零星的阿尔茨海默病发病机理的复杂性:愤怒作为治疗目标,促进神经保护的作用通过抑制神经与血管的功能障碍

文摘

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的最常见原因。淀粉样斑块和神经纤维缠结是突出广告的病理特征。衰老和年龄相关性氧化应激是主要nongenetic广告的危险因素。β-淀粉样蛋白肽(Aβ)、斑块的主要成分和先进的糖化终端产品(年龄)的关键催化剂plaque-associated细胞功能障碍。一个β年龄和年龄结合的受体(愤怒),传输信号通过redox-sensitive通路从愤怒的核因子kappa-B (NF -κB)。RAGE-mediated信号是一个重要的因素在广告神经退化。我们将总结当前知识和正在进行的研究的愤怒在广告功能。我们还将提供证据小说在广告途径引起的愤怒,导致硫氧还蛋白相互作用蛋白的表达(TXNIP),提供进一步的证据表明,药物抑制愤怒将促进神经保护通过阻断神经血管功能障碍在广告。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)的病理特征是存在的几种大脑中的淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结,这主要是由β淀粉样蛋白(一种β),源自于蛋白水解淀粉样前体蛋白(APP)的乳沟,和过度磷酸化τ1]。广告可以再细分2主要形式:(i)家族性广告,代表罕见的早期发病形式由于基因突变导致增强β生产或更快的聚合β肽;(2)零星的广告形式,它代表了大约95%的广告案例(2]。零星的广告的发病机制非常复杂,其根本原因还在争论中。流行病学研究显示越来越多的证据表明,大多数情况下零星的广告可能涉及遗传和环境危险因素的结合。然而,到目前为止,只有风险因素验证晚发性疾病的年龄,家族史,ApoE4基因易感性基因(3]。

老年人的大脑的一个特点是氧化应激的存在4]。一个β纤维是有毒通过生成氧自由基在缺乏任何细胞元素(5,6]。然而,突触功能障碍和行为变化广告之前大的形成β聚集和纤维。事实上,一个β二聚体和可溶性低聚物被认为是主要的毒性形式(7,8),而fibrils-induced氧化应激作用后期的广告。因此,通过这一机制β发挥其毒性作用的早期阶段,广告仍然仍有待澄清。最近的证据表明,age-relate辅因子发挥关键作用在介导的毒性β在早期,广告阶段。风险因素之一是糖尿病(DM)和一些研究表明DM和广告之间的联系(9- - - - - -11]。在协议中,高血糖在DM和年龄相关性氧化应激诱导形成先进的糖化终端产品(年龄)12,13]。年龄来自一个多步反应的还原糖或二羰基化合物与蛋白质的氨基酸组13]。年龄积聚在大脑和加速一个广告β沉积(14,15]。已经表明,年龄与受体之间的相互作用(愤怒)诱导活性氧簇(ROS)的生产,参与早期的不良事件,导致广告发展(16]。愤怒的multiligand受体细胞表面分子的免疫球蛋白超科作为counterreceptor各种配体,如年龄、S100 / calgranulins, HMGB1蛋白,aβ肽,β褶板纤维的家庭(17,18]。其ectodomain是由一个v形后跟两个c -型域。氨基V-domain似乎与愤怒配体的识别19]。研究/−−老鼠证实与愤怒导致广告(20.,21]。值得注意的是,糖尿病患者广告显示增强的细胞损伤,这是愤怒的依赖(11]。因此,愤怒似乎代表了一个优秀的代数余子式推广β全身的细胞功能障碍。

几项研究表明愤怒诱发神经退化的广告通过多种途径。公元大脑神经元的愤怒是显而易见的,小胶质细胞、星形胶质细胞,在大脑内皮细胞(19,22]。愤怒表达神经细胞的激活促进突触功能障碍。愤怒诱导炎症也促进神经退化的神经胶质细胞。此外,愤怒的运输负责β从血液到大脑(23),诱发脑血管功能障碍,最终导致神经与血管的炎症和后续synaptotoxicity [24]。值得注意的是,G82S愤怒等位基因(愤怒序列多态性)与风险增加有关的广告25),支持假设的愤怒与零星的广告的发展。在早期阶段的广告,当一个水平β愤怒和年龄很低,放大的影响在不同的细胞类型,最终导致神经功能障碍和神经退化。不同动物模型分析了破译在广告发展的作用:年龄(i)注射到大鼠海马;(2)注入的β在大鼠海马;(3)各种转基因小鼠(Tg)表示一个或多个基因变体的淀粉样前体蛋白(APP);(iv) presenilins,涉及应用乳沟和β生产导致淀粉样斑块形成;(v)τ时形成有特点的缠结是过度磷酸化。此外,分析了糖尿病动物模型的大脑发现DM和广告之间的联系。

