阿尔茨海默病和淀粉样蛋白级联假说:一个关键的审查

文摘

自1992年以来,淀粉样蛋白级联假说中也扮演了重要角色解释阿尔茨海默病的病因和发病机理(广告)。它提出的沉积β淀粉样蛋白(β在广告)是最初的病理活动导致老年斑的形成(SPs)然后神经原纤维缠结(非功能性测试),神经细胞死亡,最终痴呆。虽然有大量的证据支持这一假说,也有局限性:(1)SP和非功能性测试可能独立发展,和(2)SPs和非功能性测试可能是产品在广告而非神经退化的原因。此外,随机临床试验,检测淀粉样蛋白通路的药物或抗体针对组件是不确定的。本文提供了一个关键的证据的概述和对淀粉样蛋白级联假说在广告和为未来的发展方向提供建议。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)的特征是进行性恶化认知功能,和行为,西方社会相当大的负担。的第六大原因死亡和死亡的第五大原因≥65岁的人。迄今为止,大约有540万美国人广告,但由于婴儿潮一代,发病率在2050年预计将达到每年一百万人,导致总估计流行影响的11至1600万人。

自1907年首次描述的早老性痴呆Alois Alzheimer [1神经原纤维缠结),老年斑(SPs)和(非功能性测试)被认为是广告的主要病理特征(2]。的识别β淀粉样蛋白(β在SPs ()3),确定突变的基因研究在淀粉样前体蛋白(应用程序)[4),presenilin 1 (PSEN1),presenilin 2 (PSEN2)基因5,6)导致的积累β和早发性家族性痴呆(4,5,7),导致制定的“淀粉样蛋白级联假说”(哦;图1)[8,9]。根据ACH的沉积β最初的病理引发的疾病,随后导致非功能性测试的形成,神经细胞死亡和痴呆。虽然有相当多的证据支持这一假说,有观察似乎不一致。本文总结了现有的证据支持和反对广告的淀粉样蛋白级联。

2。淀粉样蛋白级联假说

如上所述,两个关键的观察导致ACH(图的原始配方1)。首先,A的检测β作为一个SPs(主要成分的3)和第二的突变应用程序(4),PSEN1,PSEN2基因(5,6],它被发现在家庭与早发性广告(时尚,疾病发作< 60岁)。这些观察结果,存在β在SPs被解读为一种这些突变的影响,随后导致细胞死亡和痴呆。因为时尚has-except早期onset-a相似的表型迟发性的广告,人们认为这种淀粉样沉积可以解释所有类型的广告的发病机理。

3所示。研究形成的证据β和τ

有两个主要的反对意见关于ACH最初制定。首先,SPs和非功能性测试可能反应由神经退化产生的产品广告,而不是它的原因,第二,目前尚不清楚是否和如何的沉积β导致非功能性测试的形成。

3.1。一个β和τ反应过程

在人遭受头部创伤,发现应用在神经病理特性类似于广告perikarya瘠薄周围神经突β存款(10]。此外,有证据表明,神经元在内侧颞叶分泌应用和显示增加应用免疫反应性(11]。这些发现表明,应用在头部外伤情况下的表达增加可能是一个神经损伤(急性期反应12),进而导致增加了β沉积。支持这一观点观察的不同的形态形式β存款,包括分散、原始和经典的存款,包括急性期蛋白质等因素和补充α-antichymotrypsin [13]。因此,它已被提出,在广告中,应用程序可能是一个反应疾病的过程,以帮助维持细胞功能,神经生长,和生存14]。应用程序支持的假定的神经营养作用的观察股票结构特点的前体表皮生长因子(14]。最后,也有证据表明,非功能性测试可能形成神经反应损伤(15]。

