ER应激与自噬:癌症治疗的潜在影响

文摘

不同的生理和病理条件下可以扰乱蛋白质折叠在内质网中,导致一个条件称为ER应激。ER应激激活一个复杂的细胞内信号转导通路,称为展开蛋白质反应(UPR)。UPR定制基本上重建ER内稳态也通过自适应机制涉及自噬的刺激。然而,当持久,ER应激可以切换UPR的cytoprotective功能和自噬细胞死亡促进机制。最近,各种各样的抗癌疗法与ER应激诱导的肿瘤细胞,这表明策略设计来刺激其prodeath函数或阻止其prosurvival函数,可以设想改善tumoricidial行动。更好的理解的分子机制,确定最终结果UPR和化疗药物自噬激活,将提供新的机会来改善现有的癌症疗法以及解开癌症治疗的新目标。

1。介绍

内质网(ER)是一个重要的细胞器在真核细胞生物合成和信号功能。ER不仅是主要的细胞内钙()存储细胞器参与体内平衡和介导的信号通路,但它也提供了环境合成、蛋白质折叠,和修改注定要分泌或嵌入到质膜(了1,2])。此外,ER的主要网站类固醇生物合成,胆固醇和脂类。适当的折叠、成熟和稳定的新生ER要求高度氧化和蛋白质丰富的环境,这是不同的转译后的和必不可少的cotranslational修改,包括糖基化、二硫桥形成,而蛋白质是受到后进入ER。这些过程是由几个居民陪伴和协助和监控结合蛋白,包括glucose-regulated蛋白质(如GRP78或毕普(免疫球蛋白重链结合蛋白)],calreticulin calnexin,和几个折叠酶,如thioredoxin-like蛋白二硫化物异构酶(PDI)。PDI氧化半胱氨酸残基在新兴的蛋白质(即。,oxidative folding) resulting in formation of intra- and intermolecular disulphide bonds, while reduced PDI is in turn oxidized by the thiol oxidoreductase ERO1. ERO1 transfers reducing equivalents to molecular oxygen, generating stoichiometric amounts of每新成立的二硫化物,加上损耗的降低gluthatione池(3]。蛋白质未能采取正确折叠或天然构象,或适当的低聚物的组装multisubunit蛋白质,是retrotranslocated细胞溶质通过过程称为ER-associated蛋白质降解(ERAD),并进一步由26 s蛋白酶体降解。

各种生理和病理条件下,包括缺氧、ER -损耗、氧化损伤、高脂肪饮食,低血糖,和病毒感染可能会导致ER蛋白质折叠负荷和容量之间的不平衡,导致ER腔打开蛋白质的积累,一种称为“ER应激”。ER应激运动进化的保守和集成信号转导通路称为展开的蛋白质反应(UPR)。UPR的主要目标是改善蛋白质上的负载ER协调时间关闭在蛋白质翻译连同一个复杂程序的基因转录增加ER折叠能力。如果这个转录程序未能重建适当的体内平衡,坚持ER应激诱导细胞死亡。

严重的ER应激会导致细胞死亡,通常通过激活固有细胞凋亡(4]。此外,为了明确ER晚期错误折叠的蛋白质总量的积累,不能被蛋白酶体降解,UPR可以上调自噬机制(5,6]。Macroautophagy(以下称为自噬)是一个主要的散装降解溶酶体途径胞质材料,包括蛋白质和受损的细胞器,其特点是整个部分细胞质的封存由双层膜界液泡称为自噬体(7,8]。尽管其作为self-digestion机制,自噬主要是防止细胞死亡(激活8]。然而,就像在UPR的情况下所需的自噬在某些情况下可以刺激激活细胞死亡机制(9]。尽管UPR和自噬可以从彼此独立运行,最近的报告显示,他们可能相互关联和共享功能的二元性施加一个cytoprotective(基底或代谢应激条件下)和cytocidial活动(急性细胞损伤后)。

肿瘤细胞沐浴在一个充满敌意的微环境,面对慢性代谢性应激条件支持自适应机制的激活,如UPR和自噬10,11]。此外,一些有前途的抗癌疗法已被证明与此同时ER应激激活自噬在肿瘤细胞(见部分4)。分子之间的联系和自噬对ER应激反应,这些应力路径影响治疗结果如何,在很大程度上仍未定义,使得这个主题的一个非常重要的区域未来的癌症治疗的研究。

在这里,我们审查的潜在分子机制变得新兴UPR和自噬通路之间的关系,并讨论他们的潜在影响的抗癌治疗。

2。信号转导的ER应激

2.1。UPR信号通路

展开的蛋白质反应在哺乳动物细胞是由三个跨膜ER压力传感器,即活跃(PKR-like ER激酶),IRE1(肌醇需要酶1),和ATF6(激活转录因子6),一直处于不活跃状态的ER伴侣毕普绑定,防止他们oligomerization-induced激活。ER内稳态扰动时,逐步积累错误折叠蛋白成为绑定到毕普,滴定毕普从这些跨膜信号传导蛋白相互作用。deinhibition和homodimerization这些ER传感器激活一个复杂ER-to-nucleus传送信息的信号通路在ER膜广泛的基因表达程序由下游转录因子的激活。遗传程序激活的UPR导致upregulation折叠机械以及ER腔的扩张和增强通过ERAD晚期错误折叠蛋白质的降解。额外的机制包括一般平移关闭以及退化的分泌mrna和蛋白易位子延迟,这一过程也称为先发制人的质量控制(12]。UPR感应耦合的机制与ER折叠能力重建的失败会导致细胞死亡和UPR在自噬信号刺激的要求,仍然是悬而未决的问题。此外,最近的研究显示,ER作为亚细胞信号复合物的形成平台组成分子的元素UPR bcl - 2家族成员(pro -和凋亡)(综述(13]),也许自噬的监管机构。

在下面几节中我们将讨论当前知识的主要信号通路发出的每个分支UPR及其下游目标(图1)。

2.1.1。IRE1

两个人类亚型(paralogous)酵母Ire1已确定。愤怒在所有类型的细胞和组织表达,而表达IRE1吗主要是局限于胃肠道的上皮细胞(14,15]。IRE1是一种跨膜蛋白的氨基端腔的传感器领域和c端胞质效应区域包含激酶和内切核糖核酸酶(核糖核酸酶)域16]。在细胞进行ER应激,寡聚化IRE1导致trans-autophosphorylation和核糖核酸酶的激活域切除26元序列XBP1u(unsplicedXBP1),生产成熟XBP1s信使rna(拼接XBP1)[17]。XBP1s编码一个活跃的亮氨酸拉链(bZIP)转录因子XBP1s调节多个基因的转录参与质量控制机制,ER /高尔基生源论,以及ERAD组件(18- - - - - -22)最近透露,还参与氧化还原自我调节有关的基因和氧化应激反应(23]。