我们最近表明,愤怒引发诱导硫氧还蛋白相互作用蛋白的表达(TXNIP)在不同的细胞类型,促进炎症(26,27]。TXNIP结合硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)和抑制其抗氧化活性,导致氧化应激在不同细胞类型(28]。我们表明,氧化应激在广告中起着关键功能恶化(6,29日]。TXNIP表达式是增强广告在一些疾病风险:糖尿病(26,28,30.)、高血压(31日),和缺血32]。胰岛素必须维持正常的脑功能,开发广告外周胰岛素抵抗增强了风险,通过影响大脑葡萄糖代谢,神经递质水平,增强炎症(33]。有趣的是,TXNIP需要调节胰岛素抵抗糖尿病(34]。TXNIP早在海马体的广告小鼠模型。此外,β诱发RAGE-dependent表达式的TXNIP体外血脑屏障(BBB)的模型。

值得注意的是,TXNIP和愤怒,都可能加重损伤和炎症慢性激活时,调节神经元修复时,当短暂表达(26,27]。此外,愤怒也可以促进神经突产物(35]。因此,抑制慢性激活愤怒和TXNIP可以有效地提供神经保护的广告。

2。在放大年龄相关性氧化应激的作用

人类衰老是一个不可阻挡的生物现象的特点是逐步下降的生理能力,反应能力和减少环境压力导致增加对疾病的易感性。1956年,哈曼发达老化的自由基理论(36)认为,衰老的结果损害所产生的活性氧(ROS) (37]。根据这一理论,衰老是积累的结果oxidative-damaged大分子(脂质、蛋白质、DNA)由于有氧代谢,而积累的一生(38]。因此,老化与失衡的抗氧化防御系统和细胞内ROS的浓度。ROS在老化的相关性作用在于他们的攻击能力至关重要的细胞的组件(比如多不饱和脂肪酸,蛋白质和核酸。这些反应可以改变固有膜性质流动性、离子运输、酶活性、蛋白质交联,抑制蛋白质合成,DNA损伤,最终导致细胞死亡。许多疾病,如心血管疾病、风湿性关节炎、癌症、动脉粥样硬化,和艾滋病,已报告ROS-mediated紊乱。

