改变脂质水平的线粒体膜由淀粉样蛋白-ß:褪黑素的保护作用

文摘

老年痴呆症发病机制涉及线粒体功能障碍,这是淀粉样蛋白——密切相关β(一个β代,τ磷酸化异常、氧化应激和细胞凋亡。改变membranal组件,包括胆固醇和脂肪酸,他们的特征,性格,和分布沿膜,研究了作为细胞膜的证据改变广告的大脑。大多数的这些研究都集中在细胞质膜;与此同时,线粒体膜已经少了。在这项工作中,我们研究了脂质和线粒体膜在活的有机体内颅内注射后,纤维状的淀粉样蛋白-β(一个β)。目的是确定一个β可能负责一个恶性循环的开始,氧化应激和改变胆固醇、脂肪和脂肪酸,相互反馈导致线粒体功能障碍。我们观察到线粒体膜脂质变化,脂肪酸,颅内注射后的纤维β岁Wistar鼠。褪黑素,一个著名的抗氧化剂和neuroimmunomodulator吲哚胺,逆转这些改变和保护线粒体膜从明显的损害。此外,褪黑素水平增加了亚麻和n - 3二十碳五烯酸,在同一个地方淀粉样β注射,支持一个内源性抗炎通路。

1。介绍

我们假设由于其两性分子的性质(1),其理化功能(2)和辅助诱导氧化应激(3,4),一个β为自己的线粒体通路从细胞外空间,破坏膜流动性,导致精力充沛的障碍。这种机制的膜透化作用引起的β和自己的内化可能是线粒体功能障碍的主要原因。

注射后一个β_1-42海马体的健康纯种6个月大的老鼠,我们报道的肽片段形成斑块在细胞外空间。之后一个β在细胞质膜,特别是轴突,在那里堆积在一个或两个轴突的两极给洋葱鳞茎的外观,脱髓鞘疾病的观察。髓鞘脱失也是阿尔茨海默氏症的一个特征(广告)5,6]。值得注意的是实验中使用的动物没有其他条件或遗传倾向形成斑块或其他广告功能。一个β肽,然后出现在细胞质中,最后在线粒体膜,它的存在与线粒体功能障碍有关。剩下的问题就是改变β线粒体膜的脂质成分的产生,尤其是在那些脂肪酸和磷脂以前有关β病因。此外,如果一个β全身的氧化应激中起着关键的作用在细胞膜,破坏脂质抗氧化褪黑素的潜在作用是什么时候这个过程影响线粒体膜?

脂和脂肪酸的变化主要研究了在等离子体膜或从广告后期大脑突触体准备;这些变化与年龄增长有关,β存款,痴呆,甚至患有轻度认知障碍。其他结果取得了使用纯化synaptosomal等离子体膜从转基因老鼠的大脑。据我们所知,没有研究专注于线粒体膜,以应对在活的有机体内细胞外存款的纤维β。这种方法有与上述假说和我们之前的结果。

脂质传感和lipid-regulated蛋白质水解是一种良好的现象。这包括固醇调节元件结合蛋白的加工(如),最著名的例子(7]。同样,饱和脂肪酸amyloidogenesis和τhyperphosphorylation有关。棕榈酸(PA)有关β网站淀粉样前体蛋白(APP)裂开酶(BACE1) upregulation和amyloidogenic处理应用程序的主要鼠皮质神经元(8]。同时,大脑皮层神经元生长条件媒体星形胶质细胞治疗与棕榈酸和不饱和油酸hyperphosphorylation tau蛋白的表达。这后来被发现是一个oxidative-related现象以来,添加抗氧化剂n -乙酰半胱氨酸的hyperphosphorylationτ(9]。更改或reaccommodations中的脂肪酸油脂的结构是连续的,这可能代表氧化应激改造(10]。然而,AD-specific或β全身的具体变化并不存在。尽管如此,它也知道,不饱和脂肪酸,油酸和亚油酸,可能刺激presenilin-1水平和γ分泌酶活动,参与的一代β(11]。

