选择策略对阿尔茨海默氏症:应激反应触发器

文摘

抗压力能力是长寿的标志保护和生存在植物和动物王国。潜在途径激活的保护,引发了环境挑战容忍热,缺氧,活性氧(ROS),饮食限制,这些压力和运动提供了宽容。马克与年龄相关的变化和疾病的脆弱性增加损伤,损伤引起的环境挑战。免疫疗法干预阿尔茨海默病的另一种途径是使用模拟压力上调内源性保护瀑布修复年龄损伤,细胞凋亡的平衡转向再生促进延迟发作,甚至阿尔茨海默病的记忆功能障碍的进展。模拟的环境压力,激效代理和触发器,内源性或改造,可以“诡计”激活修复和恢复活力的表达模式。了解候选人的例子引发的热响应,内源性抗氧化剂,端粒DNA修复,锻炼,冬眠,可用于广告干预试验。端粒和端粒酶成为衰老的主要监管机构在十字路口,癌症,和端粒的复兴响应模拟。教训摆脱转基因动物模型中,长寿鼢鼠,临床研究,守恒的天生的应力路径阻力。交叉反应不同触发器的福利承诺干预看似无关的其他疾病。

1。介绍

不同生物现象基本收敛影响衰老的途径,与年龄相关的疾病,阻力和压力反应。激效压力环境化学和物理信号通路被激活,这是有益的在阈值的低水平但上级是否则有毒代理人(1]。自然保护区的生物和小分子促进宽容对环境压力的反应包括触发器,年轻的DNA修复的修复,抗氧化剂,蛋白质结构和功能修复,提高免疫力,组织重构,和代谢改变2]。生存通路在古代物种存在于目前的物种和激活时,显示潜力增加长寿和潜在的复兴潜力无论分歧的激效强调代理。环境压力的紫外线光反应,恢复细胞激活的生存途径,增加寿命在草履虫3,引发辐射电阻和文化在人类细胞中DNA修复4]。常见的主要监管机构和途径应对多样化挑战物理和化学的压力温度,饮食,锻炼,冬眠,辐射。转录和转译后的激活潜伏通路的反应通过脱乙酰作用涉及到表观遗传修饰,磷酸化、甲基化、泛素化、机制用于分化提供压力阻力。由于常见的保护途径,抗力移转病态,共同在疾病干预细胞信号代表一个未充分利用的战略;即有效的不同疾病的药物在急性和慢性障碍可能受益,应用程序在阿尔茨海默病的干预。

这里评估干预策略的目标是减少脆弱性和救援在阿尔茨海默氏症,通过压力电阻通路的激活。触发模拟环境压力包括寡核苷酸、热休克,锻炼,和冬眠药物,被激活的主要监管机构保护恢复体内平衡代谢途径,并提出提供抵抗和修复的DNA和蛋白质氧化损伤引起的广告。

本文重点是教训的角色压力阻力触发器,毒物兴奋效应,和端粒,在啮齿动物模型诱导衰老,成功的老化鼢鼠,免疫疗法在临床研究中遇到障碍干预策略提供依据。

2。拟压力的抵抗

压力阻力是生存和维护的关键物种,与自然已从单个细胞保存生存途径。因为适当的阈值低剂量有益的和有毒的剂量的环境和化学压力是难以评估,模仿这些压力的代理人提供更好的使用剂量控制,以避免高剂量的压力损失(2]。模仿可以触发与压力相关的转录组表达家庭常见的转录因子的基因激活,不仅提供效益目标有益的反应,而且年轻的复兴,和改进的多途径压力阻力干预多与年龄相关的疾病(5- - - - - -7]。这些基本的生存途径,寿命保证基因座,主监管机构,也叫做维生食物,使物种寿命具有可塑性,寿命延长,恢复活力,修复(2,5- - - - - -12]。衰老的分子的角色,压力和神经退行性疾病是阐明,氧化应激产生的常见损伤分母和激活通路用于早期发展;FOXO和igf - 1,也在缓解压力阻力和疾病的服务角色13- - - - - -15]。

3所示。辐射压力

紫外线损伤的模拟包括使用DNA寡核苷酸同源染色体端粒(TTAGGG重复,“T-oligo”)作为触发激活先天telomere-based保护性反应,减少DNA氧化损伤细胞(4]。T-oligo的抗氧化途径诱导,使得这些紫外线模拟潜在候选人减轻诱导氧化毒性在广告和癌症。最近,端粒同族体寡核苷酸显示,恶性肿瘤诱导的细胞凋亡,而不是正常的淋巴细胞,提供潜在的抗癌疗法潜在的(16]。

