年]。

3.3。自噬在脓毒症

脓毒症仍在重症监护病房死亡率的主要原因。这种情况出现的系统性炎症反应引起的获得细菌、真菌、寄生虫、病毒感染,可能导致多器官功能衰竭104年]。

到目前为止,所知甚少的自噬在脓毒症中的作用。标志着自噬小体积累已经观察到肝脏的患者死于脓毒症(105年]。然而,目前尚不清楚这是否代表观察自噬活动增加(流量)败血症患者或抑制自噬处理导致自噬小体的不恰当的积累。基因删除重要的自噬蛋白在最近的研究里它又显示出增加sepsis-induced小鼠炎症反应受到cecal-ligation和穿刺(CLP)脓毒症模型,幼童腹壁薄弱(46]。也观察到类似的结果老鼠挑战与LPS注入(46]。此外,BECN1^{+ /−}老鼠和LC3B^−−/老鼠被发现是容易受到致命的影响在小鼠脓毒性休克,表达高水平的地震,一个inflammasome-associated细胞因子的等离子体(46]。总的来说,这些研究表明,一个潜在的自噬和炎症反应之间的联系在脓毒症的发病机制。

4所示。自噬在肺病

从这个实验室和其他最近的证据,表明自噬可能极度参与其他非传染性的肺部疾病,炎症已经牵连。在这些情况下,自噬的附加功能方面可能间接影响炎症通过限制组织损伤。在两个说明性的例子中,我们将描述最近的工作说明自噬可能如何影响肺动脉高压的发病机制和囊性纤维化。

4.1。自噬蛋白LC3B肺动脉高压的作用

从这个实验室最近的研究试图确定自噬蛋白参与肺动脉高血压(PAH)。多环芳烃是一种复杂的疾病不同的病因包括特发性和形式以及其他亚型(即。,与心脏病、艾滋病病毒感染等)。多环芳烃主要特征是通过血管收缩,肺动脉压力增加,动脉增厚和纤维化,可能导致心脏功能障碍,和右心室肥大106年,107年]。我们检查了自噬蛋白的潜在作用在实验小鼠模型慢性低氧诱导的肺动脉高压。小鼠暴露于慢性缺氧导致的增加表达LC3B LC3B-II及其转换的肺。增加LC3B染色也观察小动物的肺血管受到缺氧。此外,缺氧性肺含有较高数量的自噬小体,通过电子显微镜检测。重要的是,老鼠基因删除LC3B (LC3B^−−/)显示肺动脉高压的指数增加,包括增加右心室收缩压,和富尔顿的指数相对于野生型老鼠,慢性缺氧后(29日]。这些结果确定一个内生的角色自噬蛋白LC3B保护过程的监管在肺动脉高压的发展。基因删除LC3B加剧高血压的表型是由于缺氧暴露。这些观察结果与观测证实在体外增加的血管细胞(即。,endothelial and smooth muscle) proliferation and impaired smooth muscle cell apoptosis in after LC3B-specific genetic knockdown. These experiments, which have used LC3B knockout or knockdown strategies, suggest a specific role for the autophagic protein LC3B, in vascular responses to hypoxia, and associated pathogenic processes implicated in the development of pulmonary hypertension. However, these experiments did not unequivocally establish a specific role for autophagic activity in these phenotypes. The authors could not exclude that LC3B exerts effects on signaling processes independently of the process of autophagy. In contrast, the vascular changes recorded inBeclin 1^{+ /−}小鼠未达到统计上的显著水平。使用额外的自噬蛋白基因敲除小鼠(即实验。Atg5)可能是必要的。

这些发现的临床疾病的相关性,得到了类似的观察肺动脉高压患者的人体组织。人类肺组织隔离患者肺动脉高压(PH)的各种病因,包括多环芳烃,显示增加的总表达LC3B,和水平的激活(PE-conjugated) LC3B-II形式,相比从病人的肺血管疾病的肺部组织。LC3B的表达显著增加内皮细胞层,以及外膜和内侧区域的大型和小型肺阻力血管从肺、PH值相对于正常的维管组织。这些结果,综上所述,表明自噬蛋白可以被利用的预防和/或治疗血管疾病在人类29日]。

4.2。自噬在囊性纤维化:“Aggrephagy”的作用

除了影响细菌间隙和炎症的决议,自噬可能施加额外的功能,能改善炎症性疾病。这些功能之一是选择性聚合结关和变性蛋白质,这个过程称为“aggrephagy”。这个函数以最近的研究自噬的作用在囊性纤维化(CF),一种使人衰弱的常染色体隐性障碍。CF患者的错误折叠蛋白质的集合在气道上皮细胞由于突变(ΔF508和其他人)在囊性纤维化跨膜电导调节基因编码(雌性生殖道)[1]。

