自噬:朋友还是敌人在乳腺癌发展,发展,和治疗

文摘

自噬是一个异化的过程负责长寿蛋白质和细胞器的降解和回收溶酶体。这个降解通路维持细胞生存期间营养不足,但在某些情况下,自噬会导致细胞死亡。因此,自噬可以作为肿瘤抑制自噬能力的降低会导致恶性转化和自发的肿瘤。另一方面,这个过程还可以作为保护细胞的机制对环境压力导致耐抗肿瘤的治疗。虽然自噬抑制,结合抗癌药物,可以治疗有益的在某些情况下,自噬诱导本身可能导致细胞死亡在某些apoptosis-resistant癌症,表明自噬诱导也可以用作治疗。综述文献中描述的最重要的发现自噬和还讨论了这一过程的重要性在临床的设置。

1。自噬:基本概念

自噬是主要的细胞内分解过程负责长寿蛋白质和细胞器降解和回收,而泛素蛋白酶体系统是主要的细胞通路负责短暂的蛋白质降解[1]。自噬是一种进化保守的机制在大分子,核糖体,细胞器退化。

膜的初始步骤包括泡成核(隔离),双层膜的囊泡伸长,完成泡(2]。在自噬,胞质元素必须退化扣押的隔离双层膜泡nonlysosomal起源是密封的,创建一个自噬小体或自噬小体。溶酶体与自噬体的融合提供了所需的酶降解没收组件(3]。最初phagophores内质网的形成,和他们的行为和包装细胞器形成自噬体(4)(图1)。

最近,自噬成为多功能通路激活反应微环境压力、细胞内缺氧造成的损害,化疗药物、病毒感染和毒素。自噬在细胞死亡可能也有作用,因为癌细胞经常突变细胞凋亡产生耐药性的发展。Nonapoptotic形式的程序性细胞死亡(PCD)可能是针对新方法(5,6]。

2。自噬过程的生理功能

自噬是一种生理机制可能为暂时的细胞生存和由饥饿引起的,如氨基酸和营养不足,缺氧和代谢压力(3]。

最近的研究表明nonapoptotic的存在形式的死亡称为自噬细胞程序性死亡,目前认为是程序性细胞死亡(PCD II)。尽管自噬最初被描述为一个保护机制允许细胞生存和产生营养和能量,其他研究已经表明,持续的压力还可以促进纤毛运动二世(2]。

2.1。自噬在正常乳腺发展的作用

一些作品已经证明自噬与正常乳腺发育。

在哺乳动物中,乳腺表达它的最大增长潜力成熟度在怀孕和哺乳期间。proliferation-differentiation-regression的循环重复在每个妊娠,可以复制在文化系统体外。更深入了解乳腺组织的生长和分化的监管可以补充的知识发展过程以及乳腺癌症的治疗和预防7]。

纤毛是一个重要的生理过程操作在乳腺装修的所有阶段。在乳腺退化,细胞外基质(ECM)和肺泡基底膜降解。肺泡失去结构完整性,乳腺上皮细胞的观察和大量死亡。PCD我(凋亡)负责细胞损失在乳腺退化(8,9]。然而,有很多证据表明金刚石我不仅,而且PCD II是乳腺上皮细胞中观察到。

在体外和在活的有机体内牛乳腺生理的研究显示,一个增强的自噬过程观察到哺乳期结束和干燥的时期10,11]。它是体现Beclin - 1表达的增加和更多的细胞自噬的典型形态学特征。此外,三维模型的牛乳腺上皮细胞生长在基底膜基质显示乳腺腺泡的发育和分化,水平的膜结合microtubule-associated蛋白质链3 (LC3)增加12,13]。这种蛋白质是一个著名的自噬标记。

3所示。自噬的标记

靶向小分子抑制剂的发展,像那些用于PI3K-AKT-mTOR途径,提出了分子之间的联系的中断信号级联,自噬的过程。细胞的刺激或抑制自噬在肿瘤细胞并不是完全理解,所以重要的是,这一过程被监控,以及抗增殖和凋亡生物标志物在临床设置。