也有从动物研究结果表明的形成β和非功能性测试可能是被动的。在老鼠实验损坏或化学诱导下橄榄核的病变可以提高大脑皮层应用,和鞘内或intraparenchymal注射毒素可以在海马体神经元诱导应用,表明生成应用程序可能是一个特定的反应损失皮层的功能神经支配的16,17]。去神经的多巴胺通路和隔影响胆碱能系统和病变γ酸氨基丁酸(GABA)神经元投射到齿状回会导致损失的树突microtubule-associated蛋白2 (MAP2)和外观tau-immunoreactive齿状回颗粒细胞(18]。因此,去神经可引起transsynaptic齿状回神经元的变化,而这些变化可能代表一个中间步骤,非功能性测试的形成。

3.2。非功能性测试的形成的关系β

SPs和非功能性测试集群的很大一部分皮质但他们似乎彼此独立的分布(19]。SP和非功能性测试似乎也出现暂时的分离;内嗅皮层发生的非功能性测试可能先于SPs的发生(20.]。这种时空分离可能表明他们那样是不连接的。

然而,证据的作用β在非功能性测试的形成来自转基因实验。的存在应用程序突变单独或结合PSEN1突变似乎诱导β存款在正常大脑和某种程度的过度磷酸化τ(神经突21]虽然没有出现诱导τ病理学或明显的炎症反应。这些发现符合研究胎鼠海马神经元和人类大脑皮层神经元fibrielar处理β显示τ磷酸化程度的增加(22)提供额外的证据表明,淀粉样原纤维形成可能改变τ的磷酸化状态,进而导致microtubule-binding能力的丧失。其他的研究表明β_{25 - 35}可以诱导tau蛋白的聚合,聚合的下降吗β诱导了τ肽(23]。因此,聚合(τ)可能与拆卸β,这就可以解释缺乏空间相关性的SPs和非功能性测试19]。最后,影响的概念β非功能性测试形成支持研究应用程序转基因小鼠的报道,减少内源性τ水平可以改善的一些行为和其他赤字所介导的β(24,25]和发现,τ基因的突变导致常染色体显性额颞叶痴呆与τ病理学与τ病理学中看到广告但没有出现β斑块(26]。似乎这两个观察地点τ病理学-淀粉样蛋白的下游β病理变化。

4所示。来自基因研究的证据

尤其是疾病的基因识别晚形式为ACH提供支持。一般来说,这些基因不继承了孟德尔但零星的时尚。然而,患者的一级亲属迟发性的广告有两倍的预期寿命时间的风险相比,这种疾病的人没有一个直系亲属的影响,和晚发性广告比异卵cotwins更频繁的在同卵,建议大量遗传贡献这种形式的疾病。

载脂蛋白E (APOE)基因,它被认定为第一易感性基因为迟发性的广告,是主要的遗传风险因素(人口归因风险:~20%)(27,28]。每一个APOE -ε4等位基因剂量依赖性的方式(发病年龄降低了27]。不同的载脂蛋白e蛋白如何调解的影响在广告尚未完全阐明,但PDAPP转基因小鼠模型有令人信服的证据表明载脂蛋白e调和的淀粉样蛋白-β(29日),APOE2、APOE3 APOE4亚型越来越少有效30.]。符合这个概念,一个APOE -的存在ε4个等位基因与更高的一个β负担在负载病人的大脑31日,32),这表明载脂蛋白e与交互β提高其在斑块沉积。在各民族,两个单sortilin-related受体(SORL1)与负载相关基因被确定(33- - - - - -37]。SORL1参与交易的应用golgi-endoplasmic网复杂,细胞表面γ分泌酶处理应用程序(34,38,39),也符合课时。最近的大规模GWA研究主要表现在样品和数量与广告相关的欧洲血统检测遗传变异在补充组件(3 b / 4 b)受体1 (CR1),clusterin (CLU, APOJ),桥接积分器1 (BIN1),phosphatidylinositol-binding网格蛋白组装蛋白(PICALM),弗A1受体(EPHA1),CD33的分子(CD33的),membrane-spanning 4-domains,亚科,4和6 e (MS4A4 / MS4A6E),CD2-associated蛋白(CD2AP),和磷酸腺苷磁带,亚科,7 (ABCA7)[40- - - - - -42]。虽然这些基因进行功能验证,他们在功能上是合理的,也很大程度上符合课时。类似和添加剂APOE,俱乐部编码一个载脂蛋白和作为β伴侣蛋白,调节的转换β不溶性形式,β毒性从而促进淀粉样斑块的形成(43]。ABCA7参与脂类的流出细胞脂蛋白颗粒,如APOE和俱乐部,除了控制应用程序处理和抑制β淀粉样蛋白分泌(44]。有证据表明,CR1可能导致β间隙的补体激活(45]。CD2AP、CD33 BIN1, PICALM参与内吞作用(CME),和最近的一项研究[46)表明,这些因素参与内吞作用的几个修改βglutamatergic神经元的毒性秀丽隐杆线虫和在初级鼠皮质神经元。在酵母中,β受损的质膜受体的内吞作用的走私,被内吞作用的途径改善因素中确定酵母屏幕也提供实质性证据之间的联系β、内吞作用、人类广告(46]。总之,一个令人信服的证据β相关机制存在所有这些发现负载基因,提供大量的支持ACH广告。