ROS一直还与神经退行性疾病如帕金森和阿尔茨海默病(AD)。事实上,大脑是特别容易受到氧化损伤,因为它氧利用率高,增加了多不饱和脂肪酸的水平,和相对高水平的氧化还原过渡金属离子;此外,大脑相对低水平的抗氧化剂(39]。铁离子的存在在富氧环境中可以进一步导致增强羟基自由基的生产和最终导致一连串的氧化事件(6]。在广告中大脑,活性氧的作用对蛋白质标记,已充分证明DNA, RNA氧化和脂质过氧化作用。事实上,增加活性羰基即为氧化损伤识别的第一种形式在广告40]。几项研究显示,存在额外的蛋白质标记,如蛋白质硝化支持nitrosative压力也会导致神经退化疾病(39]。放大了脂质过氧化反应一直还描述了在一些神经退行性疾病(41]。广告的大脑显示增加免费4-hydroxy-2-trans-nonenal (HNE)在杏仁核,海马旁回、海马的广告相比大脑同年龄组(42]。此外,DNA是ROS的目标,从而导致细胞老化。氧化损伤DNA DNA诱导DNA链断裂和DNA蛋白质交联,易位。DNA碱基也受到脂质过氧化作用。这个修改会导致不适当的基础导致改变蛋白质合成(43]。年龄被认为是氧化应激的重要标志和积累在衰老和疾病,羰基应激的标记,它积累由于增加水平的糖和活性二羰基化合物,如葡萄糖,果糖,脱氧葡萄糖、乙二醛、甲基乙二醛,triosephosphates [38,44]。年龄时开始形成氨基酸组蛋白质尤其是赖氨酸和精氨酸的氨基端氨基侧链反应nonenzymatically与这些活性羰基化合物(45]。这转译后的修改,称为“non-enzymatic糖化”或“糖化”,来源于可逆席夫碱加合物通过氧化反应和脱水蛋白Amadori产品。形成不可逆转的时代导致protease-resistant交联多肽,蛋白质,和其他大分子。年龄定位在锥体神经元选择性积累age-dependant地年龄。在广告的大脑,年龄colocalize激活星形胶质细胞(46]。2011年,Srikanth等人表明年龄阳性神经元和星形神经胶质的百分比增加在阿尔茨海默病的发展,这可能导致神经功能障碍在广告过程的许多方面,如炎症激活的小胶质细胞,或直接通过形成自由基的细胞毒性45愤怒),可能是通过激活介导的受体(45]。愤怒也结合的单体的和纤丝的形式β。配体(年龄和绑定β),通过phosphatidylinositol-3激酶愤怒触发细胞内信号通路,Ki-Ras,增殖蛋白激酶,Erk1 Erk2 [17]。这些通路的激活转录因子核因子(NF -κBκB)和随后的转录的基因,包括endothelin-1、组织因子、白介素(IL) 1、白介素、肿瘤坏死因子(TNF)α(17,18,47]。激活NF -κB和诱导细胞因子也可以导致神经元可塑性和神经退化的细胞反应48]。RAGE-induced信号结果在最初的神经保护作用[27),虽然在长期有助于细胞功能障碍激活(17]。值得注意的是,NF -κB诱发的表达愤怒,导致积极的循环,增强细胞反应的外部压力(17]。此外,愤怒的订婚年龄触发ROS的生成通过NADPH氧化酶的活化(NOX) [45]。氮氧化物还原的催化分子O₂通过捐赠一个电子从还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸生成过氧化物。氮氧化物AD-induced ROS版本中扮演着重要的角色。因此,愤怒可以被认为是一个关键的中介age-induced氧化应激的能力放大压力信号,导致神经退行性的发展过程在零星的广告。

3所示。神经元在广告的作用

愤怒的表达水平高的啮齿动物大脑皮层神经元在新生儿期(49),而它的存在强烈降低成熟期间很少有皮质神经元表现出愤怒染色(50]。然而,增加大脑中愤怒的表情与神经退行性疾病的进展如广告和亨廷顿氏舞蹈症(11,21,50,51]。值得注意的是,患者表现出增强的愤怒,一个β,在整个海马体和年龄的表达,特别是在齿状回神经元和CA3锥体神经元,这相似的短期记忆障碍的特点是广告将在海马体神经元功能障碍(11]。

慢性愤怒影响神经元的激活函数通过激活不同的信号通路,促进τ的磷酸化和生产的β,以及协调β毒性。

最近的一项研究表明,注射大鼠海马的年龄导致RAGE-dependentτhyperphosphorylation,空间内存赤字和受损的突触传递,抑制长期势差(LTP)大鼠治疗的年龄52]。改变突触传递与RAGE-dependentτhyperphosphorylation由于一种蛋白激酶的抑制和后续GSK3激活。愤怒的激活也导致改变突触后的机械和树突棘密度降低(52]。有趣的是,广告也以nonenzymatically糖化τ(53),导致神经元氧化和随后的释放β,进一步支持在零星的广告代谢功能障碍的作用。

愤怒诱发确定新基点1的表达,一种关键酶参与生产的β与年龄或刺激后β。愤怒触发导致NF -κB核易位,进而增强了愤怒的表达导致一个恶性循环生产RAGE-dependent细胞功能障碍(17,18,47]。在糖尿病的老鼠的大脑模型,愤怒与年龄的激活导致NF -κB-dependent表达BACE1 [16]。年龄增加在AD患者的大脑16]。这些结果证实年龄和愤怒的作用分子连接DM和广告。另一项研究表明愤怒诱发BACE1表达式在小鼠模型和广告β刺激神经细胞体外,通过刺激细胞内钙和激活核转录因子的激活T细胞1 (NFAT) [54]。虽然信号通路引起的愤怒在β刺激不同而研究描述AGEs-stimulated愤怒的角色在糖尿病动物模型中,这两份报告突显出愤怒的角色在促进BACE1的表达,这增强了β生产在大脑中。