LC3被认为是一个特定的自噬标记(14]。LC3的合成后,这个分子裂解形成LC3-I,诱导自噬,LC3-I是脂质共轭磷脂酰乙醇胺形成LC3-II,是紧密地绑定到自噬小体的膜(15]。免疫印迹的评估LC3表达式是一个简单的方法来预测哺乳动物细胞自噬活动,因为LC3-II的数量与自噬小体的数量(13,16- - - - - -18]。自噬LC3转化的产物,LC3-II紧密关联的自噬体膜和迁移速度比LC3-I sds - page。因此,LC3免疫印迹可以发现两个乐队:LC3-I 18 kDa的明显的流动性和LC3-II 16 kDa的明显移动。

4所示。有争议的自噬在恶性转化中的作用

自噬可以与各种病理条件包括,心肌病,肌肉疾病、神经退行性疾病和癌症。

4.1。自噬作为一个肿瘤抑制机制

研究在不同的细胞行表明,癌细胞表达低水平的autophagy-related蛋白质LC3-II Beclin 1比正常上皮细胞(19,20.]。此外,虽然BECN1基因的杂合的破坏促进肿瘤发展(19抑制肿瘤发生[],超21),支持这个想法,自噬缺陷或自噬抑制在恶性转化过程中发挥作用。BECN1基因被删除在大约50%的乳腺癌[21,22]。此外,减少表达Beclin1据报道在结肠等其他类型的癌症和脑部肿瘤23,24]。总的来说,数据表明,一个有缺陷的自噬过程显然是导致癌症的发展。

最重要的证据表明功能失调的自噬和癌症来自小鼠的研究表明,自噬抑制,BECN1破坏,增加肿瘤细胞增殖以及乳腺增生和加速发展。此外,MCF-7乳腺癌细胞的转染表达低水平的Beclin - 1,与BECN1基因,抑制生长和肿瘤形成21]。这些结果表明,Beclin 1是一个haploinsufficient肿瘤抑制和自噬缺陷可能是细胞恶性转化的关键(19]。

金刚石二世与凋亡相比,一般来说,半胱天冬酶是独立的,不涉及DNA成名经典,被认为是一个广泛的结果自噬降解细胞内的内容(25]。研究还表明细胞凋亡和自噬是联系在一起的效应器蛋白(例如,bcl - 2, Bcl-XL, mcl1, ATG5,和p53)和共同途径(例如,PI3K / Akt / mTOR NFκB, ERK) [5,26,27]。例如,p53激活触发器饥饿反应主要小鼠胚胎成纤维细胞,由激活AMPK标记(活化激酶)抑制mTOR通路。在其他组织和细胞,p53与mTOR沟通途径的upregulation PTEN和TSC2基因(28]。

有证据表明,自噬可能作为PCD二世在癌细胞凋亡缺陷或难以诱导(29日]。因此,它是合理的建议,自噬的诱导细胞死亡可能被用作治疗癌症治疗的策略。

4.2。自噬作为一种生存和药机制

自噬的生理功能是维持细胞内稳态下细胞相关的压力。利用自噬作为一种生存机制的严重的肿瘤微环境,这是高度缺氧和酸性,可能有利于癌细胞的发展。

这是观察到大量的抗肿瘤药治疗,放疗,化疗(如阿霉素、temozolomide和依托泊苷),组蛋白脱乙酰基酶抑制物,三氧化二砷,TNFα,干扰素γ伊马替尼,雷帕霉素和抗雌激素荷尔蒙疗法(如三苯氧胺)诱导自噬,这感应作为保护和prosurvival机制在人类癌症细胞系(20.]。事实上,这些药物的治疗效果可以增加如果自噬抑制(30.- - - - - -35]。其他研究已经表明,肿瘤坏死因子(TNF)的家庭ligand-tumor坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL),诱导自噬在上皮细胞,抑制促进腔的填充,当它结合Bcl-xL-mediated抑制细胞凋亡的36]。

,中断自噬是参与多样化的人类疾病,包括癌症。特别是,自噬在肿瘤细胞的规定是复杂的,因为它可以加强在应对某些肿瘤细胞的生存压力,但它也可以抑制肿瘤生长的起始。与它的保护作用,抑制自噬通过特定的基因失活可以促进肿瘤发生[2]。