氧化应激之间的关系,膜脂质过氧化反应,和神经退行性变的主要探索在后期的研究中,一个重要的多不饱和脂肪酸(欧米伽)下降,特别是花生四烯酸和二十二酸被发现(12]。这些变化直接关系到4-hydroxynonenal增加,有毒的副产品膜欧米伽的过氧化反应,特别是花生四烯酸(AA) (13]。事实上,一个β可能引起磷脂酶A2,负责从细胞质膜(AA释放14]。观察到的二十二碳六烯酸(DHA),另一方面,与DHA的饮食摄入量可以降低淀粉样负担(15)通过刺激nonamyloidogenic处理应用程序(16]。脂肪酸调节生产和活动的多种神经递质和脂肪酸在啮齿动物的饮食的改变已被证明导致动物学习能力的变化或保留新信息17,18]。之间的比例不饱和和饱和FA (U / S)表示未饱和的程度与膜流动性的一种适应现象。这些脂肪酸的比例的变化被认为是参与各种各样的疾病,包括癌症、糖尿病和神经系统疾病。的生产过剩β导致下降Δ-9 desaturase活动在膜脂肪酸变更这导致改变膜流动性下降导致神经递质活动和减少释放乙酰胆碱(19]。

它已经证明了β肽与阴离子脂质导致显著改变双分子层的属性本身。磷酸基的阴离子脂质和脂肪族氨基酸(Val-Val-Ile-Ala)的c端结束β调解相互作用,而氧化应激诱发显著上升阴离子磷脂酰丝氨酸(Ptd-Ser)。膜中断引起的β肽介导通过扰动引起的脂质秩序相互作用的肽与主管团体和/或胶束的形成20.]。相反地,当与Ptd-Ser孵化,β经历了转换从一个随机的线圈β结构(21]。此外,似乎有一个细胞选择性神经毒性由于β由表面Ptd-Ser,除了ATP的水平(22];这也与我们的假设。因此,细胞结合的能力β似乎与细胞表达可测Ptd-Ser膜表面,这个特性是与凋亡信号。应该注意的是,Ptd-Ser通常是表面膜的内表面上发现的健康细胞。然而,在细胞凋亡的早期阶段,或在特定的刺激,如Ca^{2 +}流入,一个标志在线粒体致病机制可能参与广告(23,24],Ptd-Ser可以把质膜的外传单和暴露在细胞外空间。因此,Ptd-Ser成为表面受体网站β绑定,以这样一种方式,膜联蛋白或载脂蛋白E2蛋白能够与Ptd-Ser交互,可以保护神经元从β神经毒性(25]。由于Ptd-Ser是一种阴离子型磷脂,它可能产生酸性当地环境,这是最佳的聚合β肽(26]。

磷脂酰胆碱(PtdChol)是细胞膜的主要成分,在外层传单常见,它是一个特定的目标β。例如,在两性离子影响评估基于PtdChol膜,β同事与脂质,融合成一个两性离子的平面双分子层,它从螺旋-正在迅速改变β结构和展品的通道的行为27]。通过这种方式,一个β干扰细胞内钙稳态,因为它使脂质影响离子渗透。

包装和取向的磷脂膜的变化现象由胆固醇、调节膜结合的amyloidogenic蛋白(28,29日]。记录,胆固醇增加的绑定β脂质膜(30.,31日]。细胞膜中胆固醇的浓度已经相关的程度和深度插入的β成膜(32]。然而,计算使用PtdChol和PtdChol /胆固醇合作研究,模仿胆固醇耗竭和丰富神经细胞膜的脂质领域,揭示了一个保护性胆固醇在预防的作用β全身膜破坏和膜surface-inducedβ表的形成(33]。尽管如此,通过电子顺磁共振光谱学,演示了如何,由疏水相互作用,β之间插入影响,外疏水核心和外部亲水层的一部分。这造成位移的胆固醇对更多的外部的部分膜胆固醇的拥挤进而导致这个地区的双分子层膜刚度34]。这个膜刚度已经证明在大脑线粒体从后期广告(35];重要的是,改变线粒体膜流动性主要是脂质过氧化作用有关(36),再次强调了氧化应激的重要性。

由于氧化应激是一个重大事件在广告发展和膜功能障碍,特别是相关的线粒体失败,褪黑激素和细胞凋亡,抗氧化剂已经被证明有助于延缓损伤的发展广告(24]。我们已经证明在活的有机体内实验后的注入β直接进入海马体,口服服用褪黑素更有效地降低氧化应激是维生素C和E [4]。褪黑激素的效果已被证明是特别保护期间为欧非酶的脂质过氧化作用[37),观察转基因小鼠模型的广告(38]。褪黑激素也可以保持花生四烯酸和docosapentaenoic酸ascorbate-Fe期间观察到的^{+ +}过氧化反应在大鼠睾丸微粒体和线粒体39]。