与此一致的是,XBP1缺乏细胞被发现更容易受到外生代理引起氧化应激,如parthenolide,同时减少了几种抗氧化酶的表达包括过氧化氢酶和硫氧还蛋白(TRX1) [24]。过度的XBP1过氧化氢酶表达和降低ROS生成后恢复,从而暗示XBP1在氧化应激的保护作用。有趣的是,这是由XBP1u(即抗氧化作用。,the protein encoded by the unspliced XBP1 mRNA), whereas XBP1s (i.e., the product of IRE1 activation) failed to induce changes in catalase expression in response to ROS or following ER stress, thus underscoring that IRE1 activity is dispensable [24]。虽然背后的分子机制的微分函数unspliced (XBP1u)和拼接(XBP1s) XBP1的产品仍然是难以捉摸的,可能涉及到选择的绑定和监管目标依赖于它们的相对丰度在不同的细胞类型(23]这项研究强调了一个新的角色XBP1的ROS信号独立的IRE1核糖核酸酶的活动。

尽管IRE1显示内在激酶活性,没有其他基质比IRE1本身知道迄今为止。然而,长期激活IRE1能够传输一个MAP激酶级联激活。已经表明,IRE1可以作为分子的招聘平台适配器蛋白质TNF-receptor相关受体2 (TRAF2), E3泛素连接酶,导致激活细胞凋亡信号调节激酶1 (ASK1)的MAP3K物/ p38 MAPK途径[25,26]。根据细胞环境,激活物可以使细胞适应启动自噬(ER应激的5),或者进一步讨论,促进细胞凋亡以应对持续或不能收回的ER应激。

2.1.2。活跃

喜欢IRE1,福利是一种跨膜蛋白,细胞腔的感知域和胞质激酶域二聚作用后,就被激活了。结果transautophosphorylation诱发的构象变化,提高亲和力eIF2活跃(真核起始因子2α)[27]。的磷酸化eIF2在Ser51活跃导致一般的快速关闭翻译,强调ER减轻负担的蛋白质,而失去了原有的细胞周期蛋白D1逮捕ER强调G1细胞。此外,最近的一项研究表明eIF2磷酸化也通过抑制核糖体rna合成,调节翻译协调调节翻译和核糖体生物起源细胞应激(28]。矛盾的是,这转译关闭导致的选择性翻译转录因子ATF4, bZIP转录因子家族的成员(29日]。的PERK-eIF2-ATF4轴调节基因的表达参与氨基酸生物合成和运输功能,抗氧化应激反应和细胞凋亡。

除了eIF2,活跃也磷酸化核factor-E2-related因子2 (Nrf2) [30.]。Nrf2 bZIP帽' n衣领转录因子,集成了多种细胞对氧化应激的反应。Nrf2活性保持与微管相关蛋白胞质复杂KEAP1 (Kelch-like Ech-associated蛋白1)。从KEAP1 Nrf2磷酸化促进其离解,导致核Nrf2积累,结合抗氧化反应的元素(是)基因编码解毒酶的催化剂,如血红素加氧酶1 (HO-1) [31日]。根据这些结果,结果表明,联盟细胞更容易ER应激诱导细胞凋亡(30.]。同样,每细胞,以及一个受损的蛋白质合成的衰减,山被发现大量的内源性过氧化物前凋亡诱导针对代理商造成扰动ER函数(32]。干扰ERO1封锁了ROS增加产量,从而提供一个联系在ER和ROS生产蛋白质氧化ER应激。这个福利函数与ATF4调节基因的表达的能力参与谷胱甘肽的生物合成和抗氧化反应32]。这些研究表明,活跃的分支UPR分叉在两个平行但集成信号通路,PERK-eIF2-ATF4 PERK-Nrf2,一个关键的角色在氧化应激适应,生物合成的代谢结果ER和转译后的氧化处理。

2.1.3。ATF6

两种亚型的ATF6 ATF6和ATF6,存在于所有的细胞系为II型跨膜蛋白。释放毕普不会引起ATF6齐聚,而是揭示了高尔基定位序列(33]。一旦转移到高尔基,ATF6裂解在近膜网站站点的站点1和2蛋白酶(S1P和S2P) (34),也参与了乳沟ER膜转录因子,如(甾醇反应元件结合蛋白)35,36]。处理ATF6移动到细胞核,它形成积极为或与其他bZIP转录因子二聚像NF-Y (CAAT绑定因素)以及XBP1s [37),调节转录从ATF /营响应元素(不尽)和人(38、39)。ATF6转录目标之一是IRE1衬底XBP1(22]。有趣的是,吉田et al。发现XBP1u直接与活动形式的交互ATF6(但不是ATF4),针对它的蛋白酶体降解可能提供一个负面反馈循环减少XBP1表达式(38]。其他转录目标包括蛋白质增加ER女伴活动和有辱人格的ER客户蛋白质(37,39]。尽管ATF6既不是必不可少的基础表达ER陪伴胚胎或产后发展也起着重要的作用在从急性ER应激和复苏细胞适应慢性ER应激(39]。此外,最近的一项研究表明,ATF6XPB1s-independent地,同样会引起脂质生物起源和ER扩张,一个ER应激反应,被认为是主要由IREI通路(40]。

2.2。监管的UPR bcl - 2家族成员

bcl - 2家族蛋白质,包括proapoptotic多畴的蛋白质(如伯灵顿,Bak)凋亡多畴的蛋白质(如bcl - 2),和BH3-only蛋白质(如投标,荡妇,坏),线粒体凋亡的关键调节因素(41,42]。他们充当看门人(凋亡;bcl - 2)或不速之客(proapoptotic;伯灵顿/ Bak)的线粒体外膜43]。而线粒体行动背后的分子机制仍然是一个有争议的问题,人们越来越清楚的认识到bcl - 2家族蛋白质可以施加严格控制在不同亚细胞的凋亡。ER本地化bcl - 2家族成员的一个星座,包括伯灵顿,贝克,Bik /科威特国家,和bcl - 2,已被证明是从事ER - - -的控制体内平衡(44- - - - - -46一个广泛的评论]([13,47])。此外,最近的报道发现了bcl - 2会员UPR传感器的重要监管机制和细胞ER应激后的命运。

例如,ATF6负调节移植调节器坏proapoptotic活动的钙调磷酸酶1 (RCAN1) [48),一个内生的钙调磷酸酶抑制剂(蛋白质磷酸酶B)。坏脱磷酸作用使其与凋亡Bcl - 2蛋白二聚像Bcl -家庭成员,从而抑制他们的活动(49]。这种机制强调prosurvival角色ATF6遗传程序激活,通过抑制坏proapoptotic活动(49]。

伯灵顿的proapoptotic多畴的蛋白质和贝克可以形成蛋白质复合体的胞质域IRE1,这种相互作用已被证明是必不可少的IRE1信号(50]。的基因消融伯灵顿/贝克导致小鼠异常tunicamycin-induced ER应激反应在肝脏以及广泛的组织损伤,减少XBP1的表达,减少物激活(50]。此外,伯灵顿/贝克蛋白质的要求适当IRE1信号确认mef双重不足(DKO)这些proapoptotic蛋白(50]。在最近的一份报告中克利et al。51)表明,重组贝克DKO膜ER的表达细胞足以重建IRE1-TRAF2激活和线粒体凋亡(在部分进一步讨论2.3)煽动的网状形式BH3-only蛋白质Bim和彪马。有趣的是,IRE1通路激活网状BH3-only效应器是典型的,因为它没有导致XBP1拼接,可能因为其他武器的UPR upregulation所需XBP1信使rna水平,如ATF6、没有充分激活(51]。然而,另一种有趣的可能性可能涉及一个微分调节IRE1核糖核酸酶活性(所需XBP1信使rna剪接)和IRE1-TRAF2复杂地层(需要激活proapoptotic物信号)由不同的子集proapoptotic ER膜蛋白质。显然,进一步的研究将进一步揭示机制调节IRE1所需信号转导。

