将大脑蛋白质转译后的修改提供小说血清学标记痴呆?

文摘

痴呆药物开发是明显受到缺乏方便的生物标志物。液体生物标志物的痴呆提供疾病阶段的迹象,但几乎没有预后价值,不能检测早期病理变化,只能以CSF(脑脊液),大大限制了他们的适用性。相比之下,基于成像的生物标志物可以提供疾病进展的可能性的迹象,然而有限的适用性是由于成本、辐射和radio-tracers。这些方面突出其他方法需要痴呆的生物标志物的发展,它不仅应该关注提供病理变化的信息,但也容易被测量和重复性良好。为其他疾病,重点发展化验监测高度特定protease-generated乳沟片段的蛋白质提供了化验,而血清或血浆中有能力预测早期病理变化。蛋白水解处理的大脑蛋白质,如τ,程序,α-核蛋白是一个痴呆的重要病理事件。这里,我们推测,目标生物标记发展为痴呆在检测小脑蛋白降解片段产生脑源性蛋白酶特别是在血液样本可能导致疾病进展的新标记的发展,阶段,重要的是治疗的疗效。

1。介绍

痴呆是一组疾病的特点是认知功能下降,通常用增加患病率作为衰老的函数。存在几种类型的痴呆症,阿尔茨海默病(AD)是最为突出,其次是路易体痴呆与下文),额颞叶痴呆(FTD)也称为额颞叶大叶性变性(FTLD) corticobasal变性(CBD),和血管性痴呆(VaD) [1]。根据2009年世界老年报告,据估计,全世界3600万人受到痴呆症影响,与数字每20年翻一番2]。女性所占比例就痴呆症的发病率而言,与3.4的540万美国人生活在老年雌性(3]。

痴呆可临床诊断的时候,neuropathologic特性已经广泛的大脑,在一些地区,因此一些病理变化出现不可逆的。因此,普遍的共识是痴呆应该尽早诊断,从而提高干预的可能性(4- - - - - -7]。

遗传研究表明,个体的基因突变应用程序,PSEN1,或PSEN2基因是预设为早发性广告;然而,只有很低的百分比AD患者这些突变(3]。相比之下,40至80%的广告案例的载脂蛋白eε4个等位基因(8,9]。这种等位基因的杂合的或纯合基因的等位基因提高阿尔茨海默氏症的概率分别为3和15倍(3]。

在其他已知基因突变使运营商的不同形式的痴呆,这些包括突变MAPT基因,编码τ,这些突变可以导致FTD, CBD,和其他形式的痴呆10]。此外,突变PGRN基因编码progranulin会导致FTD [11,12]。其他几个已知基因突变携带者患不同形式的痴呆;然而,这些超出了本文的范围,我们指的是(10]。

除了老化,血胆甾醇过多痴呆的危险因素,高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑损伤、吸烟、肥胖、糖尿病;然而,他们是否因果因素仍在进行调查(3,13,14]。

目前,诊断为痴呆可以通过神经心理学测试,达到成像进行分析,通过使用脑脊液生物标记(15,16]。然而,尽管一个积极的诊断的广告可以获得一个相当大的确定性,为其他痴呆症的情况更为复杂,误诊和混合病理复杂的因素(17]。虽然成像进行分析可以早期诊断以及提供一些预后价值,还有很多限制(15]。此外,数的痴呆,众所周知,病理变化开始出现明显早于认知能力下降(4- - - - - -7,15),因此有大量需要一个痴呆的生物标记物的新方法。

对治疗痴呆,目前治疗可能只提供症状缓解或适度减缓认知能力的衰退,但暂时,减少神经元退化加速进展后再[3,15,18]。尽管失败痴呆的药物开发,包括著名的广告失败药semagacestat [III期试验19),仍有大量的临床试验正在进行。

为痴呆药物发展的一个主要问题是缺乏生物标记允许群体的选择,也就是说,病人还没有达到一个临界点,将显示在研究疾病进展。其次,生物标志物的治疗功效缺乏,虽然这也可能是由于缺乏有用的生物标志物的患者纳入研究[15,20.- - - - - -25]。