几个证据清楚地表明,愤怒强烈增强β全身的神经功能障碍在AD转基因小鼠(Tg)过表达人类淀粉样前体蛋白的突变形式(mAPP),增强了生产β1-42在神经元细胞。这些老鼠显示β全身synaptotoxicity没有淀粉样斑块(55]。超表达愤怒预计在双转基因小鼠神经功能障碍的发病overexpressing和愤怒神经元mAPP攻读硕士学位(Tg /愤怒)相比,单只(Tg表达mAPP56]。RAGE-dependent期待早些时候证明了神经元功能障碍/学习/记忆障碍在双Tgs mAPP愤怒相比单一Tg mAPP老鼠。恶化的记忆障碍与海马的突触功能障碍的一个预期的双重Tgs证明了LTP的变更56]。胆碱能纤维的减量和突触前终端早些时候出现在宾州/愤怒映射老鼠相比[56]。相反,抑制愤怒赋予广告小鼠神经保护作用,展示了在双Tg老鼠和占主导地位的否定形式表达mAPP愤怒(DNRAGE)在神经元56]。DNRAGE编码为截短形式的愤怒缺乏必要的胞内域来诱发RAGE-mediated信号,同时保持细胞外配体结合域。DNRAGE表达块内生愤怒的功能(56]。双/ Tg mAPP DNRAGE学习和记忆测试中表现更好相比单一的Tg宾州。表达DNRAGE完全阻止neuropathologic变化损失等引起的胆碱能纤维mAPP [56]。

大脑的另一个领域是重要的早期记忆过程和影响在广告内嗅皮层。在协议中,低聚物的β1-42损害LTP幻灯片源自这个大脑区域的野生型小鼠(wt) (57]。一个β抑制了全身的LTP变更coaddition anti-RAGE的免疫球蛋白。同样,一个β没有任何影响幻灯片来自愤怒null老鼠或Tg老鼠表达神经元DNRAGE [57]。此外,这项研究表明愤怒有牵连的β全身的突触功能障碍通过激活p38 MAPK的途径57,58]。愤怒也起着至关重要的作用β端依赖抑制突触可塑性在视觉皮层,皮层电路和愤怒封锁授予对神经的影响β全身的神经功能障碍(59]。相比之下,在弧/瑞典文广告老鼠,这一切发生过表达着瑞典(理念)突变,这增强了β生产,北极(电弧)的突变β序列,从而导致更快的聚合β(60),愤怒的淘汰赛上只有一点点影响β负载和不改善突触功能障碍。综上所述,这些数据突显出不同的病理机制涉及零星和家族性广告,支持假设愤怒起着关键功能特别是在零星的广告的发展。

几项研究证明β和年龄影响能量代谢通过减少线粒体活性和诱导神经退化通过产生线粒体损伤(19,61年]。注入的β25 - 35有毒片段在CA1鼠海马CA1增强了愤怒的表情,这与减量56%线粒体活动和神经退行性活动的存在62年]。愤怒的吸收β和一个β针对在皮质神经元线粒体,导致衰减在关键线粒体呼吸酶的活性,细胞色素c氧化酶(COX IV) [63年]。愤怒的封锁与anti-RAGE免疫球蛋白或β治疗神经元来自愤怒零减少老鼠β针对线粒体和随后的线粒体功能障碍。抑制RAGE-dependent p38 MAK激活块β针对线粒体和随后的线粒体损伤。愤怒colocalizes与β在一个细胞内舱在活的有机体内CA3区锥体细胞的小鼠海马的Tg mAPP [63年进一步支持愤怒的作用β通过影响线粒体介导的神经退化函数。此外,这些研究表明愤怒抑制授予对神经的影响β介导的毒性。

几项研究表明愤怒触发诱发神经突和神经元分化产物35,64年- - - - - -69年]。此外,不同的研究包括我们自己的证明需要愤怒的修复受伤的神经(27,70年,71年]。因此,愤怒中起着双重作用:它可以调解神经结果和神经修复,同时诱发慢性激活时神经功能障碍。因为愤怒的双重作用,化合物可以阻止愤怒的慢性激活可以在广告发挥神经保护作用。