5。从临床试验针对证据β和τ

目前使用的药物治疗(即广告。,cholinesterase inhibitors, NMDA receptor antagonists, and antipsychotic drugs) have limited therapeutic value. New, potentially disease-modifying, therapeutic approaches are targeting Aβ和tau蛋白质。ACH推动下,目前有四个主要的治疗方法:(a)减少的一代β,(b)促进的间隙β,(c)防止的聚合β和不稳定β低聚物和(d)药物针对τ(47]。药物类包括主动和被动免疫针对β化合物,干扰分泌酶调节β一代从应用,药物来防止β聚合和破坏β针对τ蛋白寡聚物,药物。

5.1。主动和被动免疫

开发了主动和被动免疫抑制代有毒β骨料和去除可溶性和聚合β。至少有三个不同的免疫介导机制可以促进β删除:溶解通过抗体绑定β的吞噬作用β小神经胶质细胞,和一个β从大脑中提取的等离子体抗体。

在二期随机对照试验(相关的)的活跃与从轻度到中度AD患者的免疫接种β疫苗- 1792 (QS-21)大多数但不是所有参与者发展意义重大β抗体滴定度(48,49),有证据显示内存和功能改善和减少患者的CSFτ浓度增加免疫球蛋白滴定度(48,49]。然而,在第一次试验患者免疫- 1792有一个更大的大脑萎缩率比给予安慰剂的患者在MRI可能是因为淀粉样蛋白的去除和大脑流体转变。此外,一些发达脑膜脑炎患者由于t细胞反应。在后续试验中,脑容量损失抗体反应不同,在接受安慰剂的病人中,也没有进一步的脑膜脑炎病例被发现(49]。急救员保持低,但可检测,反- 1792免疫后抗体滴定度约为4.6年,显著降低功能下降与安慰剂组患者相比(49]。此外,免疫与抗-一- 1792抗体可以完全去除淀粉样斑块由后期评估之前虽然仍有晚期痴呆症状的患者死亡。