4所示。蛋白质结构和功能的压力损害

蛋白质错误折叠和聚集从单细胞到多细胞生物生存所需的显著影响正常细胞结构和功能(17),是广告的一个特点。拯救神经元蛋白质损伤包括热休克反应的激活和FOXO sirt - 1基因恢复体内平衡的蛋白质(18,19]。蛋白质体内平衡(proteostasis)是通过多高应激反应的阈值设置为检测和战斗蛋白质错误折叠。热休克因子1 (HSF1)调节细胞的代谢状态的响应和神经元集中控制,允许最佳的细胞和组织之间的资源分配。HSF1激活需要一个压力激发了NAD +端依赖SIRT1脱乙酰酶、磷酸化信号转录的分子伴侣’解决蛋白质错误折叠和聚集(19]。错误折叠蛋白质的结果是否老化、毒素、低氧、氧化,或缺血性压力、细胞死亡信号损失,proapoptosis反应,影响寿命,和疾病状态。HSP 70热休克蛋白是一个主要的救援反应损伤,影响寿命20.,21)、脆弱性和神经病理学的发展广告。激效代理候选人介入proteotoxic损害和相关临床症状(22,23)和识别。

乙醇是候选人激效引发诱导热休克反应(23),因此有可能介入广告。乙醇预处理抑制amyloid-Beta-induced神经毒性和细胞凋亡24]。本构和诱导HSP70s参与氧化抵抗诱发热休克和乙醇。在大脑中,温和的乙醇预处理导致大脑几乎三倍增加的热休克蛋白水平HSP 70,可以防止β-淀粉样蛋白肽(β淀粉状蛋白质)全身的神经毒性和凋亡organotypic hippocampal-entorhinal片文化(24]。由乙醇预处理神经元保护行为减少赤字,神经元死亡,和延迟神经元死亡,神经元树突变性,氧化DNA损伤,神经胶质细胞激活后缺血/再灌注(I / R)的挑战25),防止缺血后leukocyte-endothelial cell-adhesive互动(26]。

另一个触发的抵御氧化损伤诱导内源性抗氧化剂和HSP70是一个无环类异戊二烯。Geranylgeranylacetone (GGA)是一种无毒的HSP70的诱导物HSP70与有益的反应包括胃炎、减少炎症细胞凋亡,诱导保护途径,如硫氧还蛋白和抗病毒基因提供了一种广义upregulation疾病的免疫(27,28]。

激活内源性抗氧化剂是一种替代方法移植自然抵御氧化损伤和神经退行性疾病的病理和包括广告。“抗氧化反应的催化剂元素”包括oltipraz、和铁蛋白。Oltipaz是取代1 2-dithiole-3-thione最初作为antischistosomal剂开发,拥有chemopreventive活动一个基因的转录激活瀑布参与致癌物解毒和衰减的氧化应激(29日]。暴露的啮齿动物,2-dithiole-3-thiones触发核转录因子的累积Nrf2及其增强约束力的“抗氧化反应元素”(是)。

铁蛋白,一个古老家族的蛋白质nanocages也参与反应元素的活化。铁蛋白铁精矿iron-protein iron-oxy矿物质的生物合成和防止氧自由基损伤。人类ferritin-L包含一个重叠加器识别的启动子元素(母)抗氧化反应(是)。可以转录激活Thoreductase sulphorane和其他electophiles抗氧化反应的元素。叔的铁蛋白受体被激活- - - - - -丁基氢醌、萝卜硫素和氯高铁血红素与反应与硫氧还蛋白还原酶,监管机构或醌还原酶(母马/监管机构)(30.]。

5。冬眠和广告干预

冬眠是经典的有益的应对环境压力耗尽能量的商店,细胞内酸中毒、缺氧,体温过低,细胞体积的变化,缺乏运动引起的肌肉萎缩(31日)的特点是表观遗传调制影响转录和转译控制(32,33]。动物不需要经历一个麻木状态,受益于激活的至少一些冬眠的保护途径。使用冬眠感应触发器,确认激活保护冬眠基因,特别是使用deltorphins阿片受体受体激动剂作为冬眠的模仿,显示减少心脏病发作的损害在啮齿动物模型系统(7)、中风和出血休克(34- - - - - -39]。deltorphin II是介导的心血管机制通过刺激周边三角洲(2)阿片类受体包括蛋白激酶C, NO-synthase,自主神经系统诱导,诱导其infarct-sparing和抗心律失常的作用37]。神经保护冬眠丘鹬血清和deltophin E是一个神经元缺血性压力啮齿动物模型证明(38]。德尔塔2阿片受体激动剂激活的保护通路包括抗炎作用[39)可能有助于证明抗休克,也可减少广告病理学和进展。