4所示。在胶质细胞和炎症在广告中的作用

几个证据证实神经炎症机制和病理之间的关系事件导致神经功能障碍和神经退化。AD患者的大脑表明慢性炎症的特点是反应性星形胶质细胞和活化的小胶质细胞的存在72年]。在正常生理情况下,星形胶质细胞是维持大脑内稳态和神经功能所必需的。他们提供代谢支持神经元在形式的乳酸,谷氨酸摄取及其转换成谷氨酰胺和合成抗氧化酶(72年]。小胶质细胞是大脑的先天免疫系统,因为他们可以作为脑巨噬细胞以及他们招募和刺激星形胶质细胞(73年]。神经炎症和小胶质激活调节免疫反应和神经细胞内稳态的微妙的平衡。胶质的先天免疫反应有害侮辱或激活刺激导致有益的结果,比如吞噬病原体,和生产的修复和保护性因素。然而,慢性激活的胶质细胞促炎的因素导致生产过剩,干扰体内平衡,最终加剧神经功能障碍提高神经病理学的发展(74年]。激活星形胶质细胞在为神经元提供代谢支持广告失败,造成在诱导神经退化72年]。此外,星形胶质细胞和小胶质细胞的激活导致AD患者慢性氧化应激,进一步导致神经退行性过程(72年]。值得注意的,氧化应激导致的形成年龄,这将激活愤怒(72年]。几项研究包括我们自己的愤怒表明,激活诱导氧化应激和炎症(18,26,27,47,75年,76年]。因此,神经胶质炎症和随后的时代形成的β导致正反馈循环,广告增加促炎的炎症信号。星形胶质细胞的炎症可以提高应用程序的处理诱导BACE1表达,导致β沉积,进一步激活愤怒(45]。此外,愤怒的配体增强表达愤怒本身,主要的正面循环诱发的表达愤怒和随后的氧化应激和炎症,进而维持的形成年龄和一个β(17]。相互作用的β愤怒会导致增加巨噬细胞集落刺激因子(csf)的表达在神经元细胞(77年]。刺激小胶质细胞的csf在增强细胞在细胞生存压力条件下,结果增殖和诱导炎症基因表达,从而导致慢性炎症,导致神经退行性流程77年]。的确,csf诱发细胞生存在小胶质细胞,表达c-fms受体。相反,神经细胞不表达c-fms受体和不- csf prosurvival效应中获益,同时进一步影响胶质细胞的促炎反应(19]。年龄和一个的结合β协同诱导促炎细胞因子的表达,如肿瘤坏死因子-α、il - 6和- csf (45]。此外,β诱导il - 1的表达和分泌β在胶质细胞(45)通过愤怒(27]。愤怒是AD患者在小胶质细胞(78年攻读硕士学位),在一个广告的小鼠模型(Tg) (56]。活化的小胶质细胞加剧β全身的神经毒性(74年),和愤怒的激活小胶质的影响是一个关键的中介广告神经功能障碍(78年,79年]。针对超表达愤怒的mAPP Tg老鼠的小胶质细胞(双/ micRAGE Tg mAPP)提高促炎细胞因子的表达,增加一个β生产,加速neuropathologic改变单一的Tg mAPP相比,证明了胆碱能纤维的预期损失和改变在学习和记忆78年]。相反,目标占主导地位的否定形式的超表达愤怒的小胶质细胞mAPP Tg老鼠(双/ micDNRAGE Tg mAPP)导致细胞因子和衰减β生产和改善神经功能障碍相比单一(Tg mAPP78年]。此外,针对超表达愤怒的占主导地位的否定形式小胶质细胞(双/ micDNRAGE Tg mAPP)变弱β全身的突触功能障碍和β端依赖抑制长期抑郁(有限公司)内嗅皮层(79年),证明愤怒封锁抑制β全身的神经功能障碍。