目前的工作是建立在这些脂肪酸或油脂之前报道的参与β脂质交互和褪黑素的保护作用β全身膜中断;后者通过扰动过程介导的脂肽的相互作用造成的订单头组和/或胶束的形成20.]。我们的结果只对应区域的海马体β被注入。

2。材料和方法

2.1。动物和实验设计

手术和动物与严格遵守护理程序进行护理的指导和使用实验动物(国家卫生研究院出版数量86 - 23岁的贝塞斯达,医学博士,美国)。所有协议和程序批准的机构的动物保健和使用委员会。雄性Wistar鼠(250 - 280克;三)成对被安置在身子上的殖民地的房间黑暗与灯光在20:00 h /光周期;食物和水都是随意提供的。老鼠被分为()分成以下组:(1)PBS-injected老鼠,(2)纤维β_1-42又大鼠(足总β),(3)H₂O₂(200μ米)鼠脑内注入老鼠。另外两个组,足总β+梅尔和H₂O₂+梅尔,是包括在内。在这种情况下,英足总β或H₂O₂鼠脑内动物接受抗氧化治疗注射褪黑素(σ,圣路易斯,密苏里州,美国)溶解在饮用水,收益率估计每天20毫克/公斤/天。调查被用来控制代替β自甚至无毒的肽β衍生品,如炒β通常用作控制在活的有机体内模型,可能自己产生自由基(40,41]。H₂O₂被选为一个积极控制因为其密切的关系β病因(42]。H₂O₂被认为是其主要中介(43)和死亡的第二信使信号(44]。此外,H₂O₂在线粒体出现很久之前的积累β在细胞外空间评估斑块Tg2576老鼠(45]。

2.2。大脑海马注射的坐标

海马注射的β_1-42(2μL 1毫米的最终浓度)进行如前所述[4,46,47]。冻干合成一个β_1-42(σ,圣路易斯,密苏里州,美国)肽是可溶性(10⁻⁴在过滤PBS M);当时允许与连续搅拌孵化(聚四氟乙烯搅拌棒在800 rpm) 23°C 36 h为了形成纤维总量。老鼠,与水合氯醛麻醉(350毫克/公斤,i.p。),被安置在一个立体颅内注射工具在5分钟内(坐标:前后=−3.8毫米,medial-lateral = 2.0毫米,前囱dorsal-ventral = 2.6毫米;这对应于CA1区由Paxinos和华生的阿特拉斯(48使用5]作为指导)μL汉密尔顿微量调节注射器耦合30-gauge针通过灵活的油管。针是在注射后5分钟。相同的坐标与H用于实验₂O₂。36小时内注射后,老鼠深感麻醉和灌注transcardially PBS的200毫升。此外,灌注了那些动物用于免疫组织化学过程与4%多聚甲醛。老鼠被斩首牺牲和大脑立即被移除,放置在寒冷的PBS,和一块组织(164 - 180毫克),包括损伤区域,被穿孔(直径10毫米),底部的针。这篇文章包括海马体和邻皮质。

2.3。Immunoelectron显微镜

immunoelectron显微镜,海马组织样本在4%多聚甲醛固定24小时,沉浸在2.3蔗糖溶液为24小时。此后,小块被削减和后缀四氧化锇PB 0.2(2%) 48小时45分钟,然后嵌入在嵌入812(电子显微镜科学)。超薄部分70 - 90海里被削减的超微切片机(Reichert Om3)和安装在镍网格,然后孵化2小时5% BSA和0.1%鱼明胶。immunolabeling实验,安装部分被孵化24小时在4°C主多克隆抗体反β(反βA42,从圣克鲁兹)稀释1:1000年,然后洗了四次PBS tween-20 0.1和0.1%,并进一步培养3小时在室温下用6 nM gold-conjugated二级山羊anti-rabbit抗体的稀释(杰克逊Immunoresearch实验室)1:500。与PBS四洗后,部分与醋酸双氧铀复染色(2%)和柠檬酸铅5分钟和15分钟检查蔡司EM 906透射电子显微镜(从,德国)。