在这篇文章中,我们问以下问题:是否可以开发一个生物标志物系统允许的神经病理学检测循环通过关注protease-generated蛋白质片段?这将允许更容易和更频繁的取样和分析和潜在的促进早期诊断和预后,从而允许监测治疗效果。

2。病理性蛋白痴呆

汇集一起的调查揭示了潜在的许多不同痴呆(常见的致病机制10,26),有趣的是,痴呆一般特点是错误的蛋白质处理机制,导致病态形式的大脑蛋白质的积累。病理处理诱导神经细胞凋亡的一个至关重要的一步,因此监测这些过程将感兴趣的生物标记的神经元状态。

大多数痴呆症具有相似的分子机制,包括蛋白质乳沟,蛋白质聚合,在选择和包涵体形成的大脑区域,从而形成无数改变大脑中导致蛋白质转译后的修改(天车)的形成,也称为neoepitopes,也就是说,小说网站不是以前在身体27- - - - - -29日]。

在广告中,有两个很好的描述过程,即(1)的形成β老年斑,通过一个不平衡的处理程序(见表1),并且应用程序处理似乎是一个广告的启动因素(29日),(2)神经原纤维缠结的形成(非功能性测试)病理τ磷酸化和蛋白酶裂解处理,和随后的聚合(28),这个过程似乎是直接参与触发神经元死亡(30.,31日]。有趣的是,最近的数据表明β参与诱导乳沟τ和随后的神经细胞凋亡的30.,32),从而提供一些机械的了解广告的病理。

路易体痴呆和另一方面的特点是不仅通过非功能性测试,还夹杂物组成的聚合处理的病态α-核蛋白(路易小体),而淀粉样斑块的存在是非常有限的33- - - - - -35]。

FTD,病理上加工蛋白质的积累也观察到,在这些情况下,蛋白质焦油dna结合蛋白43 (TDP-43)和熔融肉瘤(付)高度相关,接受一些病变,所有导致神经毒性(37,38]。这些蛋白质的积累的一个重要组成部分的子分类FTD为更具体的类别(39]。

有趣的是,CBD和VaD主要tauopathies和非功能性测试的特点是积累神经元,而其他病变发生,这些似乎并不包括其他蛋白质聚合,虽然有些广告特征观察(40,41]。

这些机制都是相互关联的复杂的恶性循环导致细胞功能障碍和死亡。然而,相对于开发新型生物标志物,单个蛋白质进行的处理步骤极大的兴趣(27]。

3所示。目前可用的生物标志物和为什么选择是必要的

生物标志物的不同形式的痴呆,特别是广告,已经研究了很长一段时间,因此许多生物标志物存在。这些基于成像和CSF-based技术,可以检测和监控痴呆,但它们限制等方面对腰椎穿刺的需要,利用放射性示踪剂,以及缺乏预测价值方面的疾病进展,还应对治疗的发展(15,43]。

随着认知能力下降只能观察到几年后发病神经病理变化,认知测试主要是有用的诊断水平(15,44]。最常用的核磁共振成像模式,它允许评估大脑中的静态和动态参数(15]。这些技术有预测价值,可以测量所需的大脑的变化,如皮质萎缩,神经完整性和更多15]。

此外,如摄影和方法¹⁸C-PIB扫描也提供关于大脑状态和疾病进展的基本信息(15,43,45];然而,他们明显有限扫描允许由于辐射的数量和成本以及病人不适/任性与被放置在扫描仪(16,46,47]。

CSF-derived生物标志物对痴呆症,包括β(1-42),总tau蛋白质,蛋白质和过度磷酸化τ,这些物种的模式在痴呆21,48- - - - - -51]。然而,尽管他们是用于疾病的诊断和隔离,其使用仍有些限制腰椎穿刺的必要性,一个过程视为不愉快的和危险的。腰椎穿刺不能执行时根据需要经常监测治疗效果(51,52]。此外,脑脊液生物标志物有预后价值有限15]。