代谢变化也描述冬眠。Upregulation脂肪酸结合蛋白在冬眠期间促进了开关的主要依赖于脂质燃料几乎所有的器官。冬眠的变化包括upregulation能量代谢及线粒体生物起源的关键管理者,即PPARγ转录因子及其共激活剂,PGC-1。几个hypoxia-related基因包括HIF-1alpha也调节在冬眠期间暗示该转录因子的作用在调节自适应代谢反应冬眠(32,33在广告和糖尿病干预潜力)有用。

爱卡(Aminoimidazole-4-carboxamide-1 -4-ribofuranoside) AMPK的兴奋剂,是一种模仿移植途径共同运动的运动,包括关键PGC-1能源监管机构(40]。在理论和实验研究,爱卡干涉急性缺血性压力,抗炎保护途径的激活,氧化压力,prosurvival通路,促进干预脑缺血引起的应力路径运动。事实上,在我们最近的研究中,爱卡预处理和后处理显著增加公差和生存的严重出血模型缺血性压力(41]。

爱卡是一个非常有前途的候选人为预处理的早期和晚期以来广告证据显示爱卡治疗增加PGC-1alpha作为模仿的压力。增加PGC-1水平极大地保护文化从oxidative-stressor-mediated死亡的神经细胞,使PGC-1目标分子治疗操作氧化应激(42和候选人在广告目标分子疗法。爱卡干涉有限合伙人/ beta-induced炎症过程通过阻断促炎细胞因子的表达,抑制活性氧在astroglial细胞,并促进NGF-induced神经突生长在PC-12细胞(43]。PGC-1被确定为一个目标分子为糖尿病(44]。

相关研究使用营养补充剂来增加热休克蛋白和关键代谢监管机构。乙醯左旋肉碱诱发upregulation热休克蛋白和保护对β-淀粉样肽皮质神经元1-42介导的毒性,因此,是营养干预候选人的广告12,45,46]。白藜芦醇,是潜在的补充年代广告通过操纵目标激活Sirt - / PGC-1神经轴(19,47]。其他补充剂和鸡尾酒是建议在其他的研究和评论。

模仿的环境压力,看似不相关的现象,冬眠,运动,热量攻击,中风、创伤严重的出血性中风,代谢疾病、神经疾病和广告,共同分母、缺血,代谢,蛋白质错误折叠和氧化应激。感应的保护途径促进细胞凋亡和细胞死亡,生存而不是与能源相关的赤字和炎症过程分享药物福利尽管差距在急性和慢性疾病。糖尿病药物治疗可能有潜在的广告。

6。端粒、老化和老年痴呆症

端粒酶是一种核糖核蛋白聚合酶,维持端粒末端的端粒重复,TTAGGG,随着年龄的增长而下降。端粒和端粒是成千上万的当前的主题研究和评论,端粒与衰老和癌症。很明显,端粒酶的功能并不仅限于修复丢失的端粒长度随着年龄的增长,可能与polycomb交互复杂,影响各种生物过程,包括分化,维护细胞的身份,细胞增殖,干细胞可塑性。端粒功能下降链接线粒体,干细胞和代谢妥协(48,49]。

转基因telomerase-deficient老鼠模型系统显示体内广泛内生DNA损伤,组织萎缩,干细胞耗竭、器官系统衰竭和受损组织反应模拟与年龄相关的变化。组织变性的逆转年龄telomerase-deficient转基因诱导肿瘤细胞端粒酶活性的小鼠显示了前所未有的全球再生证据的器官系统(50]。端粒酶激活年末代TERT-ER老鼠老鼠交感神经。端粒酶诱导端粒延伸,减少DNA损伤,细胞检查点相关反应,恢复增殖在静止的文化中,消除了跨多个器官,退行性表型逆转神经衰弱,恢复先天行为嗅觉回避反应(50]。证据,这样的再生与端粒酶的激活,发生在正常老化,到目前为止,还没有。端粒酶与癌症的作用仍然是解开;模仿的紫外线照射,端粒的寡核苷酸,诱导细胞凋亡在恶性但不是正常细胞(16),提供一种抗癌潜力端粒损伤反应。