最近,有关的ER伯灵顿inhibitor-1 (BI-1),进化的守恒的凋亡蛋白,已被确定为一个新的球员的规定IRE1 bcl - 2家族成员和他们的调节器。BI-1可以阻止Bax-mediated ER应激后细胞凋亡和其他内在压力信号通过直接与凋亡bcl - 2家族成员互动,提高他们的抗凋亡作用[52]。BI-1在急诊室被发现能够通过其糖基域IRE1和交互抑制IRE1信号、体外以及老鼠与果蝇,在温和的条件下提供增加抵抗ER应激(53]。ER强调BI-1缺乏细胞显示IRE1 hyperactivation随着增加XBP1信使rna剪接和XBP1s-dependent基因的表达,从而解开一个矛盾的角色BI-1的抑制剂cytoprotective IRE1 UPR在温和的ER强调细胞的分支。有趣的是,在另一项研究中使用人类纤维肉瘤细胞,过度BI-1抑制活性氧的生产下游ER应激通过upregulation HO-1, PERK-pathway的效应(如前所述)54]。尽管在里斯本的研究等。53]BI-1 HO-1 mef并不影响表达式存在的不足之处,这就提出了一个有趣的可能性,BI-1可能影响IRE1并可能活跃通路在细胞类型特定的方式。而进一步的机械的研究需要解决这些差异,这些发现揭示分子传感器之间的一种微妙的相声UPR如何和细胞死亡的监管机构可能会影响的UPR的振幅和函数。此外,大量证据索赔的关键角色proapoptotic bcl - 2家族蛋白诱导的细胞凋亡后ER应激。

2.3。从ER应激细胞死亡

当最初的细胞反应无法恢复体内平衡,持续ER应激导致UPR切换从一个适应性细胞死亡通路。然而,这个开关的分子元素仍然是难以捉摸的。除了一些组件的UPR主导prosurvival(即。毕普,(55])或proapoptotic(即。,切,56,57)已被基因研究分配角色,每个顶端UPR传感器包含一个二元作用传播自适应以及有毒的信号。

例如,基因删除活跃或干扰eIF2磷酸化损害细胞生存(58,59缺氧(下)和肿瘤的生长60),而人为增加活跃活动增加细胞生存(61年]。然而,林等。62年]表明,持续活跃信号是致命的,而等效IRE1信号持续时间不是,这一部分从保护过渡到proapoptotic UPR功能包括一个开关IRE1信号以及持久的活跃活动(62年]。

PERK-mediated的主要效应细胞凋亡是proapoptotic转录因子砍(C / EBP同源蛋白质;由ATF4 GADD153)可诱导,ATF6,以及XBP1s。然而,PERK-eIF2分支似乎必不可少的砍upregulation每,ATF和eIF2Ser51Ala敲入细胞ER应激期间未能引起切(32,58,59]。有限砍砍活动也是监管转化的mRNA一生(63年由p38MAPK)和转译后的磷酸化,增强其proapoptotic活动(57,64年]。后者收敛机制可能会提供一个点之间的活跃和IRE1自p38MAPK信号通路的下游目标IRE1-TRAF2-ASK1信号复杂(25,26]。基因研究显示切在cytoprotection功能丧失的结果,而切功能增强对各种压力扰动ER函数(56,65年]。

切介导的诱导细胞死亡需要各种各样的会增强细胞凋亡的基因,包括GADD34,ERO1 ,荡妇,TRB3(毛球族同系物3)。GADD34的调节亚基蛋白磷酸酶1 (PP1)目标PP1 dephoshorylate eIF2,促进蛋白质合成的恢复(66年]。如果ER的蛋白质折叠能力尚未恢复,过早deinhibition ER的翻译将会增加客户端蛋白质负载,可能有利于不当二硫化物键形成的蛋白质,从而放大了伤害。此外,ERO1表达升高被砍被认为煽动hyperoxidizing ER的条件(67年,68年]。因此PERK-axis, ER应激期间参与维护氧化还原状态,正如之前所讨论的,也可以变成一个prooxidant信号当砍的转录程序有效地启动。

根据最近的一项研究表明在prosurvival prodeath mrna和蛋白稳定性的条件下,研究了轻度或严重的ER应激(63年],ATF4-dependent prosurvival基因表达可能是更多的持续活跃时激活是暂时性的,在一定程度上。相比之下,由于proapoptotic信使rna和蛋白质的内在不稳定性,凋亡程序由ATF4目标切只会被激活时保护机制失败,需要更持续活跃激活。

切还可以调节许多bcl - 2家族蛋白的表达。由一个未知的机制,它抑制凋亡bcl - 2的表达65年)而直接促进转录proapoptotic BH3-only蛋白质Bim [69年]。

尽管很明显,切满足ER应激诱导细胞凋亡的一个重要的角色,每个的事实和eIF2Ser51Ala敲入细胞无法诱导砍还非常容易ER应激(58,59)遭遇危机的双重角色活跃轴在触发适应性和proapoptotic流程。活跃细胞缺乏敏感性的增加可以解释说,至少在某种程度上,激活受损的prosurvival PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)一种蛋白激酶信号通路已被证明能够促进细胞凋亡抑制剂的表达蛋白(iap),从而赋予其抵抗细胞ER应激(70年,71年]。

之间的一个有趣的分子开关prosurvival和prodeath功能活跃的途径可能涉及的人类orthologue果蝇tribble蛋白质(TRB3)的下游转录目标切(72年]。Ohoka和et al。72年]表明TRB3推倒致敏细胞细胞死亡在衣霉素治疗。值得注意的是,TRB3可能下调其自己的感应抑制切/ ATF4函数(72年,73年]。机制,提出了在TRB3施加负面反馈切温和的ER应激期间,允许细胞适应ER应激(72年,73年]。相比之下,在严重或持续的ER应激,诱导TRB3更强劲,主要通过机制涉及TRB3-mediated抑制细胞凋亡(脱磷酸作用)的一种蛋白激酶(74年,75年]。这种反馈机制可以促进ER应激介导的细胞凋亡在严重ER强调细胞已经成功安装proapoptotic砍的阈值水平。