如图1,小说痴呆应该关注的生物标记物的检测非常早期的阶段,这将使治疗在正确的时间和协助选择的患者进展的风险(15,27]。此外,生物标志物监测治疗效果,尤其在神经完整性水平将是伟大的使用(15,27]。

总之,认知能力下降加速前的早期诊断,选择那些将显示该病的发展和监测治疗效果,所有这些方面理想的需要有效的生物标记的识别。这些生物标志物最好应该监控在血清和/或血浆,因为这将允许一个更频繁的取样,因此更详细了解病理和治疗的影响。

4所示。目前液体生物标志物对广告及其分类和效用

调整应用程序,推动了生物标志物的一个有用的分类,以及在骨关节炎、五提出了有用的类别。这些类别被称为两足动物标准和他们介绍一个简单和有用的方法分离生物标志物(表2和[36])。

如表中所示3,目前可获得的流体生物标志物痴呆主要属于疾病负担和诊断类别(48),这些都是非常有用的加强诊断,可以提供一个温和的种族隔离成不同痴呆类型,并在这一领域应用,液体治疗的有效性的生物标志物,并与预测价值,重要的是在很大程度上仍然缺乏(15,42,53]。这些限制的一个主要原因是最有可能需要收集脑脊液,这需要一个腰椎穿刺和不能经常做16]。

几项研究已经检查测量的潜力β和τ血浆/血清样本,β存在于血浆但并不相关病理水平(54- - - - - -56),发现可能解释为大的β绑定到免疫球蛋白在等离子体57]。另一方面,等离子体β似乎回应γ分泌酶抑制剂治疗,因此似乎是有关作为药物的疗效指标影响γ分泌酶(58]。此外,一项研究监控开关应用的亚型等离子体作为广告的函数,而有一个开关对低分子量亚型在广告59]。

血清/血浆τ水平被广泛研究,但在MCIτ几乎检测不到和/或广告(60];然而,血清t水平升高在一系列的其他病症明显不同的病理,如缺血性中风(61年],Creutzfeldt-Jacob病[60),和创伤性脑损伤62年]。过度磷酸化τ,没有研究清楚地显示任何关系的标记在血清/血浆15,63年]。

因此,监测血清/血浆目前仅限于实验标记,如18肽概要描述最初被认为是用于隔离不同痴呆(64年),或由他和他的同事们blood-based算法(65年]。然而,突显出复杂的性质监测大脑血标本病理是最近的一项研究发现,18肽概要文件不能隔离痴呆,在另一个队列(只有有限的诊断价值66年]。这些点清楚地说明需要新方法识别流体生物标志物痴呆。

5。关键因素设计痴呆的血清生物标志物

一个主要问题与血清脑源性蛋白的检测血脑屏障(BBB),不允许大量蛋白质的十字架。(BBB)之间存在外围环流和大脑,和它的主要功能是保护大脑免受潜在有害物质出现在血(67年,68年]。然而,除了减少进入大脑,BBB也会降低出口从大脑的分子68年,69年),一个函数复杂的生物标志物的发展过程明显,缺乏有效的血清生物标志物的主要原因为痴呆。

的重要性是脑脊液吸收血液每一天,和一些交易所的肽发生,也就是说,一种蛋白质片段足够小的规模可能可能通过BBB可能允许检测血清或血浆中(16]。这是一个的一个例子β在等离子体存在,但一定会免疫球蛋白,因此不能可靠地用于诊断(57]。

所有的痴呆的特点是病理性蛋白加工、碎片和其他的转译后的修改(天车)似乎是关键病理事件(31日,70年- - - - - -72年]。考虑到这些方面,我们推测,protease-mediated乳沟的大脑蛋白质会导致碎片的生成可以释放到血清,血清中并将代表neoepitopes潜在的用于血清检测(图2)。

6。神经元蛋白和蛋白酶对痴呆生物标记的发展

痴呆的特点是异常蛋白质加工、处理的蛋白质很长一段时间一直探索和用作痴呆(生物标记物15,42]。这些措施包括β(1-42)和过度磷酸化τ,这两个代表病理过程持续的在大脑中;然而,使用这些标记生成的数据只是有意义的CSF作为自由这些存在于血清水平极低(15,57]。