为了避免神经炎症和神经毒性,新疫苗有选择性地针对b细胞抗原表位的方法已被开发。cad - 106,包括immunodrug Qb加上一个片段的载体β_{1 - 6}肽,可以在动物实验中产生β特殊抗体,降低淀粉积累没有刺激T细胞。患者的轻度到中度AD, cad - 106诱导大量从β免疫球蛋白反应,是耐受性良好50),正在确认二期相关(NCT01097096, NCT01023685, NCT00795418 NCT00956410, NCT00733863)。acc - 001 Aβ_{1 - 6}片段来自的氨基端B细胞表位β和共轭突变CRM19白喉毒素蛋白质。在二期相关的研究(NCT00479557、NCT01284387 NCT01227564, NCT00498602, NCT00752232, NCT00955409, NCT01238991, NCT00960531, NCT00959192)。ACI-24就是包含一个疫苗β_{1 - 15}脂质体的表面相比。它减少大脑淀粉样加载和恢复记忆缺陷小鼠(51第二个随机对照试验)和正进入一个阶段。疫苗目前正在测试在第一阶段相关的v - 950 (NCT00464334;含铝佐剂有或没有ISCOMATRIX (CSL贝林,PA,美国生物辅助皂素、胆固醇、磷脂)和乌兰巴托- 311 (NCT00965588)疫苗的免疫原β_{1 - 14}与UBITh相关肽(美国纽约美国生物医学)和矿物盐悬挂辅助(52]。

Affitopes,短肽模仿部分的本地β_1-42,代表另一个活跃的免疫策略。的affitopes AD-01 AD-02目标氨基β片段,都有疾病修饰属性在动物模型的广告(53]。最近一期相关的结果表明,两者都是安全和耐受性良好(NCT00495417、NCT00633841 NCT00711139) (53]。Affitope AD-02最近发展到二期临床测试(NCT01117818)。

被动免疫疗法是基于单克隆抗体或多克隆免疫球蛋白目标β促进其间隙。动物研究表明,从β抗体可以防止低聚物形成和减少大脑淀粉样负载与认知功能的改善54]。几个单克隆抗体目前正在测试:bapineuzumab(- 001)艺术展,solanezumab (ly - 2062430), pf - 04360365, gsk - 933776 r - 1450 (ro - 4909832),和mabt - 5102 a。一二期个随机对照试验的bapineuzumab轻度到中度AD患者随访时间超过18个月的报道没有显著影响的主要措施认知或活动的日常生活,在衡量判断within-dose群分析。然而,事后分析各剂量组的临床和神经影像数据显示无意义的改善认知端点和功效的迹象APOE 4非(55]。第三阶段的研究正在进行,包括独立相关APOE 4运营商和非承运人(NCT00574132 NCT00996918、NCT00998764 NCT00667810, NCT00575055, NCT00676143,和NCT00937352)。Solanezumab,目标明确可溶性的单克隆抗体β,促进β间隙通过血液从大脑。在二期个随机对照试验,有一个总等离子体之间的相关性β_{1- - - - - -42}治疗后(增加存在剂量依赖的相关性),基线淀粉样斑块负担单光子发射CT扫描所示,并在毫无束缚的CSF增加存在剂量依赖的相关性β_{1- - - - - -42},这表明solanezumab可能动员β_{1- - - - - -42}从斑块和可溶性CSF正常化β_{1- - - - - -42}患者的广告(56]。因此,两三期相关的启动(NCT00905372, NCT00904683 NCT01127633)。pf - 04360365是一个修改过的IgG2抗体绑定到C的终点站β_{1- - - - - -40}。在单剂量方案的初步结果表明,该抗体是AD患者耐受性良好57]。目前,两个正在进行二期相关的多个剂量(NCT00722046和NCT00945672)。gsk - 933776 r - 1450 (ro - 4909832),和mabt - 5102 A单克隆抗体这一目标β和检测患者的广告在一期和二期试验(NCT01424436、NCT00459550 NCT01224106, NCT00531804, NCT00736775, NCT00997919, NCT01343966,和NCT01397578)。

被动免疫(58)也可以通过静脉输注免疫球蛋白(丙种球蛋白),从健康的捐赠者,其中包括天然多克隆从β抗体。丙种球蛋白已经批准治疗免疫缺陷,具有良好的安全性和耐受性的证据。在两个小的研究中,短期的免疫球蛋白政府在AD患者耐受良好,提升一个总量的减少β脑脊液浓度,增加血浆总β浓度(59,60),与认知功能的改善或稳定的证据。初步的数据对认知(二期个随机对照试验证实了积极作用61年),正在进行第三阶段的研究(NCT00818662)。总之,在主动和被动免疫制剂相关的持续影响淀粉体间隙,和一些但不是全部二期相关的显示承诺对认知的影响。