总之,几项研究支持的假设RAGE-mediated广告造成的炎症诱导的神经功能障碍。相反,这些研究表明,抑制愤怒的激活诱导神经保护和改善广告发展。

5。愤怒和血管功能障碍在广告中的作用

之间的潜在联系大脑血管疾病和阿尔茨海默氏症是一种有前途的研究领域。血管疾病的年龄似乎强烈影响神经退化导致痴呆。初步研究表明,广泛的脑血管病变可能导致认知功能的下降。此外,近80%的人有广告也有心血管疾病尸检,支持假设系统性血管因素是广告发展的风险因素。这种风险包含了不同形式的心血管疾病,包括冠状动脉疾病、颈动脉粥样硬化,高血压或高胆固醇的历史,II型糖尿病和中风或短暂性脑缺血发作(3]。的确,广告的另一个假设占发病机理是血脑屏障的损伤(BBB) [23]。大脑血管深刻变化与衰老和广告(80年]。BBB块循环自由扩散的分子,白细胞,单核细胞进入大脑间隙空间。此外,BBB在调节神经胶质和神经元中发挥着关键作用的环境。BBB是由内皮细胞融合阻紧密连接,以独立的大脑的血液。紧密连接的破坏影响分子的监管运输血液和大脑和大脑和血液之间和单核细胞,诱导血管生成和血管回归,以及脑灌注不足和炎症,最终促进突触功能障碍和神经退化。BBB的改变,血管密度,碎片的船只,基底膜的改变,和一个递减的线粒体BBB出现在广告80年]。值得注意的是,BBB障碍几个广告的风险因素相关联,如中风、脑血管缺血,高血压,和ApoE基因突变,代表唯一验证遗传风险因子的广告(3]。因为广告案例的绝大多数是零星的,它最近假设的积累β进入大脑血管周围间隙的改变是由于β的大脑和一个增强的运输β进入大脑(22]。一致,Tg2576广告老鼠显示增强的BBB通透性控制在4个月大的老鼠相比,之前的出现斑块沉积和记忆障碍81年]。BBB障碍之间的关联和广告AD患者已经证明。值得注意,BBB障碍在这些患者与血管疾病的风险无关广告,这表明机制诱导BBB改变广告不同于一个与血管性痴呆(82年]。

愤怒是调节在大脑广告脉管系统(10,11,50]。在活的有机体内研究表明RAGE-dependent运输β1-40和β1-42海马和皮层,由anti-RAGE阻断抑制抗体。的运输β强烈受损和察觉愤怒空鼠(23]。RAGE-mediated运输的β导致神经与血管的压力,TNF的表达——的感应α和il - 6水平的检测主要是神经元。值得注意的是,与生理浓度的注入β(50点)不诱导促炎细胞因子的表达,当检测到神经与血管的炎症病理的浓度β(4.5海里)中注入小鼠(23]。此外,β愤怒的交互在BBB诱发血管收缩通过促进endothelin-1的表达。值得注意的是,注入anti-RAGE免疫球蛋白改善血管功能障碍和块endothelin-1表达Tg2576广告老鼠(23]。

它已经表明,血液或BM-derived单核细胞渗透到广告的大脑,增强炎症(83年]。抗体抑制愤怒β全身单核细胞在BBB[轮回84年),进一步展示愤怒的关键作用在广告促进神经与血管的炎症。因此,愤怒表达大脑微血管参与广告通过增强β可以把整个BBB和促进神经与血管的炎症。相反,抑制愤怒通过阻断一个是有利的β运输在BBB和随后的炎症反应。