类似于活跃,IRE1信号也被牵连在促进或损害细胞的生存。例如,当展开蛋白质积累,人为地延长IRE1的核糖核酸酶功能导致增强的生存62年,76年]的击倒XBP1受损细胞生存,(77年,78年指向一个总体保护作用IRE1-XBP1信号在ER应激。然而,在另一份报告,IRE1 HEK293T细胞过度导致ER的激活在没有压力和随后的细胞死亡(14]。正如之前所讨论的,IRE1显然得到了信号属性独立于XBP1的剪接,这是强烈依赖于交互和bcl - 2 proapoptotics Bcl2调节器在ER膜。因此,IRE1能促进细胞死亡通过招募TRAF2-ASK1复杂导致的激活物和p38 MAPK级联25,26]。物,反过来,可以发挥proapoptotic效应通过激活某些BH3-only蛋白质,如荡妇(79年,80年),或通过抑制凋亡活性的bcl - 2 (81年]。

凋亡通路后诱发UPR仍不清楚,但越来越多的观察表明,线粒体通路严重,因为细胞缺乏伯灵顿和贝克,或Apaf-1由不同的ER抗细胞凋亡诱导压力(44,82年,83年]。此外,如前所述,几个bcl - 2家族成员本地化ER和调节钙含量以及信号转导通过UPR。除了女子,其他BH3-only蛋白质,如病因和彪马通过p53-dependent[转录激活,84年和独立的机制85年)根据ER应激源的类型,从而缩小ER应激伯灵顿/贝克介导的线粒体膜透化作用。最近克利用Ba和同事/细胞显示,贝克针对ER膜能充分参与线粒体凋亡时激活BH3-only分子彪马和Bim呃,从而绕过需要本地化线粒体(51]。网状贝克非典型的愤怒-TRAF2激活途径,动员促进持久物激活(51]。有趣的是,呃释放本身没能引起线粒体凋亡除非贝克表示在网(51),而它青睐nonapoptotic细胞死亡,也在我们先前的研究显示[82年]。这条通路是否参与正常细胞线粒体和ER表达伯灵顿/贝克仍然需要证明,但是它已经可以认为物功能的主监管机构也许细胞凋亡和自噬通路后ER应激。

因此一起新兴共识的振幅和时间激活的特定武器UPR的曲目ER信号平台形成的膜(UPR interactome), ER应激后决定细胞命运是至关重要的元素。

3所示。ER压力和自噬

3.1。自噬

蛋白酶体降解和自噬是两个主要机制,负责蛋白质在细胞间隙。与蛋白酶体降解(摘要可溶性ubiquitin-conjugated蛋白质特定的方式),自噬可以降低可溶性和聚合的蛋白质(8,86年]。因此,在自噬过程中,整个细胞质portions-including细胞器和其他细胞质组件吞没了双膜泡内指定的自噬小体。这些囊泡的成熟包括与溶酶体融合,反过来导致退化的自噬小体组件的溶酶体降解酶(8,86年]。正如下面所讨论的,各种各样的压力信号,如营养饥饿或不同的抗癌药物治疗(包括那些引起ER应激)刺激自噬也就现在认为是一个重要的细胞过程参与细胞内的生理功能。

负责调节自噬的分子机制尚未完全阐明,尽管遗传和生化分析在过去的几年里已经发现了几个自噬基因(Atg)参与这种细胞过程的监管。自噬领域的研究人员已经正式把自噬过程分为几个步骤。启动自噬依赖的形成一个隔离膜(IM)的所谓preautophagosomal网站。伸长的隔离膜导致自噬小体的形成。自噬过程以自噬体与溶酶体的融合,自噬体内容的消化,并消化组件的释放回胞质(8,86年]。在这些章节中,我们将简要地总结了不同阶段的自噬机制监管。

自噬在细胞的正常速率很低,因此这种细胞过程才激活在某些情况下。因此,暴露的细胞自噬的刺激引发的一系列修改自噬机制,允许IM的形成和伸长。在哺乳动物细胞的确切起源我仍然是未知的,尽管它已经被提出,它可以是来自新创合成脂质或泡产生的萌芽,高尔基体,或核内体87年]。跨膜蛋白Atg9和VMP-188年,89年)所需的自噬体形成和有人建议他们可以在运输中发挥作用的脂质IM的招聘以及额外的蛋白质参与启动自噬。因此,运动的Atg9 trans-Golgi preautophagosomal站点的位置似乎是一个关键事件的起始自噬(87年,90年]。

跨膜蛋白的搬迁Atg9自噬小体被认为需要激活的蛋白质形成的复杂Atg1, Atg13和Atg17 / FIP200。88年]。Atg1复杂的活动是由哺乳动物雷帕霉素靶复杂调制1 (mTORC1)。mTORC1蛋白质复合体由mTOR,猛禽(mTOR的监管相关的蛋白质),mLST8, PRAS40(脯氨酸AKT衬底40 kDa) (91年),蛋白质合成的控制中起着重要的作用,通过调节细胞生长,细胞增殖数下游目标(91年]。此外,mTORC1提出了调节自噬被压抑的活动Atg1-Atg13-Atg17 / FIP200复杂[92年- - - - - -95年]。因此,抑制mTORC1促进自噬的起始。mTORC1监管依赖于小G蛋白Rheb (ras同系物丰富的大脑),(通过一个仍未完全阐明机制)激活mTORC1。结节硬化蛋白(TSC1和TSC2) GTPase Rheb激活蛋白(GAP)活动,因此促进其抑制。因此,失活TSC1/2刺激Rheb mTORC1和抑制自噬(91年]。

由于其在细胞内稳态的控制中心位置,mTORC1集成来自不同的输入信号。上游的一个最重要的监管机构mTORC1 prosurvival激酶Akt,磷酸化和TSC2以及PRAS40(灭活91年]。因此,Akt激活刺激mTORC1,抑制自噬。TSC2的另一个重要的监管机构是活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化TSC2不同渣比Akt激活TSC1/2, Rheb失活,抑制mTORC1 [96年]。在下面几节中,讨论了调制mTORC1活动是ER应激的机制之一,自噬成为连接。

自噬起始的另一个重要的一步是生成一个特定的phosphatidylinositol-3-P池(PIP3)自噬小体。在哺乳动物中,这个事件是由第三类催化磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)复杂(包括Vps34(空泡的蛋白质分类34)及其调节蛋白p150(酵母Vps15蛋白同系物)][97年]。积累PIP3似乎至关重要的招聘自噬蛋白如Atg18 / WIPI-1 Atg9贩卖的我这是很重要的,因此启动自噬过程的(90年]。此外,其他蛋白质如mAtg2和DFCP1(双FYVE domain-containing蛋白1)也可能受PIP3和发挥作用的调节自噬小体的形成和伸长的90年]。强调的重要性PIP3自噬的早期阶段,一个特定的磷酸肌醇3-phosphatase(跳动)最近确认为一种新的调制器的细胞过程(98年]。

重要的是,其他Vps34-interacting自噬包括所需蛋白质,Vps30 / Atg6 / Beclin1 Atg14和自噬/ beclin-1调节器1 (Ambra-1)和UVRAG86年]。在不同合作伙伴的Vps34,特别注意都集中在Beclin-1。Beclin-1 BH3-only领域,允许这种蛋白质之间的相互作用与抗凋亡蛋白Bcl - 2和Bcl -。这种交互废除Beclin-1诱导自噬的能力(99年- - - - - -102年]。不同的刺激,包括ER应激,调节Beclin-1和bcl - 2家族成员之间的交互(参见下面),被认为是自噬调控的一个重要机制。