CF的病理特性包括异常积累hyperviscous气道粘液,受损的黏膜纤毛的清除,并增加炎症。肺损伤也可能出现继发感染(例如,金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等)(108年]。

最近的研究表明,人类的CF患者气道上皮细胞,这熊CFTR突变的检测基因,有受损的自噬的回应。为了应对饥饿、经典的自噬的诱导物,这些细胞表现出p62的自噬小体的形成和积累^SQSTM1。人类与雌性生殖道上皮细胞突变也显示异常积累polyubiquitinated蛋白质总量的受损aggresome间隙的说明。在正常上皮细胞,CFTR突变和/或丧失功能检测与高活性氧(ROS)生产和增加组织转谷氨酰胺酶2 (TG2)水平,CF炎症反应的一个重要因素。这些通路的激活导致的损失函数在Beclin 1和Beclin 1 / PIK3C3复杂,因此,自噬功能的损失。Beclin - 1过度、乌洛托品的应用或其他抗氧化剂恢复Beclin 1功能和自噬和恢复CF人类CF鼻气道表型活检,体内在Scnn1b转基因小鼠(CF)的模型雌性生殖道F508del纯合子小鼠以及细胞表达CFTR突变检测(ΔF508)在体外。Beclin - 1水平的调整也恢复了膜贩运aggresomes CFTR突变检测和减少了积累。此外,最近的研究表明,p62的积累^SQSTM1LC3-binding、ubiquitin-binding蛋白质,在自噬受损的背景下,促进细胞内蛋白质的异常堆积聚集在人类CF气道上皮IB3-1细胞。因此,有缺陷的雌性生殖道引起自噬过程受损,有利于aggresomes的积累,和肺部炎症5,109年]。总之,有选择性的针对自噬通路可能包括在疗法治疗CF的设计。

5。最后的评论

目前的研究表明,自噬过程可以施加重大影响炎症的规定,在感染的决议,入侵病原体的免疫反应。这些观察结果共同表明自噬作为一种重要的调制器疾病发病机理。自吞噬的细菌清除功能可能导致宿主防御疾病包括细菌,如败血症、肠道的炎性疾病,呼吸道感染。此外,自噬可能为一个函数表达下调促炎细胞因子生产与组织损伤,炎症也可能产生一种保护作用不一定涉及细菌感染。自噬的能力聚合蛋白(即。,aggrephagy) as well as to maintain mitochondrial homeostasis (i.e., mitophagy) may also play supporting roles in protection against diseases associated with inflammation. Finally, the possibility remains that autophagic proteins may regulate cellular processes independently of their role in regulating autophagic activation. Much progress has accumulated in understanding these relationships in select infectious and inflammatory diseases. Further research will determine whether the autophagic pathway can be manipulated for therapeutic gain in the treatment of inflammatory diseases and/or other diseases of the lung and cardiovascular system [110年,111年]。

缩写

ATG:	Autophagy-related基因
CF:	囊性纤维化
雌性生殖道:	囊性纤维化跨膜电导调节
中电控股:	盲肠的结扎和穿刺
GWAS:	全基因组关联研究
干扰素:	干扰素
IRGM:	Immunity-related p47鸟苷三磷酸酶
LC3B:	Microtubule-associated蛋白1轻链3
有限合伙人:	脂多糖
mTOR:	哺乳动物雷帕霉素靶
mTORC1:	mTOR复杂1
MHC:	主要组织相容性复合体
NLR:	nod样受体
NLRP3:	nod样受体蛋白质3
NOD2:	Nucleotide-binding寡聚化域2
p62SQSTM1:	62 kda蛋白质、选择性自噬衬底
多环芳烃:	肺动脉高血压
PH值:	肺动脉高压
PIK3C3:	Phosphatydylinositol-3-kinase(3班)
中性粒细胞:	多形核的细胞
ROS:	活性氧
SNP:	小核苷酸多态性
ssRNA:	单链RNA
TLR:	toll样受体
ULK-1:	Uncoordinated-51-like蛋白激酶。

确认

执行这项工作作为联合教育计划的一部分,在波士顿学院和布莱根妇女医院(BWH),哈佛医学院。s . w .觉得是色鬼呼吸研究所的兼职科学家(LRRI),新墨西哥州阿尔伯克基,他收到薪水BWH肺癌研究/ LRRI财团的支持。

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