6。RAGE-TXNIP轴:证据的小说在广告途径引起的愤怒

使用人类的大脑最近的研究表明,胰岛素信号受损大脑的广告。在神经元,这种胰岛素信号传导中发挥着关键作用在调节突触功能和神经元衰老(85年]。在大鼠空间学习诱发胰岛素受体的表达和胰岛素受体底物1 (IRS - 1)在海马。此外,胰岛素调节τ磷酸化,广告的一个标志86年]。胰岛素也调节大脑葡萄糖代谢的调节葡萄糖转运蛋白的表达(85年]。TXNIP是一个有趣的候选分子可能会提供一个共同的大脑胰岛素抵抗和广告之间的联系。TXNIP最初为特征的能力,抑制硫氧还蛋白,导致氧化应激(26,87年]。然而,最近的研究表明,TXNIP调节葡萄糖代谢(88年,89年),其表达式是衰老过程相关90年]。值得注意的是,TXNIP零老鼠是抗糖尿病,表明TXNIP诱导的胰岛素抵抗[是必要的34]。在老鼠大脑,TXNIP表达在星形胶质细胞的细胞核和低水平在某些神经元。在海马体TXNIP表达很低,而下丘脑神经元中表达结构上它感觉营养过剩[91年,92年]。TXNIP也是一个早期诱导细胞凋亡基因的小脑神经元(93年]。胰岛素调节记忆通过促进n -甲基- d的表达(门冬氨酸)受体,增强神经元Ca^{2 +}涌入,巩固神经突触协会和促进LTP (85年]。突触活动抑制TXNIP表达在神经元NMDA受体(NMDAR)激活。封锁NMDAR增强TXNIP表达,促进神经易受氧化损伤(94年]。值得注意的是,一个β影响NMDAR函数和贩卖95年),进一步支持了假设TXNIP可能涉及广告。然而,没有研究到目前为止研究TXNIP表达广告。出于这个原因,我们分析的表达TXNIP大脑中5 xfad小鼠模型的广告。5 xfad表达神经元人类应用携带三个广告熟悉突变(瑞典、佛罗里达、伦敦)和presenilin 1 (PS1)包含2突变(M146L和L286V) (96年]。由于TXNIP与衰老,我们使用了5 xfad老鼠显示早期广告表型。事实上,5 xfad老鼠intraneuronal展示β在2个月年龄积累、学习/记忆受损和减少synaptophysin水平4个月的年龄,和皮质神经元细胞凋亡在9个月的年龄96年]。TXNIP在海马体(图中1顶部和中部)和entherinal皮层(没有显示5)xfad老鼠相比,6个月大的老鼠。调查TXNIP表达式,我们使用鼠标anti-TXNIP单克隆抗体(克隆JY2, MBL)。类似的结果用一只兔子anti-TXNIP多克隆抗体(表达载体)。证明TXNIP超表达的增强astrogliosis海马的神经胶质原纤维酸性蛋白的表达增加(图1底部)。的表达在5 xfad TXNIP海马的脑毛细血管内皮细胞检测使用单克隆和多克隆抗体anti-TXNIP (没有显示)。值得注意,海马和内嗅皮层有关广告的早期学习/记忆障碍。因为我们之前表明愤怒诱发TXNIP表达视网膜内皮细胞导致慢性炎症,最终导致在糖尿病视网膜神经退化26,30.),我们是否进行了研究β诱发TXNIP表达大脑内皮细胞(RBE4)派生而来。RBE4细胞保持在分化培养基(F10 / MEM、2.5% FCS,氢化可的松14μ米,消息灵通的10毫米,bFGF 1μg / mL) (97年前5天,6 h和刺激βb1-42 (3μ米)。因为高血糖(HG)诱发TXNIP表达式(26,87年),作为控制我们刺激RBE4细胞6 h和HG(25毫米的葡萄糖)。HG和β诱导TXNIP表达RBE4细胞(图2(一个))。一个β全身TXNIP表达RAGE-dependent,因为anti-RAGE抑制性抗体(研发系统)(98年)完全抑制β全身TXNIP表达RBE4细胞(图2 (b))。此外,RBE4细胞治疗6 h和HG(25毫米)或β(3μ米)显示增强的愤怒表达相比,控制细胞(图2 (c))。它最近表明TXNIP易位的质膜内皮细胞参与细胞迁移导致血管生成(99年]。血管生成以来发生在广告(80年),我们调查是否β在RBE4细胞治疗诱发TXNIP易位。的细胞提取物分离分析表明,45分钟β治疗与质膜标记增加TXNIP cofractionation VE-cadherin(图3(一个))。这个结果证实了免疫荧光分析TXNIP亚细胞定位的缺失或存在β治疗,它显示一个增强的TXNIP colocalization VE-cadherin之后β治疗(图3 (b))。我们还观察到一个增强cofractionation TXNIP细胞骨架的分数后β治疗(图3(一个)),这是证实了免疫荧光分析显示增强colocalization TXNIP后肌动蛋白β治疗(数据未显示)。值得注意的是,它最近表明,引发愤怒的内皮细胞导致改变肌动蛋白重组和膜再密封,参与血管功能障碍(One hundred.]。