5.2。药物来减少β从应用程序代

BACE1 (β分泌酶)发起amyloidogenic通路。吡格列酮和罗格列酮thiazolidinediones和药物通常用于治疗II型糖尿病。他们充当BACE1核过氧物酶体抑制剂通过刺激proliferator-activated受体(PPAR)。激活PPAR反过来,受体可以抑制BACE1的表达和应用,可以促进应用退化通过增加泛素化(62年]。除了影响BACE1, PPAR的治疗效果γ受体激动剂在广告可能是由于它们对胰岛素作用的影响。罗格列酮和吡格列酮外围增加胰岛素敏感性和降低胰岛素的浓度。反过来,胰岛素与竞争β退化的降解酶(62年]。

只有几个第三阶段相关,这可能反映了困难BACE1针对代理商的发展。BACE1有许多基质包括几个重要生理功能,如参与髓鞘形成的neuregulin 1,和药物必须穿过血脑屏障以调节BACE1函数。吡格列酮可以穿过血脑屏障尽管罗格列酮能否到达中枢神经系统在人类尚不清楚62年]。出的相关探索吡格列酮和罗格列酮的影响在广告或MCI患者认知(NCT00982202、NCT00736996 NCT00550420, NCT00428090, NCT00348309, NCT00242593, NCT00265148, NCT00348140, NCT00334568,和NCT00490568),只有三个(NCT00982202、NCT00428090 NCT00265148)迄今为止报道的结果,和这些都是负面的63年]。目前,一些新的β分泌酶抑制剂正在接受调查。其中,cts - 21166,一个口头管理化合物,耐受性良好,减少等离子体β浓度对小鼠(64年),并继续第一阶段临床试验(65年]。

药物的发展目标分泌酶,酶负责的最后一步β一代提出的挑战类似分泌酶抑制剂,分泌酶是主要的几个蛋白质复合物参与膜内的乳沟,包括应用程序、切口受体和各种神经基质(66年]。因此,不良的影响分泌酶抑制剂包括血液和胃肠道毒性、皮肤反应,改变头发的颜色,主要是由于Notch信号通路的抑制,这是参与细胞分化。

第三阶段试验Notch-inhibiting药物药semagacestat失败了。初步研究结果表明,药semagacestat不仅没有减缓病情发展,但也与恶化的临床相关措施的认知和执行日常生活活动的能力和治疗组皮肤癌的发生率高于安慰剂组。然而,一些Notch-sparingγ分泌酶抑制剂(第二代抑制剂)目前正在开发:begacestat测试在一个阶段我在两个随机对照试验(NCT00959881)和bms - 708163二期前驱症状或轻度到中度患者相关的广告(NCT00810147和NCT00890890)。Begacestat减少一个β与延迟反弹在等离子体浓度()(67年但没有显著影响脑脊液β_1-40,而bms - 708163提升存在剂量依赖的相关性降低β_1-40在脑脊液68年]。从动物实验测试pf - 3084014结果显示减少β血浆、脑脊液和大脑,没有反弹效应在等离子体β(69年]。在随后的小研究的第一阶段中,pf - 3084014提升剂量依赖性降低等离子体β虽然浓度影响脑脊液浓度很小(70年]。NIC5-15,自然产生的单糖中发现许多食品,可以作为Notch-sparingγ分泌酶抑制剂和胰岛素敏化剂(即。,it increases the sensitivity of the tissue to insulin). It is currently being tested in patients with AD in a phase II study (NCT00470418).