2.4。体内分析线粒体自由基

分析线粒体自由基generation-Mitotracker红色CM-H2XRos(分子探针),rosamine导数用于检测线粒体自由基,在DMSO溶液稀释成1毫米股票的解决方案。100年μL的解决方案是稀释在5毫升无菌生理盐水和存储在4°C作为工作的解决方案。0.030应用的剂量μ克/公斤,CM-H2XRos并不影响线粒体的功能属性加载后,由于呼吸系统输出和细胞生存能力不显著改变,评估在一个单独的研究(数据没有显示)。两个小时CM-H2XRos腹腔内注射后,灌注动物transcardially PBS其次是4%多聚甲醛。大脑立即被移除,沉浸在8 - 10 h的固定剂。在PBS短暂洗涤之后,大脑切片切成25 - 30μ米厚的部分,包括感兴趣的领域,与vibratome孵化自由浮动在水户跟踪绿色(分子探针,交货/ Em 490/516 nm),有选择地污渍在活细胞和线粒体在细胞被固定。然后部分是安装在胶(Vecta债券)镀膜玻璃幻灯片,用DNA染色,4′,6 diamidino-2-phenylindole (DAPI),包含安装介质(Vectashield、向量实验室)为了评估线粒体质量与核细胞复染色用蓝色(例/ Em 359/461 nm)。分析了线粒体自由基通过监控氧化荧光产品(例/ Em 554/576 nm) CM-H2XRos荧光显微镜。集成光密度(IOD),线粒体,线粒体区是由使用图像分析软件(Image-Pro + v5.0)。这里给出的结果作为CMH2XRos / MitGreen iod的商。

2.5。线粒体隔离

线粒体隔离、短暂、脑组织剁碎,放在prechilled Dounce均质器与她缓冲区(0.25蔗糖,5毫米EGTA玫瑰和1毫米,。PH值7.4),其次是离心10分钟,每分钟2500转4°C,和recentrifugation上层清液(8500 rpm, 10分钟),获得原油线粒体颗粒。在冰,10分钟孵化后颗粒是在她再次resuspended + delipidizedbovine血清白蛋白(σ化学公司)。白蛋白是由离心液消除这个暂停线粒体在9500 rpm 10分钟。线粒体中的蛋白质含量比例是由洛瑞的方法(49]。

2.6。线粒体膜流动性的变化

1、3 dipyrenylpropane (DPP)并入膜形成分子内准分子主要取决于介质微粘度和温度的测定(24)。膜流动性是由估算准分子单体荧光强度比(即/ Im)荧光探针,商反映横向流动的膜磷脂(25)。短暂,线粒体在Tris-HCl resuspended缓冲区(pH值50毫米,8),然后由声波降解法分散15秒前被离心分离13000 rpm。线粒体膜颗粒是由洛瑞resuspended和蛋白质测定的方法。0.1毫克的线粒体蛋白质混合spectrofluorometric细胞包含Tris-HCl(20毫米,pH值7.5)。民进党在乙醇溶液的光谱年级被稀释(0.02毫克/毫升)和混合膜磷脂膜的荧光探针的摩尔比率1:1400;这些混合物在室温下4小时在黑暗中孵化。民进党纳入膜的荧光测量在24°C珀金埃尔默荧光光谱仪,LS50B。荧光团很兴奋在329 nm和单体和准分子荧光强度在379和480海里,分别。

2.7。脂肪酸的色谱分析

从膜脂肪酸提取与氯仿:甲醇(2:1卷/卷),分析了气液色谱法。内部标准,C17:0十七酸,加入1毫克的线粒体蛋白质和甲醇和氯仿的混合物,溶解在二叔丁基对甲酚,是补充道。离心后,氯仿提取阶段和第二萃取是通过加入无水硫酸钠。提取氮下蒸发,反应与甲醇、硫酸、和甲苯在90°C 2小时,然后再溶解在己烷和5%的生理盐水。提取后的有机相,己烷蒸发受到氮获得derivatized脂肪酸被放置到卡洛的注射器Erba与火焰离子化检测气相色谱仪;喷射器的温度为250°C和烤箱温度维持在196°C,使用氦气作为载气为1.4公斤/厘米²。