Atg14和UVRAG也扶少团团员Vps34尽管他们的存在的第三类PI3K复杂似乎互斥(87年,103年,104年]。最近的发现支持,Atg14中发挥着重要作用的早期阶段,自噬的激活在应对饥饿87年]。在任何情况下,进一步研究仍然需要了解复杂lipid-protein和蛋白质间的相互作用,调节我的形成。

最初的自噬的伸长膜需要两个ubiquitin-like蛋白质结合系统的参与修改自噬蛋白Atg5和Atg8 / LC3。因此,在自噬刺激,Atg5 Atg12共轭。在这个过程中E1 Atg12被激活的激活酶Atg7和转移到Atg10 E2-like蛋白质。最后Atg12是连接到一个内部赖氨酸Atg5的过程,似乎并不需要一个E3连接酶蛋白质。与Atg16L Atg5-Atg12接合复杂相互作用形成Atg16L复杂(87年]。其他共轭系统涉及Atg8 / LC3的修改。最初Atg8 / LC3由蛋白酶裂解Atg4(生成甘氨酸Ct残留在Atg8 / LC3)。然后,E1酶Atg7激活Atg8,转移到Atg3 E2-like蛋白质。最后一步Atg8 / LC3修改涉及这种蛋白质的结合磷脂酰乙醇胺(PE),这一过程由E3-like促进活动的Atg12-Atg5共轭105年,106年]。自噬诱导后,大多数Atg8 / LC3变得lipidated与自噬小体和同事,广泛用于监控自噬的激活免疫荧光(8,86年,107年]。Atg16L和Atg8 / LC3复合物发挥着至关重要的作用在autophagosomal膜的改性,因此在自噬体的伸长和关闭

在自噬过程的最后一步是自噬体与溶酶体的融合。液泡膜融合的典型机械似乎参与这一过程的调节(87年,90年]。因此,溶酶体蛋白LAMP2和小GTPase Rab7 autophagosome-lysosome涉及在哺乳动物细胞融合。然而,许多额外的蛋白质包括那些属于Rab附件蛋白质和可溶性N-ethylmaleimide敏感因素受体家族(陷阱)据信autophagosome-lysosome融合过程中起着重要的作用[8,86年]。的溶酶体降解autophagosomal内容依赖于几个溶酶体水解酶包括组织蛋白酶B, D, L。

自噬的激活程序的最终结果是高度依赖的细胞环境和压力信号的强度和持续时间。因此,除了它的角色在细胞内稳态,自噬可以是一种程序性细胞死亡或发挥cytoprotective作用,例如在营养饥饿的情况下108年,109年]。因此,自噬在癌症中扮演着双重角色。一方面,这种细胞过程可能有助于克服压力诱发的缺乏营养和氧气在肿瘤发生的初始步骤。另一方面,提出了自噬发挥肿瘤抑制功能,提供所需的最小的ATP供应DNA修复,防止氧化应激,降低瘤内坏死和炎症(110年- - - - - -113年]。此外,不同的抗癌疗法激活自噬在肿瘤细胞中,提出了提高癌症细胞死亡或作为抵抗化疗机制(110年- - - - - -115年]。

3.2。连接ER应激反应和自噬

不同的情况下,也诱导ER应激导致自噬的诱导。正如上面所讨论的,ER应激反应是保护细胞激活不同影响该细胞器的变化。然而,当ER的强度或持续时间不能恢复的损害这反应,ER应激也会导致细胞死亡(116年]。同样,自噬可以帮助细胞应对ER应激(例如有助于消除展开或聚合的蛋白质)或参与ER应激细胞死亡的机制115年,117年- - - - - -119年]。在本节中,我们将试图描绘的一些提议ER应激和自噬机制成为连接在某些细胞的情况(图2)。

3.2.1之上。UPR和自噬

如上所述,触发了UPR展开蛋白质的积累促进一般蛋白质合成的抑制作用以及加强翻译一些转录因子增强ER应激基因的表达(117年)(请参见前面的小节详情)。之间的联系的证据UPR受到多麸醯胺酸和自噬是来自异位表达(polyQ)蛋白质6]。在这些实验中,显性负的形式活跃或基因替换eIF2丝氨酸51由阿拉巴马州(阻止了这种蛋白质的磷酸化)阻止polyQ protein-induced自噬(6),强烈建议PERK-dependent eIF2磷酸化方面扮演着重要的角色在自噬的激活反应的蛋白质的积累。另一方面,eIF2磷酸化也似乎是重要的其他ER应激相关或无关的刺激诱导的自噬(75年,120年,121年]。重要的是要记住,活跃并不是唯一一个蛋白激酶调节eIF2磷酸化(参见文献[116年)审查)双链RNA-activated蛋白激酶(PKR;激活病毒反应),一般控制nonderepressible 2 (GCN2;激活在胺基酸饥饿),heme-regulated抑制剂(HRI;在血红素耗竭)也使磷酸化eIF2激活。因此,PKR-dependent eIF2磷酸化调节自噬在应对病毒感染(120年]。同样,22 KDa小热休克蛋白8 (HspB8)及其cochaperone Bcl-2-associated athanogene 3 (Bag3)提出调解突变hungtingtin-induced eIF2磷酸化和自噬通过GCN2激活(121年]。

关于eIF2信号通路磷酸化可以调节自噬,Kouroku和等人表明PERK-eIF2端依赖Atg12 upregulation需要诱导自噬在回应polyQ蛋白质积累(6)——表明,控制由eIF2 autophagy-related基因的表达下游目标可能是连接这两个事件的机制之一。另一方面,我们最近发现治疗癌症的细胞四氢大麻酚(THC),大麻的活性成分,激活自噬通过ER应激和eIF2磷酸化(75年)(一个效果,不是由活跃,PKR、或GCN2,萨拉查,m•贝拉斯科,未发表的观察)。我们的数据表明,诱导自噬在回答依赖于eIF2 THC治疗phosphorylation-dependent upregulation转录因子p8, ATF-4,切以及pseudokinase TRB3(四个基因,先前确定为重要介质在癌细胞(THC行动122年,123年])。我们还表明,一个重要的一步诱导自噬是一种蛋白激酶的抑制/ mTORC1轴由pseudokinase TRB3 [75年)(更多细节见下文)(图2)。在任何情况下,仍然需要进一步的研究澄清eIF2的精确机制磷酸化调节自噬在应对不同的ER应激信号。

激活IRE1手臂的ER应激反应也已被证明能够调节自噬。因此,治疗衣霉素或thapsigargin [5与蛋白酶体抑制剂[]或治疗119年)诱导自噬IRE1-dependent方式。IRE1 proautophagic行动似乎依赖于这种蛋白质的能力与胞质适配器交互TRAF-2和激活物(5]。的利益,提出了物来调节自噬通过bcl - 2磷酸化,从而防止这种蛋白质的相互作用(或抑制)的基本自噬调节器Beclin-1 [99年,124年,125年]。此外,物已被证明控制Beclin-1表达调节ceramide-induced自噬(126年]。正如上面所讨论的,Beclin-1 Vps34和关联中起着非常重要的作用在调节自噬([102年见下文)(图2)。因此可以想见,激活IRE1 TRAF2 /物的ER应激可能调节自噬通过调制Beclin-1函数和表达式。有趣的是,它最近表明,XBP-1消融增加毒性诱导的自噬和保护的聚合酶超氧化物歧化酶1模型的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(127年]。这些观察表明,XBP-1可能扮演不同的角色比TRAF2 /物调节自噬的Ire1 UPR的手臂。