长端粒长度通常与积极的生存反应和压力电阻(51]。但端粒缩短减少淀粉样蛋白在老鼠大脑病理学(52)和鼹鼠,啮齿动物模型成功的老化,不会显示与年龄相关的疾病的脆弱性,短端粒(53]。

端粒的作用在衰老和疾病是主要的重要的知识的有效机制解开在正常和疾病状态。目前,端粒酶诱导出现作为一个抗衰老的可能会延迟易受广告和复兴潜力;但是,它太过早预测收益和治疗的副作用。激活干细胞修复是投射通路优势潜力广告。

7所示。衰老与复兴

端粒酶促进细胞复制和生长的对立面是p16INK4轨迹参与促进衰老。Ink4a / Arf轨迹编码2肿瘤抑制分子,p16INK4a分子和Arf,被认为是细胞衰老的主要介质(54,55]。p16INK4a分子的表达和Arf显著增加在几乎所有的啮齿动物组织随着年龄增长,虽然有很少或没有改变其他相关的表达细胞周期抑制剂。年龄增加Ink4a / Arf表达式可以独立归因于Ets-1的表达,一个已知p16INK4a分子转录激活因子,以及未知Ink4a / Arf coregulatory分子(54,55]。基因数据已经牢固确立p16INK4a分子和ARF蛋白质具有显著的体内肿瘤抑制活性。p16INK4a分子的抗癌生长抑制活性和ARF轨迹可以逮捕细胞生长效益不幸被捕细胞生长的细胞具有自我更新潜能像组织干细胞的再生能力下降导致器官由干细胞。下降的干细胞储备是哺乳动物衰老的基本功能标记的表达INK4a / ARF轨迹,不仅主要抑制癌症的,但也是一个哺乳动物衰老的有效性(54]。模仿技巧INKA之间的平衡和端粒酶,没有癌症促销,候选人成功老化。已经有证据表明,细胞的复制状态,正常或癌症,可以决定对端粒酶诱导(16]。全球潜力是端粒酶,可怕的,可怕的;证据是,除了延长端粒,端粒酶是一个主监管机构监管与潜在的数以百计的基因与未知的即时或长期副作用:在正常的人类大脑细胞衰老。端粒长度和端粒酶复兴潜力,虽然与长寿高度相关,可以独立,在鼢鼠短端粒寿命长。

8。成功的老化模式

在与多种疾病的小鼠模型和age-accelerated系统,裸鼢鼠,生活在干旱和半干旱在非洲的洞穴,洞穴代表成功老化的一个模型。鼹鼠是丹顶鹤的啮齿动物,最大的使用寿命30年,至少5倍或比预期更长的时间身体大小的基础上(53]。至少80%的生命,鼹鼠维持正常活动,身体成分、生殖和生理功能没有明显的与年龄相关的发病率和死亡率的增加,和癌症的抵抗。令人惊讶的是,鼹鼠有高水平的氧化应激和相对较短的端粒,但他们非常弹性,当细胞受到压力和出现能够维持他们的基因和蛋白质完整敌对的条件下(56]。鼹鼠的抗氧化应激表明抵抗神经损伤。低氧应激的营养缺氧海马片裸鼢鼠表明,神经组织对营养缺氧(56),可能抵制广告的毒性。neuregulin 1 (NRG-1)信号,正常的大脑功能的关键在发展和成年,在持续发展和成年鼢鼠[57]。此外,平均寿命与NRG-1水平有着密切的联系,及其受体,连接的寿命和NRG-1水平。调制的Neuregulin成为候选目标分子,鼢鼠,广告研究的模式生物。

9。免疫治疗和先天免疫

阿尔茨海默氏症研究的主要焦点是广告的吸引力的免疫治疗方法。超过25000篇文章报告的进程和危险免疫疗法在治疗广告制药药物发现的重点。像感应压力反应应对疾病的挑战,诱导免疫反应激活防御干预广告。主题上的多个评论是可用的,只有这种有价值的治疗方法的简要描述包含在这里。一个免疫的解决方案已经被证明是难以捉摸的,复杂的,昂贵的,和无效的到目前为止,过去十年的研究。经验教训包括淀粉样蛋白的发现,虽然免疫β(一个β)肽可以保护和反向淀粉样病变在动物模型中,在人体试验中,虽然免疫治疗淀粉样斑块,间隙不显示AD患者认知受益效应(58]。淀粉样蛋白假说,作为广告的目标免疫疗法,是在十字路口59]。希望(β)疫苗仍,因为患者的一个子集抗体滴度在活跃的疫苗的研究中,显示出稳定的认知(60]。不利影响导致人体试验在一个活跃的疫苗研究的中止与AN1792包括脑膜脑炎,vasogenic水肿、和microhemorrhages bapineuzumab,和不确定的结果使用被动(认知受益β)免疫治疗基因群APOE - 4基因携带者的(61年]。(新一代疫苗β)肽和τ蛋白,可以避免副作用,缓慢进展的认知的损失。广告DNA疫苗抗原决定基的进一步细化是另一种免疫方法对临床试验管理承诺最好在临床前阶段个体被验证广告生物标记(62年]。不幸的是,协议根本原因(s)的广告不是建立最优也不是免疫目标(s)。