2.8。色谱分析的磷脂

磷脂提取甲醇/氯仿溶液混合在一个2:1比例,SpeedVac干,然后再溶解在氯仿。第二个萃取中加入无水硫酸钠后,解决方案是过滤,然后消失了。样品被高压液相色谱分析。结果提供了相对比例的记者在色谱领域。

2.9。色谱分析的胆固醇

膜脂质提取与氯仿:甲醇(2:1卷/卷),分析了气液色谱法。简单地说,10μ克豆甾醇,作为内部标准,添加到1毫克的线粒体蛋白质和甲醇和氯仿的混合物,溶解在二叔丁基对甲酚,是补充道。提取脂质反应1小时60°C的混合hexamethyldisilazane fluorosilane三甲酯,干吡啶将免费胆固醇和豆甾醇的相应的三甲基酯。用氮气混合物的蒸发,然后再溶解在己烷注入到卡洛Erba与火焰离子化检测气相色谱仪;喷射器的温度设置为275°C,探测器的温度为260°C,这烤箱是维持在275°C。氦用作载气为1.5公斤/厘米²。

2.10。统计分析

所有数据显示为±SE一式三份的实验手段。统计分析的数据为多个比较是由双向方差分析之后,学生的测试。一个比较,之间的任何差异的重要性意味着是由未配对测试。意义的标准在所有的统计评估。

3所示。结果

3.1。一个β在大脑进入神经元,并最终提出了线粒体膜

12、24、36和颅内注射后的48小时内纤维β,存款的β形成聚合反应的β多克隆抗体,免疫组织化学显示。Congophilic淀粉样沉积仍可见到颅内注射后21天(数据没有显示)。组织部分50μm,获得vibratome,被用于immunoelectron显微镜和一个β阳性免疫反应观察在线粒体嵴膜和深度。的存在β存款在线粒体是伴随着建筑的重大损失,表现为肿胀,嵴,失去了膜的完整性和液泡的形成(图1)。

3.2。失去的细胞结构与自由基的生产过剩

CM-H2XROS减少,非荧光X-rosamine导数,由线粒体的保留和氧化。在氧化,CM-H2XROS发出荧光的线粒体产生的自由基的数量。该试剂通常是用于在体外实验后,将其添加到细胞的文化。演示的影响β体内,我们引入了一个变种通过注入CM-H2XROS腹腔前15分钟组织集合(解释)。一旦组织,损伤区域的部分立即削减vibratome和绿色(MitGreen)沾水户跟踪器,也就是nonfluorescent在水溶液,只有成为荧光一旦积累脂质环境内的线粒体。因此,CM-H2XROS / MitGreen IOD商标识由线粒体自由基的数量在每个字段的显微镜。我们发现一个重要的生产过剩的自由基β——H₂O₂治疗大脑()相比PBS-injected大脑。动物的大脑收到褪黑素表现出显著降低水平的自由基()(图2)。

3.3。膜流动性呈负相关,生产过剩自由基

膜流动性最高的价值在PBS-injected大脑,显示最低数量的自由基(图3)。最高生产过剩的自由基,根据CM-H2XROS / MitGreen IOD商,在H₂O₂又的大脑。有趣的是,尽管在大脑自由基的生产注入了足总β自由基的数量明显高于PBS组中观察到,膜流动性和自由基生产过剩的区别不明显,与阳性对照组相比H₂O₂。对待动物的大脑褪黑激素的水平显著降低自由基和这些和膜流动性又明显的差别(图3)。

3.4。不饱和/饱和率,显著影响β恢复了褪黑激素

一个β增加棕榈(16:0)和estearic(18: 0)饱和脂肪酸,39岁和37% (),相应。此外,一个β减少亚油酸(18:2)不到35%的观测值PBS-injected大脑()和亚麻酸(18:3)值下降PBS-injected大脑中的观测值低80%。此外,一个β大大增加了多不饱和花生四烯酸(20:4)(,从来)。因此,升高饱和加上严重的衰减增加亚麻油酸和亚麻酸(图4)主要是负责一个比例的改变不饱和,饱和脂肪酸膜磷脂中正常细胞功能是至关重要的。

较低不饱和饱和比在足总β又大脑甚至低于阳性对照组的H₂O₂,足总β和H₂O₂的组织研究自由基的生产过剩是重要的(图2)。使用褪黑素,返回的U / S比值明显接近控制值(图5),这反映了褪黑激素的作用在每个特定的脂肪酸(图4)。