3.2.2。信号和自噬

ER应激激活经常伴随着钙释放到胞质导致激活的调节信号通路(116年]。不同的代理(包括ER应激诱导)已被证明产生胞质钙离子浓度的增加,激活自噬。连接的机制之一释放ER和自噬是AMPK的刺激128年]。正如上面介绍的那样,一些激酶调节mTORC1包括AMPK,抑制mTORC1通过激活TSC2 [129年]。AMPK被认为是一个重要的能源传感器成为在ATP激活细胞耗竭或由不同的激酶磷酸化96年]。三个AMPK上游激酶已确定日期:LKB1,/ calmodulin-dependent激酶激酶(CaCMKK),并且将增长factor-beta-activating激酶1 (TAK1) [96年]。Jaattela和同事表明增加胞质浓度在治疗不同的ER应激诱导刺激CaMKK,进而AMPK活化,抑制mTORC1,自噬刺激(128年]。同一组最近表明TRAIL-induced自噬也由AMPK,在这种情况下通过一个机制,包括磷酸化的AMPK TAK1而不是LKB1或CaM-KK(130年]。这些观察表明,AMPK可能发挥重要作用在自噬的调节反应不同端依赖和独立的压力信号。

另一个活化激酶调节自噬在ER应激反应1死亡相关蛋白激酶(DAPK)。DAPK对丝氨酸/苏氨酸激酶,起着重要的作用作为肿瘤抑制由于其促进细胞凋亡和自噬的能力(131年]。因此,DAPK-deficient mef不太敏感的ER应激自噬比野生型(132年]。激活DAPK ER应激时依赖于脱磷酸化的抑制自身磷酸化的激酶由PP2A磷酸酶(132年),这意味着额外的ER(除了压力激发了信号要求释放)刺激proautophagic激酶的活性。关于DAPK调节自噬的机制,它最近表明DAPK磷酸化Beclin-1 BH3-only域上防止因此这种蛋白质之间的相互作用与bcl - 2 (133年,134年]。此外,DAPK调节p53 p19Arf-dependent的方式(135年]。作为p53调节自噬通过不同的机制112年,136年- - - - - -138年),这可能是另一种方式的DAPK可以调节自噬在回应某些ER应激刺激。

θ蛋白激酶C (PKC)θ)也参与调节自噬calcium-dependent方式ER应激的反应。因此,PKC的混战θ(但不是UPR信号通道的失活)预防急性ER应激诱导的自噬(139年]。mTORC1在这项研究中,失活,thapsigargin的使用浓度下,thapsigargin没有观察到,这表明不同的信号途径可能收敛调节自噬在ER应激的情况下涉及钙动员(140年]。

另一个之间的联系、ER应激和自噬依赖于调制的肌醇1,4,5-trisphosphate受体(IP3R)。这种受体释放从ER商店为了应对不同的细胞信号,虽然它也可以玩附加功能源自其能力与不同的蛋白质,包括bcl - 2家族的成员(141年]。抑制的IP3R xestospongin B (108年]或lithium-induced减少myo-inositol-1 4 5-triphosphate (IP3)水平142年)促进自噬。有趣的是,这些影响似乎是独立的动员IP3R的函数(143年]。因此,它最近表明,药理抑制剂的使用与Beclin-1 IP3R扰乱了这种蛋白质之间的相互作用(144年)这可能是一个额外的方法调节pro-autophagic这种蛋白质的功能。进一步的调查仍然是必要的澄清这种机制是否参与自噬的激活ER应激的反应。

3.3。生存或死亡后,自噬通过ER应激刺激

讨论了ER应激的情况下,自噬是目前被认为是细胞生存机制,在某些细胞的设置,还可以促进细胞死亡。因此,取决于药物或基因抑制自噬增强或防止细胞死亡,自噬的激活ER应激后分别分配一个细胞毒性75年,115年,119年,132年,145年- - - - - -147年)或保护(5,6,115年,119年,128年)的作用。值得注意的是,根据强度的刺激,细胞类型(正常和肿瘤细胞),和细胞环境,(缺氧、饥饿、治疗与antitumoral代理人,或存在突变)自噬激活的最终结果可能是不同的。

预测的一个重要问题时是否诱导ER应激保护或细胞毒性的方式将激活自噬是我们相对缺乏了解自噬调节细胞死亡的分子机制。因此,自噬提出了从细胞凋亡保护,操作作为另一种细胞死亡机制(例如,在细胞凋亡缺陷),或行动的上游激活这种细胞过程中,细胞凋亡(了133年,148年])。正如在前一节中所讨论的,一些关键的监管措施,自噬的激活ER应激刺激后(如mTORC1抑制或Beclin-1 bcl - 2)之间的相互作用也可以接收信号来自不同的输入与ER应激包括那些没有直接关系。此外,一些监管蛋白质传输这些信号如Akt, AMPK, DAPK或物发挥重要作用独立于自噬细胞生存的调制。所以有必要考虑细胞上下文来理解不同的ER应激信号集成产生保护性或细胞毒性自噬的回应。

4所示。ER应激和自噬在抗癌疗法:一把双刃剑

从上面的讨论,很明显,ER应激和自噬可以激活prosurvival机制以及致命的项目,尤其是持久ER应激和organellar损害的条件下。因此UPR和自噬的激活可能阻碍或促进drug-mediated细胞杀死,这是可信的,这取决于类型的癌症和细胞毒性药物使用。而越来越多的报道已经开始识别分子的元素之间的相声ER应激和自噬(见部分3所示。2),从而揭示潜在制药目标、知识的功能结果这些通路的激活癌细胞对化疗仍然是非常有限的。治疗结果、药物(或组合)能够激活的proapoptotic分支UPR的同时抑制其prosurvival功能应该提供最高的治疗中获益。此外,如果自噬激活后ER应激是恢复ER内稳态的生存反应(例如,通过消除蛋白质总量),其药理堵塞可能延长UPR激活,直到达到临界阈值,这可能促使其proapoptotic函数。另一方面,自噬可能支持的proapoptotic功能某些ER应激通路(参见部分4.1)或成为一个致命的备份与缺陷在凋亡信号通路在肿瘤细胞133年,148年]。(图3)。