γ分泌酶调节器可以选择性地阻止应用程序没有Notch-based不利影响蛋白质水解。非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)的一个子集,包括布洛芬、吲哚美辛、硫化苏灵大,绑定到应用程序和作为γ分泌酶调节器,减少一个β_1-40和一个β_1-42生产,生成增加β_1-38碎片。在这些化合物中,称为选择性β-amyloid-lowering代理(萨拉斯)tarenflurbil来测试在轻度AD患者III期相关,但没有显示临床效果71年可能是由于低γ分泌酶调制器效力,可怜的中枢神经系统渗透,或抑制microglia-mediatedβ清除残留的非甾体抗炎药活动。另一个γ分泌酶调制器,- 5074瑞士法郎,减少一个β大脑负荷和改善与动物行为缺陷(72年),已达到二期临床测试(NCT01303744和NCT01421056)。

Upregulation的α分泌酶活动,导致non-amyloidogenic劈理的应用,可以减少一个β形成和增加产量的一个潜在的神经保护可溶性域(酸式焦磷酸钠α)[73年]。一些药物可以刺激α分泌酶(毒蕈碱的受体激动剂,谷氨酸和5 -羟色胺受体;他汀类药物;雌激素;睾酮;蛋白激酶C催化剂)和在临床试验中测试过,但没有决定性的结果是可用的(74年]。这些α分泌酶调节器包括Exebryl-1,调节β- - -α分泌酶活动导致大幅削减β在老鼠大脑与记忆形成和积累改进(我个随机对照试验于2008年批准了一个阶段)(75年过去),Etazolate(- 0202),选择性伽马氨基丁酸_一个受体调制器,刺激神经α分泌酶,增加酸式焦磷酸钠α生产(76年),最近在第二阶段测试个随机对照试验的患者有轻度到中度的广告(NCT00880412) [77年),可以刺激和Bryostatin-1,大环内酯α分泌酶通过激活蛋白激酶C和促进酸式焦磷酸钠α分泌(78年)减少大脑β_1-40和一个β_1-42和改善行为结果在小鼠模型的广告78年)(第二阶段研究过程(NCT00606164))。

5.3。药物来防止β聚合和破坏β低聚物

化合物,抑制β聚合或破坏β低聚物的物种可以双重的:(a)他们绑定到一个β单体从而防止寡聚化和允许β消除或(b)他们的反应β寡聚物从而中和毒性和促进他们的间隙。化学异构和这里的挑战是开发代理商,也可以穿过血脑屏障,毒性较低。

第一代nonpeptidic antiaggregates未能满足这些标准。Tramiprosate (3 aps),维护βnonfibrillar状态通过绑定可溶性形式,显示结果在Alphase研究中,第三阶段个随机对照试验(79年]尽管先前的实验和二期试验已经承诺(80年]。虽然有几个可能的原因失败,包括可变性研究网站,不同的治疗和控制组织由于伴随认知加强型药物治疗,和中枢神经系统药物的生物利用度低,欧洲第三阶段与tramiprosate个随机对照试验结果终止的负面结果。

氯碘羟喹(PBT1)抑制β聚合通过干扰之间的相互作用β、铜和锌。Tg2576老鼠和人类志愿者的研究表明CQ进入大脑有限虽然在进入它与淀粉样斑块81年]。PBT1显示,二期相关的积极成果,但进一步的II期和III期研究被停止由于制造业毒性问题[82年]。PBT2第二代抑制剂,血脑屏障通透性大于氯碘羟喹,和动物实验表明,PBT2阻止β齐聚反应,促进β低聚物间隙,降低可溶性和不可溶性的大脑β,减少斑块负担,和对认知有积极作用82年]。12周,第二阶段在轻度AD患者个随机对照试验,符合这些发现,PBT2减少一个β_1-42脑脊液浓度和改善执行功能(83年]。Scyllo-inositol (elnd - 005)是一个口头管理立体异构体的肌醇可以使用肌糖转运蛋白穿过血脑屏障。通过绑定β,它调节错误折叠,抑制聚合物的聚合和刺激离解。它是成功的在动物实验中,减少大脑浓度的可溶性和不可溶性β_1-40和一个β_1-42,斑块负担,突触减少,胶质炎症反应和明显改善空间记忆功能(84年]。目前正在测试在二期相关(NCT00568776和NCT00934050)。然而,由于患者严重不良事件的两个高剂量组(1000毫克和2000毫克每日两次),这些个随机对照试验的剂量已被移除,该研究仍局限于患者分配低剂量(250毫克每日两次)和安慰剂。Epigallocatechin-3-gallate (EGCg),绿茶多酚,诱发α分泌酶,防止β聚合在动物通过直接绑定到的肽(85年]。此外,它调节信号转导通路,调节细胞生存和凋亡基因的表达,和线粒体功能(85年]。它目前正在测试阶段II / III个随机对照试验患者早期的广告。