然而,上述表明,亚麻酸的大幅减少,花生四烯酸的前体(20:4、n6),亚油酸,docosohexanoic酸的前体(22:6,n3),是反映在一个β全身的AA和DHA水平(图的水平6)。在一个β又大脑,花生四烯酸上涨20%与PBS-injected控制值(),而DHA水平显示大约30%增加价值()。这类似的两变量允许增量之间的关系这些相对的值或DHA / AA比率保持稳定β又大脑相比PBS-injected大脑(图6)。

除了棕榈酸和花生四烯酸,剩下的一个β改变脂肪酸会回到他们的基础水平,类似于PBS的水平,当动物服用褪黑激素(足总β+梅尔集团),如图4- - - - - -6。另一个例外是N3, 20: 5,多不饱和二十碳五烯脂肪酸(EPA)所似乎不受影响β(图7)。然而,EPA-to-AA比率显示显著减少()。有趣的是,在一个β又从melatonin-treated动物大脑,EPA值分别为60%和43%高于PBS中观察到,在一个β又的大脑。因此,美国环保署AA比恢复(图7)。

3.5。一个β诱导线粒体膜磷脂的重要改变

因此,虽然磷脂酰乙醇胺的影响(PtdEA) fA水平降低了三分之一β集团(水平),磷脂酰胆碱(PtdCHOL)增长了40%),但是磷脂酰丝氨酸(PtdSER)值达到120%相比PBS-injected大脑(图8)。相反,动物的大脑褪黑激素处理显示PBS-injected PtdEA水平相似的大脑,而PtdSER水平显著降低褪黑激素甚至超出了控制值()。PtdCHOL水平也显著降低褪黑激素(图的存在8)。

3.6。胆固醇含量的变化作为自由基的变化遵循相同的模式

最低的胆固醇值被发现在PBS-injected大脑和最高的值观察H₂O₂又大脑()。在足总胆固醇的浓度β又明显高于大脑(与μg /毫克的蛋白质,),在控制大脑PBS处理;此值仅为66%的价值₂O₂又大脑(与数据未显示)。尽管显著增加膜流动性在足总β+梅尔大脑,这种变化显然是与褪黑激素以来的胆固醇含量并没有改变在足总胆固醇的水平β又大脑(足总β 与英足总β+梅尔)(图9)。cholesterol-to-phospholipid比例,另一方面反映了磷脂和膜刚度的损失,显著改变了β,褪黑激素无法返回到水平PBS-injected大脑(图中找到9)。

4所示。讨论

脂和脂肪酸的变化研究了在等离子体膜,特别是在后期广告大脑和转基因小鼠。这些变化与年龄增长有关,β存款,痴呆,甚至轻度认知障碍。其他的实验已经进行了在体外利用纯化synaptosomal等离子体或线粒体膜。据我们所知,没有研究专注于线粒体膜,以应对在活的有机体内细胞外存款的纤维β。尽管已知诱导氧化应激的能力,改变脂质含量引起的线粒体膜的细胞外β不同于那些由H₂O₂。

线粒体功能障碍在神经退化与氧化应激相关的因果关系。同时,有越来越多的证据表明膜脂质、脂肪酸和胆固醇交互的β。这些交互产生重大影响阿尔茨海默病的发病机制。我们最初的目标是证明细胞外的存款β,体内,能够诱导线粒体失败以及线粒体脂质成分的变化由于其诱导氧化应激的能力。H₂O₂被选为积极控制内源过氧化氢以来表示作为第二信使调节细胞内的影响β细胞外存款。此外,积累的之间的关系β单体和低聚物和H₂O₂生产的线粒体Tg2576老鼠已经被报道。然而,我们发现,重要的一个β全身的变化引起的明显不同于H₂O₂。AA的水平,例如,在英足总显著提高β组比H₂O₂集团()。U / S比值并不影响H₂O₂,主要由于最小影响或补偿衰减和增量之间在一个或另一组饱和与不饱和脂肪酸。一个β,增加饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸减少,导致一个持久和重要的减量U / S比值(图5)。这一发现同意另一个工作的能力β干扰的Δ-9 desaturase酶被观察到。Δ-9 desaturase介绍第一个双键碳9和10之间的棕榈酰(16:0)或硬脂(18:0)有限公司形成9 -十六碳烯(16:1)或十八烯酸(18:1)19]。