一系列广泛的传统和实验化疗药物已被证明刺激ER应激和激活UPR在癌症细胞自噬。例如,衣霉素、thapsigargin brefeldin激活自噬在结肠癌和前列腺癌的细胞从而减轻压力和防止细胞死亡。然而,自噬引起相同的化学物质并不提供保护在一个正常的人类结肠癌细胞系和是非小鼠胚胎成纤维细胞而导致细胞死亡(115年]。Vorinostat综合管理(一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂)和索拉非尼(一种酪氨酸激酶抑制剂)癌细胞促进细胞死亡虽然同时激活一个保护性的ER stress-driven自噬的响应(149年]。同样,抗甲磺酸伊马替尼(BCR / ABL酪氨酸激酶抑制剂用于治疗慢性粒细胞白血病)也可能rely-at至少在一定程度上ER应激的二次激活自噬(150年]。相比之下,大麻素治疗压力和自噬激活ER导致神经胶质瘤和胰腺癌细胞的凋亡细胞死亡但不是非胚胎fribroblasts或主要星形胶质细胞(ER应激和激活自噬在应对这些化合物治疗)(75年]。同样,其他代理,如奈非那韦(HIV蛋白酶抑制剂与抗癌活动)(151年,152年]或黑色素瘤分化相关gene-7 /白介素24 (mda-7 / IL-24) [145年,153年激活一个ER应激反应,促进自噬和凋亡的肿瘤细胞。Tetraspanins的表达增加(一个家庭的蛋白质,促进multiprotein复合体在不同的空间组织和本地化membranal microdomains)也已被证明能够激活ER应激和自噬细胞死亡154年]。

理解的精确分子机制,调节自噬的激活程度的响应不同的触发信号以及控制这种细胞的相互作用的过程,细胞凋亡是至关重要的,设计新的antitumoral疗法基于ER stress-autophagy的调制响应。这里我们讨论进一步选择组的临床使用或承诺证明能力的细胞毒性药物诱导UPR和自噬作为范例,讨论针对这些途径在癌症治疗的潜力。

4.1。大麻类

大麻类,大麻的活性成分THC是最重要的由于其高丰度和力量155年],发挥多种生物学效应通过模拟内源性物质,内源性大麻素,结合并激活特定的大麻素受体(156年]。大麻类目前正在调查作为潜在antitumoral代理。因此,这些药物治疗可以抑制肿瘤生长在各种动物模型的癌症157年- - - - - -159年]。大麻类antitumoral行动是基于这些药物抑制肿瘤血管生成的能力和激活细胞凋亡的肿瘤细胞(157年,158年]。

我们最近发现揭开了大麻类诱导自噬在不同类型的肿瘤细胞,包括神经胶质瘤/星形细胞瘤和胰腺癌细胞,而他们不激活细胞过程是非细胞(细胞抵抗death-promoting大麻类活动)(75年]。感兴趣的,药物或基因抑制自噬阻止cannabinoid-induced细胞死亡以及细胞凋亡,而废除阻止细胞凋亡细胞死亡,但不是这些药物诱导的自噬。这些观察让我们得出这样的结论:诱导自噬的机制的一部分大麻类促进癌细胞凋亡的死亡。这些发现体内相关性的观察表明,大麻素治疗减少肿瘤的生长和激活自噬和凋亡在皮下肿瘤异种移植来自人类U87MG星形细胞瘤细胞和小鼠胚胎成纤维细胞(mef)转换。同样地,取得了类似的结果在一个原位胰腺癌模型,我们先前显示proapoptotic和antitumoral行动的大麻类([122年,123年),萨拉查,m和Velasco G。未发表的观察)。此外,autophagy-deficient肿瘤(由皮下注射Atg转换mef)耐THC antitumoral行动,强烈支持,自噬的大麻类抗肿瘤的活性至关重要。此外,来自两个多形性成胶质细胞瘤患者的样本分析表明,THC政府也可能触发autophagy-mediated人类肿瘤细胞死亡(75年]。

正如在前一节中所讨论的,负责自噬的激活机制THC政府依赖于大麻素积累初期receptors-induced de novo-synthesized神经酰胺(事件发生在ER (160年]],这反过来导致ER eIF2扩张和增加磷酸化(75年]。激活的ER应激反应导致几个基因的上调,包括stress-regulated p8蛋白及其下游目标ATF-4切和pseudokinase TRB3,所需的自噬对大麻素的刺激行动。TRB3起着关键作用的诱导自噬在THC政府通过与一种蛋白激酶的抑制作用,导致在mTORC1抑制。同意这些观察、治疗的小鼠THC mTORC1活动减少,刺激了自噬和凋亡,减少肿瘤生长在异种移植生成的p与p细胞而不是生成的细胞(TRB3不上调响应THC (122年]),进一步确认p8 / TRB3途径中扮演着重要的角色在细胞自噬的激活,也死于大麻类体内。

大麻类激活细胞因此death-promoting信令路由涉及到ER应激刺激,自噬,细胞凋亡在癌细胞。因此,大麻类构成一个有趣的工具探讨微分分子机制负责autophagy-mediated细胞死亡的刺激。另一方面,大麻类的选择性(只有刺激上述促进细胞死亡通路在肿瘤细胞)和较低的毒性和安全性好让这些代理有前途的抗肿瘤的工具。

4.2。光动力治疗

光动力疗法(PDT)是一种抗癌疗法包括恶性肿瘤细胞的选择性光敏作用类型,通常涉及卟啉、卟啉类似物或其他代理人与合适的光物理性质。第一步的光动力过程包括本地化photosensitizing代理在亚细胞位点,其次是辐照适当波长的可见光(161年,162年]。这导致单线态氧和其他活性氧的形成,可引起photodamage在photosensitizing代理网站本地化。由于单线态氧不迁移超过一微米的一小部分的形成,因此,photodamage可以很具体。因此,PDT的专有属性是活性氧的形成主要是针对一个特定亚细胞的网站,影响分子的目标,而特定子集。PDT各种代理可以诱导细胞凋亡和自噬,在大多数情况下,自噬激活是指保护细胞免受杀害(8]。代理发现临床上有用的报告显示ER的亲和力,线粒体,溶酶体,或组合这些网站163年]。ER-localizing染料的研究范式是金丝桃素,具有应用前景的天然phototoxin膀胱癌(164年]。符合其主要网状定位在培养细胞82年),光活化的金丝桃素加上大规模ER扩张,前细胞凋亡的超微结构特征,在体外和膀胱癌轴承老鼠(Verfaillie, t和Agostinis, p .未发表的观察),和刺激UPR165年]。UPR激活可能的结果立即ROS-damage SERCA的泵,耗尽ER -商店,紧随其后的是随之而来的激活自噬和线粒体凋亡[82年]。这个ROS范式的ER应激与PERK-eIF2的持续激活切轴,proapoptotic函数(Verfaillie, t和Agostinis, p .未发表的观察)。诱导的自噬细胞ER强调无法凋亡反应(因为山伯灵顿/贝克缺乏)导致增加photokilling,暗示“自噬细胞死亡通路的激活(82年]。反之,在apoptosis-competent细胞,阻断自噬刺激后ER应激通过siRNAs目标的重要调节器自噬机械、糖分会让细胞死亡,从而揭示cytoprotective角色这个途径(Dewaele, m和Agostinis, p .未发表的结果)。因此,它很容易推测自噬抑制可能加强proapoptotic活跃途径导致一个更好的治疗机会,只有当癌症细胞的凋亡机制尚未完全禁用。还需要进一步的研究来确定抑制自噬途径以及UPR的刺激在hypericin-based PDT可能代表一种有价值的治疗策略。