5.4。药物目标Tau蛋白质

τ是cytoplasmatic蛋白与微管蛋白结合的聚合,稳定微管。在广告,τ是异常磷酸化,从而导致聚合物的生成(神经原纤维缠结)有毒的神经元。假设τ病理原因广告一直是淀粉样蛋白假说的主要竞争对手(86年]。然而,只有一个tau-directed化合物(丙戊酸钠;丙戊酸)到目前为止达到第三阶段个随机对照试验,令人失望的结果,因为没有影响认知和功能状态(87年]。

有两个主要目标τ蛋白治疗方法:调制(τ)磷酸化tau-phosphorylating激酶抑制剂和化合物抑制τ聚合和/或促进总拆卸。第一种方法是基于这样的观察:τhyperphosphorylation和神经原纤维缠结形成不平衡可促进蛋白激酶的活性(glycogen-synthase-kinase-3 (GSK3)和p70-S6-kinase)和磷酸酶PP2A [88年]。GSK3 GSK3放松管制在AD发病机制可能有一个角色,因为参与τ和淀粉样蛋白加工、细胞信号传导和基因转录88年]。

锂和丙戊酸钠治疗精神疾病而闻名,GSK3抑制,减少τ的磷酸化,并防止或逆转方面tauopathy在动物模型(89年]。这两种药物也可以被移植神经凋亡因子BCL2,诱导神经营养因子,阻碍β毒性(89年]。然而,一个小的个随机对照试验与锂(10周,包括滴定阶段为期6周)在轻度AD患者并没有显示任何认知受益或脑脊液生物标志物的变化,包括磷酸化τ,总τ,β_1-42(90年]。

丙戊酸钠的广告合作研究(adc)是用来确定慢性丙戊酸钠治疗可以延缓行为症状的发生在门诊病人有轻度到中度的广告;次要目的是测试丙戊酸钠是否能延缓认知和功能下降。没有影响认知和功能状况报告,但搅拌和精神病发病率似乎减少了(89年]。

几个GSK3抑制剂正在发展中。(NP-12)是一个np - 031112 thiadiazolidinone-derived化合物,GSK3 non-ATP竞争性抑制剂,可以减少大脑的磷酸化τ浓度和淀粉样蛋白沉积,防止神经元死亡和认知障碍动物(91年]。这种药物已经在第二阶段测试患者的广告个随机对照试验(NCT00948259);没有结果尚未发表。

Methylthioninium氯(亚甲蓝),一种广泛使用的组织学染色,充当τantiaggregate [92年]。这种化合物还具有抗氧化作用,增强线粒体功能(93年)是有效的,仅结合卡巴拉汀,扭转赤字和hyoscine-induced学习记忆障碍动物(94年]。不同剂量的氯methylthioninium(100毫克)患者进行了测试在第二阶段的研究适度的广告。集团考虑到60毫克剂量改善认知功能,1年之后,与安慰剂比较的证据的疾病进展缓慢(95年]。集团在100毫克剂量的无效是由于药物配方缺陷,限制释放。一个新的配方(leuco-methylthioninium),更高的生物利用度,是最近宣布96年),第三阶段相关的需要确认其安全性和临床疗效。