另一种免疫疗法是先天免疫的激活函数守恒在进化,出现在古老的生物,并诱导人类不需要广告的病原体的知识;而激活一个通用电阻状态。保存古老的免疫t细胞immunoregulator, CDR1肽的鲨鱼,引发免疫反应在高等生物和人类。的CDR1肽参与体内平衡,免疫调节,感染,和逆转的负面影响在正常TH1、TH2免疫衰老t细胞亚群(63年]。TH1、TH2细胞肽本身恢复平衡,刺激细胞重构缺陷心脏组织暗示免疫系统在心脏修复的作用64年]。免疫衰老的逆转可能直接影响老年人的脆弱性的广告,甚至提供修复后的广告出现。

另一个古老的免疫因素是“unmethylated CpG图案”,发现普遍的细菌而不是脊椎动物基因组dna (65年]。Oligodeoxynucleotides包含CpG图案激活宿主防御机制导致先天和后天免疫反应。CpG图案要求toll样受体的识别。CpG-induced激活先天免疫预防致命的挑战来自各种各样的病原体和治疗癌症的小鼠模型的活动和过敏。CpG图案也提高了开发预防性和治疗性疫苗的获得性免疫反应65年),可能在广告疫苗提高免疫功能。

10。压力反应激活:时间和交付

干预的最佳时机选择触发感应策略,直观地说,是在已知疾病的发病之前脆弱的候选人(早发性遗传倾向、老人、之前的历史脑损伤),或在早期生物标志物检测时广告,首选的治疗方法是所有广告干预人口。更容易避免损害,而不是修复损伤。然而,有承诺干预后期的广告发展的延迟,甚至逆转upregulation使用触发压力阻力的宽容和复兴损伤发生后在其他疾病模型,正如上面的引用中概述的,用于广告发展的所有阶段延缓甚至逆转的症状。

理论上,模仿的交付压力阻力触发器可以通过口服,静脉注射,或鼻内,因为这些交付模式被用来激活保护和复兴反应在动物模型中,在某些情况下,治疗炎症的人类疾病。尤其是承诺是使用鼻内交付在神经退行性疾病和中风66年]。直接进入脑组织的损害是有吸引力的,可能避免其他潜在的不利影响,系统治疗。

从上面的讨论,理论压力反应发病后触发的好处包括(1)保护机制的upregulation恢复蛋白质结构,利用抗病诱导剂的伴护蛋白质HSP的;(2)减少增加的疾病,炎症反应和氧化损伤级联,使用阿片类药物模仿等冬眠,先天免疫触发器,触发器和内源性抗氧化元素,来防止进一步损害;(3)恢复代谢体内平衡、proteostasis与运动模拟和抗氧化保护,爱卡(43]。认知功能需要振兴和修复,减少细胞死亡,感应爱卡治疗后神经生长因子在细胞。

理论上,愿景是感应的压力阻力将推迟或阻止疾病的进展,甚至恢复认知功能。可能需要不止一个触发器,和/或应力诱导耐药性的策略可能是一个有价值的补充基因亚种群对免疫疗法。从历史的经验教训告诉我们,理论和实践并不总是一致的。直到适当控制人类临床试验研究和分析,提出策略的实际利益仍然是未知的。

11。结论

模仿的化学和环境压力可以提供宝贵的保护途径的激活与潜在干预的病态的广告了。激活的压力电阻的优点作为替代战略包括可用性、没有新药物开发,而且,在某些情况下,触发已经在人类用于治疗其他代谢,脑缺血,炎性疾病条件和病态。广告是真实的希望有多个选项干预药物目前在测试中,单独或与其他疗法相结合,特别是在基因亚种群对免疫治疗或其他方法。

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