5。自噬作为癌症患者的治疗目标

自噬可以是cytoprotective或细胞毒性,对化疗的反应通常观察到肿瘤细胞(49)(表1)。

突变或等位基因丧失Beclin 1是经常发现在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌9,10]。Beclin 1提供的第一个癌症之间的联系和自噬2]。有人建议,自噬中扮演一个重要的角色在一些治疗癌症的药物抗性的代理通常诱导凋亡反应(39]。

5.1。自噬在抵抗治疗的作用

5.1.1。自噬在乳腺癌治疗:内分泌治疗和内分泌阻力

内分泌治疗管理作为一个抗雌激素(AE)如三苯氧胺(TAM)或Fulvestrant (FAS;Faslodex;这里182780)或芳香化酶抑制剂(AI)如曲唑和依西美坦。它是更少的有毒和潜在治疗激素依赖性乳腺癌的管理更有效。抗雌激素,TAM特别的“黄金标准”一线内分泌治疗了30多年(50]。这种药物的临床经验很可能超过1500万病人年(51]。此外,TAM与证明是唯一的单药疗效在绝经前和绝经后妇女浸润性乳腺癌。不幸的是,直到现在,内分泌治疗无法治愈许多妇女ER +疾病仍然存在。

乳腺癌细胞死亡的确切机制后雌激素水平(或人工智能处理)或AE治疗尚不清楚。例如乳腺癌细胞对AEs和雌激素水平,即使他们有p53突变(52,53]。虽然细胞死亡的凋亡端点,有早期事件由自噬信号可以解释这些治疗反应(53]。

诱导自噬被牵连的这种机制对内分泌治疗的反应。最近的研究表明,内分泌治疗修改自噬小体的数量,增加蛋白LC3乳沟,减少表达p62 [54]。与其他报告一致,PCD二世与生长抑制内分泌治疗在乳腺癌细胞的影响32,55,56]。

目前尚不清楚是否自噬细胞凋亡主导作为细胞死亡机制还是这乳腺癌细胞的不同而不同。

虽然目前还没有明确的理解主要细胞死亡机制在实验模型或女性乳房肿瘤内分泌治疗导致的相对重要性的变化扩散,有潜在的重要意义的基础生物学癌细胞。如果主司机的反应肿瘤收缩减少扩散,这也会让很多细胞存活和新陈代谢仍然活跃。存活细胞有能力适应endocrine-induced压力并最终克服增殖的封锁和成长,他们将成为耐药(57- - - - - -59]。很可能乳腺癌细胞自噬可以适应endocrine-induced压力和生存。证据表明,乳腺癌细胞自噬抑制糖分会让TAM (32]。

5.1.2中。自噬的作用Bortezomib治疗乳腺癌

26 s水解酶是multicatalytic蛋白酶复合体组成的一个20多岁的催化核心和监管者19 s亚基负责大多数nonlysosomal细胞内降解[60]。的二肽boronic酸Bortezomib选择性和26 s蛋白酶体的有效抑制剂,可逆地抑制蛋白酶体chymotrypsin-like活动(60,61年]。

26 s蛋白酶体的抑制Bortezomib可能导致错误折叠蛋白质的积累和聚合在内质网腔导致的蛋白质反应的激活(UPR)通过三个关键的行动内质的reticulum-resident跨膜蛋白,活跃,IRE1, ATF6 [62年- - - - - -64年]。激活蛋白活跃是一个家庭的成员的蛋白激酶磷酸化的亚基胞质eIF2a真核翻译起始因子,导致减少全球蛋白质合成和优惠的翻译选择的mrna包括激活转录因子4 (ATF4) [63年,64年]。一些报道发现内质网应激的eIF2a /活跃通路作为有效的诱导物macroautophagy它促进细胞存活(65年- - - - - -67年]。

在MCF7细胞线最近的一项研究表明,在治疗Bortezomib, LC3B蛋白质和mRNA水平显著增加剂量和时间的方式。Bortezomib-treated细胞自噬的增加是依赖的LC3B upregulation ATF4 [68年]。此外,MCF7细胞转染RNAi特定LC3B, ATF4或活跃Bortezomib治疗更敏感。此外,LC3B损失或ATF4与坏死细胞显著增加染色膜联蛋白V和碘化propidium 48和72小时的治疗后68年]。