Davunetide (al - 108,午睡),一个鼻,eight-aminoacid肽片段来源于依赖性活动神经保护蛋白质,和al - 208,静脉Davunetide配方,正在研制。Davunetide已经在动物模型测试广告和tauopathy及其神经保护活动包括调节微管动力学,以及抑制τhyperphosphorylation和保护β毒性(97年,98年]。Davunetide研究遗忘轻度认知障碍患者在12周,第二阶段个随机对照试验,是安全的和良好的耐受性和对认知有积极的影响99年),尽管还需要确认的研究。

烟酰胺的生物活性形式是烟酸(维生素B3)和辅酶NAD +的前兆。口服烟酰胺管理可以防止认知缺陷的小鼠模型广告,可以减少大脑一种磷酸化τ(Thr231)的浓度,抑制微管聚合(One hundred.]。此外,烟酰胺抑制大脑sirtuin蛋白脱乙酰酶和移植乙酰-α微管蛋白,蛋白质p25、MAP2c;所有这些相互作用是增加微管稳定(One hundred.]。烟酰胺被用在一些临床研究,包括相关的神经退行性疾病的患者,通常是安全和耐受性良好;二期个随机对照试验是持续的轻度到中度AD患者(NCT00580931)。

这些实验告诉我们什么?可悲的是,他们离开小确定性。淀粉样蛋白免疫告诉我们,我们可以大量减少淀粉样负担,但是当在疾病的后期管理,这不是一个奇迹治愈。它可能有临床相关的好处,它可能会导致更好的结果如果是在疾病早期或presymptomatically但是我们根本没有数据来解决这些问题。

6。结论

总的来说,有大量的证据支持ACH在广告中的作用。然而,可用的结果相关的不符合先前的乐观预测即将突破发展的疾病修饰治疗。解释几个相关的令人失望的结果,研究人员强调各种潜在问题,在药物的选择和发展项目。表1总结了这些,并提供可能的解决方案。临床试验需要在这些组织在疾病的早期阶段。这是否可以进行基因(例如,通过使用E4比如)或加以成像或两者的结合还不清楚。当然,它甚至可以认为人加以展示信号已经太远疾病修饰治疗的疾病进展和治疗需要在这个阶段之前启动。当然,即使是那些有轻微广告产生深远的细胞损失。此外,它将有助于个人执行antiamyloid试验应用程序和PSEN突变或患有唐氏综合征,因为他们提供的最佳测试ACH假说。生物标志物的研究应该包括在试验设计,研究人员可以形式,尽可能清楚地告知意见是否该药物已达到该目标。

然而,除了实施新准则在临床前和临床药物开发阶段,几个额外的验证问题是关键ACH和成功开发的治疗目标。从分子的角度来看,我们需要集中精力来完全理解应用程序和功能β并回答两个关键问题:一个β事实上影响τ磷酸化,如果是的,τ磷酸化事实上导致痴呆吗?第二,我们需要了解疾病传播的本质:是宽容的模板β(101年,102年和τ103年)两种疾病的神经解剖学特征的原因(104年)和疾病的原因似乎成为自动传输的一旦开始(105年,106年]?。最后,它是有意义的去追求一个之外的其他目标β作为额外的潜在途径有实质性的证据增加疾病的易感性,其中脂质代谢和炎症过程107年]。

利益冲突

作者没有任何实际或潜在的利益冲突。

确认

这项工作是支持由国家卫生研究所及国家老化研究所R37-AG15473, P01-AG07232,布兰切特胡克洛克菲勒基金会,班伯里的Charles s .罗伯逊礼物基金和美林(Merrill Lynch)的基础。那个宿舍叫赖茨博士进一步支持保罗·b·Beeson职业发展奖(K23AG034550)。

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