这种深刻的脂肪酸失衡反映在磷脂水平,以这样一种方式,H₂O₂并不影响PtdEA的水平,但β显著降低磷脂。然而,最严重的影响β在PtdSER,造成5倍增值,而H₂O₂不影响这个参数。

似乎有一种不同的损伤机制。而严格的氧化损伤,由我们的积极控制H组₂O₂导致PtdEA水平最高的增量,βPtdEA水平降低,相反,很明显PtdSER水平和增加,不重要,但同样重要的是,PtdCHOL水平(图10)。

因此,一个β有害的影响没有氧化应激相关或至少不能完全解释为氧化的改变,很明显当比较的不同影响H₂O₂和一个β在膜脂质()。磷脂脂肪酸(FA)的组成决定了膜的生物物理和功能特征(例如,膜流动性)和中扮演一个重要的角色在细胞完整性和内部的和细胞间的交流。我们发现一个重要的()负相关()线粒体膜流动性和胆固醇含量之间的关系。事实上,我们发现β和H₂O₂导致了更严重的氧化应激,膜流动性最低,胆固醇含量最高。然而,在一个β组减少氧化应激似乎不影响胆固醇增加,虽然β更严重的影响脂肪酸(数据吗5,6,7)和磷脂重新分配(图10)。

倾向的胆固醇聚集成簇的胆固醇/磷脂比大于0.3而闻名(自1972年以来50,我们已经找到了在足总胆固醇与磷脂的比例β又大脑主要是由于严重的衰减PtdEA对胆固醇的增加内容(数据8和9)。膜胆固醇总量是一个著名的特征β全身的伤害(30.,51,52]。高胆固醇饮食与存款的增加有关β(53,我们发现54)含量高,动物喂养的食物呈现显著增加线粒体结构损伤严重功能障碍有关的细胞器。这是明显的,根据我们的结果,褪黑素不能损害胆固醇re-arrangement但能够诱导膜流动性的显著增加(图3)。这一现象说明了脂质过氧化的作用,phospolipids reaccommodation,尤其是PtdSer和PtdEA,沿着膜作为膜流动性的因素,除了胆固醇的作用[55]。

一个β₄₂寡聚物慢慢积累更多,在等离子体膜的成纤维细胞数量减少家族广告(时尚)患者富含胆固醇(56]。另一方面,它还报道说β与高亲和力结合脂质,但胆固醇比PtdCHOL或饱和脂肪酸(51]。根据我们的结果,我们可能因此推测,胆固醇重排观察到大脑细胞对氧化应激可能是防御性反应,二次效应,β绑定。

特定脂肪酸的变化相关β发病机理。例如,不饱和脂肪酸,油酸和亚油酸,一直在增加γ分泌酶活动和β水平,评估PSwt-1细胞,其中包含人类presenilin 1 (PS1)野生型和野生型人类应用全长cdna, (11]。根据我们的研究结果,β严重降低亚油酸的含量(6.5摩尔% PBS-injected大脑与2.12 mol %β又大脑,),观察到老纯种老鼠的大脑,这意味着这种效应发生无论ApoE表型。

ApoE表型的重要性包括携带蛋白质与脂质结合形成脂蛋白颗粒疏水脂质核心和亲水性侧链的氨基酸。ApoE的运输也艾滋病甘油三酯、磷脂和胆固醇进入细胞,通过调解绑定、内化,脂蛋白颗粒的分解代谢57]。载脂蛋白e是一个风险因素的广告,因为广告的40 - 65%的患者至少有一个副本4等位基因;尽管这个特性的确切机制还有待充分确定,与淀粉样不溶性蛋白聚合或与应用程序的交互似乎涉及(58,59]。ApoE控制大脑脂质和本条例可能如何影响的间隙β或损害的进展不太清楚60]。在大脑解剖样品,没有发现显著差异在脂质或脂肪酸之间AD患者分为纯合子ApoE4和归类为杂合的或没有ApoE4 [10,61年]。因此,载脂蛋白e基因型脂肪酸和脂质成分和/或其分布在大脑细胞膜似乎没有意义,不偏见我们的结果。此外,通过比较协会的人类,老鼠,和兔子的载脂蛋白eβ,类似的缺乏亲和力β老鼠的载脂蛋白e和人类之间ApoE4据报道(62年]。因此,老鼠ApoE AD-related ApoE4一样,不复杂的形式β。