从临床的角度来看,这将是一个有吸引力的目标自噬可能提高乳腺癌Bortezomib,使敏感的反应通常发生在实体肿瘤的环境压力。

然而,Bortezomib的临床经验表明有限的活动与乳腺癌当作为一个代理(61年]。

5.1.3。自噬在曲妥单抗(治疗乳腺癌的作用

Tzb曲妥珠单抗(赫赛汀)是第一个免疫治疗药物治疗乳腺癌的癌overexpressing HER2 (erbB-2)致癌基因,成功(69年- - - - - -73年];然而,机制可以解释新创和获得性耐药anti-HER2单克隆并不好理解。提出Tzb先天或获得性耐药机制包括立体Tzb抑制胞质域绑定(ECD)的HER2受体酪氨酸激酶由其他细胞外因素如糖蛋白粘蛋白4 (MUC-4) [74年,75年]。

最近的研究表明,Tzb-resistant her2阳性乳腺癌细胞(SKBR3细胞株)表现出增强的基底自噬通过增加LC3-II表达相比Tzb-naive SKBR3亲代细胞,这表明收购Tzb autoresistance Tzb-conditioned细胞伴随自噬增加。此外,抑制preautophagosomal结构的生成在治疗3-methyladenime (3-MA),自噬的药理抑制剂,特别是减少细胞生存能力Tzb-resistant her2阳性乳腺癌细胞而不是Tzb-naive SKBR3亲代细胞(76年]。提供额外的证据表明,自噬生存起着至关重要的作用,使Tzb-insensitive高Tzb-refractory细胞增殖的细胞,有效的和高度sequence-specific核糖核酸干扰(RNAi)机制被用来阻止LC3-dependent自噬小体的形成。这个分析避免任何不相干的副作用可能混淆的解释结果与自噬抑制剂,表明TzbR细胞极其脆弱(76年]。这些发现,总之,明确hyperactivation基底的自噬在Tzb-refractory生存起着至关重要的作用与Tzb TzbR细胞重新。因此,Tzb结合自噬抑制剂可能是一个有前途的战略与曲妥珠单抗治疗的病人的抵抗力。

5.2。自噬作用增强的抑制作用的乳腺癌治疗

5.2.1。自噬增强紫杉醇通过ARHI表达的抑制作用

ARHI编码一个小GTP-binding蛋白质属于Ras /说唱总科,特征的肿瘤抑制基因在卵巢和乳腺癌,尽管分享和Ras原癌基因(54 - 59%的同源性77年),ARHI表达在正常乳腺上皮细胞,但在超过70%的乳腺癌,大幅下调。ARHI损失表达与肿瘤进展原位浸润性癌(78年]。紫杉醇、细胞毒性药物可以抑制癌细胞的生长,诱导细胞凋亡,G2 / M细胞循环被捕。TSA, HDAC抑制剂,可以激活几个肿瘤抑制基因和诱发自噬。

最近的证据表明,ARHI诱导乳腺癌细胞自噬。SKBR3 MDA-MB231细胞,表达低水平的内生ARHI转染ARHI,已经增加了LC3点状的数字,代表LC3的积累膜结合形成自噬囊泡。此外,它已被观察到,TSA治疗增强的自噬,但是转染siRNA-ARHI阻塞TSA的影响,证明ARHI对自噬诱导[至关重要79年]。

同一组的其他结果显示,TSA大大提高紫杉醇的抑制作用和肿瘤治疗ARHI和紫杉醇增长明显比对照组更慢,而个体治疗没有明显抑制肿瘤的生长(79年]。

6。结论和观点

我们可以得出结论,自噬调控可能提供一个有用的工具来预防癌症的发展,限制肿瘤恶化,提高癌症治疗的效率。这必须依赖于上下文的自噬调控,因为一个自噬过程可能需要增加预防肿瘤癌症的高危个体的发展。但自噬活动时,必须减少肿瘤已经建立并受环境压力与有限的血管生成有关,营养不足和缺氧。

了解自噬信号通路参与监管代表抗癌药物发展的一个新的方向。然而,蛋白质和交易机制参与autophagosomal成熟一步不是完全理解。

化学疗法的有效性是由他们诱导毒性减弱的正常和肿瘤细胞。许多靶向治疗研究进行新药开发与提高治疗指数。信号转导途径,目前恶性干细胞被认为是肿瘤血管生成,主要目标为新疗法的发展。

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