4.3。蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体降解目标已被证明是一种有价值的方法在各种癌症治疗、和蛋白酶体抑制剂已成为一类新的ER应激。此外,最近的证据表明,当与特定的细胞毒性药物结合使用,比如PDT,蛋白酶体抑制剂能够增强他们的抗癌功效,使这些代理一种非常有前途的药物组合治疗。

4.3.1。Bortezomib

Bortezomib (ps - 341或Velcade)本身有别于其他蛋白酶体抑制剂它专门抑制26 s蛋白酶体通过选择性阻断其糜蛋白酶的活性。Velcade被批准用于临床治疗多发性骨髓瘤,套细胞淋巴瘤(166年,167年)和已被证明成功诱导细胞凋亡在各种人类癌症细胞系包括骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌以及鳞状细胞癌(168年- - - - - -170年]。此外,临床前研究表明,bortezomib显示抗癌活性与胰腺癌(171年),其中最积极的人类疾病。的一个潜在机制癌细胞的凋亡血液病中的作用效果依赖于其抑制NF -的能力κB通路通过阻断的降解胞质抑制剂κB(172年]。然而,抑制NF -κB本身不能完全由bortezomib占抗肿瘤效应,表明额外的途径参与(173年]。这些额外的途径是依靠ER应激。因为错误折叠蛋白质的蛋白酶体降解retrotranslocated从ER细胞溶质代表ERAD的最后一步,蛋白酶体抑制导致ER的蛋白质的一个额外的负担。这解释了高功效治疗血液病中的作用类型的癌细胞中ER已经倾向有相当大的负荷。例如,癌症细胞缺氧,否则显示增加抵抗基因毒性代理以及骨髓瘤细胞产生大量的免疫球蛋白与蛋白酶体抑制剂过敏的治疗(174年,175年]。因此,治疗目标ER响应结合bortezomib应该更成功。事实上,正是表明bortezomib敏化的胰腺癌细胞ER应激介导的细胞凋亡(176年]。此外,我们最近发现的重大缺陷体内肿瘤生长在两个不同的小鼠肿瘤模型当photofrin-based PDT, PDT的方法刺激UPR bortezomib相结合,或其他临床使用的蛋白酶体抑制剂(177年]。这表明,挡住了蛋白酶体可能提供一个新的治疗途径加强PDT的抗肿瘤效应。

有趣的是,Schewe和Aguirre-Ghiso [178年)发现,幸存的减毒eIF2 bortezomib治疗骨髓瘤细胞磷酸化和排骨的感应。综合治疗与抑制剂salubrinal恢复eIF2 GADD34-PP1复杂磷酸化和切感应,最大化bortezomib诱导细胞凋亡,从而表明策略能够维持砍表达式可能需要成功地消灭肿瘤。

除了蛋白酶体降解,自噬降解细胞内物质的代表另一个重要机制。此外,这些过程在功能上耦合和蛋白酶体抑制可以刺激自体吞噬,可能作为补偿机制(119年]。令人惊讶的是,是否自噬增强引起的细胞凋亡蛋白酶体抑制剂似乎取决于是否对细胞转化(179年]。这些发现表明,两者的结合抑制细胞退化系统将增强antitumoral功效。事实上,自噬是显示被激活与bortezomib MCF-7细胞治疗,机制涉及蛋白酶体稳定的ATF4 LC3B ATF4 upregulation的依赖。这种机制被认为有助于抵抗乳腺癌细胞对bortezomib [180年]。然而,最近的一项研究中骨髓瘤细胞,治疗bortezomib结合自噬抑制剂3 -甲基腺嘌呤(3-MA)导致了敌对的反应,而不是预期的协同加强效应(181年]。

5。结论

在过去十年的研究加深了对突出ER应激的重要作用和自噬在细胞内稳态的维护。过去几年也证明这两个过程是密切相关的信号途径激活在ER应激反应参与刺激自噬。有趣的是,激活自噬后ER应激可以保护细胞毒性的。例如,积累的蛋白质在神经退行性疾病可能激活保护性自噬反应。相比之下的ER应激诱导肿瘤细胞的刺激可以促进autophagy-mediated细胞死亡或保护性自噬的激活可能有助于抵抗某些antitumoral疗法。因此,不同的因素如ER应激信号的强度,同时激活的额外途径,细胞类型,等等,必须集成产生一个特定的自噬的回应。考虑到逃离drug-mediated细胞杀死当前癌症治疗的主要障碍之一,更好的理解这些过程所扮演的角色在癌细胞对化疗可以帮助我们设计新的和更有效的治疗机会利用这些ER应激通路的抑制剂或活化剂。

缩写

是:	抗氧化反应的元素
ASK-1:	细胞凋亡信号调节激酶1
ATF4:	激活Transription因子4
ATF6:	激活Transription因子6
Atg:	自噬基因
缺点:	bcl - 2拮抗剂的细胞死亡
贝克:	bcl - 2拮抗剂/杀手
伯灵顿:	Bcl2-Associated X蛋白
bcl - 2:	b细胞淋巴瘤2
BH3:	bcl - 2同源性3
BI-1:	伯灵顿抑制剂1
女子:	Bcl2-interacting中介的细胞死亡
毕普:	免疫球蛋白重chain-binding蛋白质
切:	CAAT /增强子结合蛋白(C / EBP)同源蛋白质
DAPK:	死亡相关蛋白激酶
EDEM-1:	ER Degradation-Enhancing-Mannosidase-Like蛋白质
eIF2:	真核起始因子2
呃:	内质网
ERO1:	ER Oxidase1
分散:	ER应激反应元素
GADD34:	增长逮捕和DNA Damage-Inducible基因34
HO-1:	血红素加氧酶1
Hsp:	热休克蛋白
IP3R:	肌醇1,4,5 -联结受体
IRE1:	Iiositol要求酶1
物:	c-Jun n端激酶
LC3:	Microtubule-associated蛋白轻链3
MAPK:	有丝分裂原激活蛋白激酶
NF -κB:	核转录因子κB
好处:	RNA依赖的蛋白激酶(PKR)——ER激酶
PP1:	蛋白磷酸酶1
PP2A:	蛋白磷酸酶2
彪马:	P53调节细胞凋亡的中介
ROS:	活性氧
SERCA的:	石棺/内质网腺苷三磷酸酶
TRAF2:	肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子)受体2相关的因素
TRB3:	毛球族同族体3
UPR:	展开的蛋白质反应
UPRE:	UPR响应元件
XBP1 (u / s):	x - box结合蛋白1 (unspliced /拼接)。

确认

从作者的实验室工作是从K.U. P.A.赠款支持鲁汶(OT49/06) F.W.O Flanderen (G.0661.09)和大学间的吸引力极(IAP) 6/18由比利时政府科技政策办公室以及由西班牙教育部拨款逝者和科学(MEC) (HF2005/0021和SAF2006/00918), Santander-Complutense (pr34/07 - 15856), Comunidad马德里(S-SAL / 0261/2006),瓦制药,先灵葆雅(473/2008)。

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