另一个关系的脂肪酸βAA病因已被广泛研究。这N6 PUFA的兴奋剂促炎的途径,此外,据报道增加的水平β(63年]。众所周知,一个β寡聚物引发神经细胞凋亡的早期激活cPLA2-dependent途径导致生产AA (14]。我们发现AA前体亚油酸是减少在AA增加了β支持的提案β为自己的方式通过改变脂质膜的质量和分布。

我们在此报告颅内注射后线粒体膜的重要改变β。在这种情况下,有重要的n6和n3 PUFA的关系,特别是促炎之间的关系与同行DHA和EPA AA。EPA和DHA对血浆脂质有不同的影响,基因表达和神经膜结构。环保署会使酶参与DHA合成和减少DHA合成的前体,α亚麻酸(64年]。我们发现一个β增加DHA和AA,而环保署的水平保持稳定,但与褪黑激素治疗,并不影响AA的水平,是非常重要的是美国环保署能够增长。环保署已被报道为抗炎在几个条件和不同的细胞类型,但在衰老和重要的β(全身的神经炎症65年- - - - - -67年]。特别是美国环保署与小胶质活动的调节作用[68年]。我们报告一个显著降低大鼠小胶质活动鼠脑内注射β但在褪黑激素治疗(4]。

即使被检查在不同的背景下,有一份报告,褪黑素被发现保护AA, DHA和EPA。花生四烯酸保护更有效地比DHA和EPA的褪黑激素浓度检查在大鼠肝微粒体孵化与抗坏血酸(69年),这很类似于我们的结果(数据6和7)。这种现象与防止脂质过氧化,褪黑素的非凡的能力由其两性性质以及它能穿过血脑屏障(BBB)和进入中枢神经系统(70年]。

评估从沙鼠皮质突触体,磷脂不对称引起的β_1-42据报道(71年]。这种现象意味着flippase酶的氧化改性活性alkenals导致PtdSER外化和随后的磷脂不对称,从而导致膜功能障碍,Ca^{+ +}大量涌入,细胞凋亡。的fibrillization阴离子PtdSER还可能增加β(72年]。我们发现一个β导致PtdSER水平增加了120%。然而PtdSER水平在动物的大脑接受了褪黑激素治疗减少5倍相比,大脑从动物没有褪黑激素治疗。

5。结论

膜脂质之间的关系β通常是集中在脂质如何允许,促进,甚至诱发的amyloidogenic处理应用。这种关系也探索解释如何β导致细胞功能障碍。

我们的方法的在活的有机体内研究的β_1-42肽,主要是神经毒素的形式β是肽直接注入海马体,然后检查与膜脂质,为了解释β可能穿透线粒体的细胞,然后方法和导致这种细胞器的众所周知的严重障碍。

当然,细胞内淀粉样蛋白级联是广泛研究和优雅的解释73年- - - - - -75年]。它也可能的那样关键过程β齐聚反应可能开始intraneuronally和能量代谢减退可能出现在老年斑和神经原纤维缠结的存在(76年]。然而,没有丢弃之前的语句,就考虑到细胞外的一个证据β是细胞内的主要来源β,考虑到大量的β在聚集,这种肽的物理性质,及其能力改变脂肪酸和脂质膜,由于其助氧化剂活动或因其物理与脂质相互作用。

我们报告了外生的β形式沉积在细胞外空间,然后礼物cells-particularly通过轴突内引起髓鞘脱失,同意其他报告(5,6)——最后,如何β线粒体内发现,它会导致严重的结构性破坏与自由基生产过剩和显著改变线粒体膜脂质。

通过使用褪黑素,可以改善膜,膜流动性而不影响胆固醇含量虽然恢复的脂质平衡。重要的是,褪黑素减少了带负电PtdSER膜,通过这种方式,可能损害的毒性β。另一个重要功能是褪黑素可能会增加膜,EPA含量恢复EPA / AA比率,这种现象众所周知的抗炎效果。褪黑激素恢复膜结构和功能产生影响,这完全不可能简单地归咎于它的抗氧化能力。

承认

作者欣赏设施给他们博士Mohammed El Hafidi Bentlakder,生物化学系的西班牙de Cardiologia伊格纳西奥·查韦斯,墨西哥城。

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