这些数据强烈暗示RAGE-TXNIP轴导致血管功能障碍在广告,表明RAGE-TXNIP轴是一种新型的治疗目标改善广告。

7所示。药物治疗改善广告发展通过阻断愤怒

因为愤怒与广告发展通过编排细胞功能障碍在不同的细胞类型,旨在抑制愤怒药理治疗慢性激活将有利于改善广告。小分子的pf - 04494700抑制愤怒通过阻断受体与配体的相互作用等β、年龄、HMGB1和促炎S100家族成员(成员101年]。因此,pf - 04494700被认为是能够通过抑制炎症和改善广告β全身的神经退化。最初10-week-long第二阶段安全试验表现出良好的安全性的pf - 04494700 AD患者中,即使没有明显的临床改善短期观察期间(101年]。因此,长期临床试验启动三个治疗组:一组接受安慰剂,第二个20毫克/天的pf - 04494700,第三个5毫克/天的药物,和研究人员分析了阿尔茨海默病Assessment-cognitive次生氧化皮(ADAS-cog)得分,安全指标,额外的认知测试,结构磁共振成像(MRI)测量,β正电子发射断层扫描(PET)成像,生物标志物的水平β在脑脊液(CSF)和τ。然而,这次审判是12个月后停止,因为最高剂量的pf - 04494700导致恶化ADAS-cog分数和副作用,而低剂量是安全的(参阅阿尔茨海默研究论坛文章:“愤怒砰地关上一扇门”2011年11月9日http://www.alzforum.org/new/detail.asp?id=2960)。因此,使用这种药物改善广告仍然是有争议的。虽然临床试验被遗弃了,因为研究人员继续遵循病人和他们收集的数据从访问获得这些患者18个月后从一开始的审判。当道格拉斯Galasko提出完整的数据集在第四届国际会议在阿尔茨海默病临床试验(CTAD;2011年11月3 - 5日在圣地亚哥,加州,美国),他明显表明,病人,所有人都接受了低剂量的pf - 04494700显示一种改进ADAS-cog得分18个月后,与安慰剂组相比,即使他们起飞与pf - 04494700治疗后12个月。因此,Galasko表明这是一个错误停止临床试验,至少与低剂量组。研究人员还报告说,高剂量组与ADAS-cog得分18个月后完全恢复;因此,毒性作用是可逆的。他没有解释的原因引发的毒性更高剂量的pf - 04494700。概述在现在,愤怒,参与神经突结果和愤怒是大脑神经元在发育中高度表达。 The higher dose of PF-04494700 might thus block or at least interfere with the yet mot clearly defined physiological functions of RAGE, thereby affecting neurogenesis. On the contrary, the lower dose of PF-04494700, which was beneficial in the long time, suggests that the inhibition of chronic RAGE activation can ameliorate AD progression and imply follow-up studies using low dose of PF-04494700 to inhibit RAGE-induced chronic neurovascular dysfunction.

8。结论和假设

在此,我们总结所有的研究表明愤怒参与零星的广告发展通过激活几个途径在不同的细胞类型,尤其是BBB,神经胶细胞,神经元(图4)。这些途径收敛,最终导致突触功能障碍和神经退化。我们也报告正在进行的研究表明,愤怒参与广告发展诱导TXNIP表达式。我们之前证明RAGE-TXNIP轴是在不同的细胞类型,促进炎症诱导(26,27]。此外,我们表明,增强TXNIP表达式在糖尿病最终导致神经退化30.]。在本文中,我们表明,RAGE-TXNIP轴是诱导大脑内皮细胞。此外,我们第一次证明TXNIP早在海马体的AD小鼠模型。一些研究显示,大脑胰岛素抵抗与广告发展。然而,导致大脑胰岛素抵抗的分子机制在广告仍然未知。我们的数据表明愤怒可能诱发脑胰岛素抵抗增强TXNIP表达式。只有一个研究表明,愤怒触发诱发胰岛素抵抗和损害在骨骼肌葡萄糖摄取102年]。在大脑广告诱导RAGE-TXNIP轴可以进一步证明在放大age-induced氧化应激的作用。事实上,TXNIP诱发氧化应激。的分析β全身TXNIP表达胶质和神经细胞正在调查中。然而,我们和其他证明TXNIP诱导il - 1是必要的β表达式[27,103年和促进神经退化30.,93年]。因此,我们假设RAGE-TXNIP轴参与广告发展通过激活氧化应激的一致行动,炎症,血管功能障碍和神经退化。

我们还假设药理治疗旨在抑制慢性愤怒激活将是有益的在广告阻断神经与血管的功能障碍,从而赋予神经保护效应,恢复生理功能涉及的愤怒和TXNIP神经元分化和修复。因此,长期治疗的低剂量pf - 04494700可能会阻止愤怒引起的慢性激活和改善广告效果恶化。

确认

这项研究受到了国际融合居里夫人224892年批准号,第七届欧洲共同体框架内l . Perrone计划。作者感谢莱提纱Weinhard (NICN UMR 6184)为她与小鼠模型为研究提供技术支持。

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