当检查形式的痴呆,几个已知蛋白和蛋白酶显示改变(28,29日]。

古典病态神经元蛋白质的处理步骤包括的例子γ分泌酶裂解淀粉样前体蛋白(APP)生成1-42氨基酸多肽(Aβ),最终形成有毒的低聚物和存款作为斑块(28]。

Microtubule-associated tau蛋白几经转译后的修改,和最近的数据表明,半胱天冬酶乳沟在c端是一个关键的早期事件发生,它似乎只出现在磷酸化的缺失,导致聚合到神经原纤维缠结(30.,73年- - - - - -75年)(表2)。

除了τ和应用处理,处理的α-核蛋白和TDP-43和其他几个蛋白质具有高特异性对大脑已知被不同种类的蛋白酶在病理过程的事件,这些与痴呆有关的已知的处理步骤中列出的表4。

我们推测,除了这些截断几人将和选择性搜索片段的蛋白质的兴趣血清/血浆可以提供有用的神经疾病的生物标记物。

7所示。潜在的转译后的修改(天车)作为生物标志物

重要的是,几种不同的转译后的修改(天车)存在,这些包括上述代小说蛋白酶乳沟网站、异构化、交联、磷酸化、亚硝基化,糖基化,糖化,羟基化,更27]。

痴呆领域多年来利用这一事实病态介绍多功能天车在蛋白质,这种方法也被复制在许多研究领域27]。

痴呆领域内,最好的PTM-based生物标志物是一个特点β(1-42)片段和过度磷酸化τ,但是,正如前面提到的,诊断用于广告(15,42]。然而,如前所述,尽管铝电解方法的应用程序,还有一些局限性液体生物标记(16]。

因此,其他周边生物标记,如血清学标志物,可以为我们提供无创性,便宜,方便,和频繁的样本,强烈要求(16]。朝着这一目标的一个很有前景的方法是重点片段的大小产生的蛋白酶裂解,然后选择性地识别小片段的蛋白质在流通,这些可以探索的潜在生物标志物。有趣的是,最近的研究强调了c端截断τ造成物种生成的蛋白质称为tau-C3τ的主要发起人处理最终导致非功能性测试和死亡(31日,72年- - - - - -76年];然而,是否可以测量tau-C3等液体的CSF甚至血清尚未探索。

如果成功的话,这个方法可能是紧随其后的是寻找其他铝电解中识别片段,以及磷酸化和糖化都知道发生在老年痴呆症病理这些候选人的兴趣(77年- - - - - -79年]。

8。的一个例子PTM-Based生物标志物可以做什么

一个β是一种最常用的铝/ neoepitope生物标记,正如本文前面描述的那样,是非常有用的诊断的广告。然而,还描述了也有显著的限制它的使用(15,42]。

特别是有一个多功能天车在血清生物标志物,已被广泛使用,这是骨吸收标记β-CTX-I,这个标记的使用说明的许多好处和一些这类生物标志物的挑战[80年]。

在骨,ECM由90%的I型胶原蛋白,和这个矩阵是由骨突起退化的破骨细胞(81年]。使用半胱氨酸蛋白酶的破骨细胞降低I型胶原组织蛋白酶K,这已被证明导致CTX碎片的生成(^1207年EKAHDDGR^1214年)[82年- - - - - -84年]。

CTX片段因此包含了组织蛋白酶K裂解位点作为其主要铝;然而,除此之外,它是一个二肽通过交联赖氨酸添加另一个多功能天车[联系在一起27,85年]。最后,它包含了DG氨基酸序列,随着时间的推移这个网站进行异构化,β岁-CTX-I系统措施使异构化,因此,形式,从而包括一个天车在这个系统85年]。

b-CTX的研究表明,这是提高绝经后妇女,这对骨质疏松性骨折具有预测价值,它不仅对治疗也开出抗再吸收治疗BMD的预测的影响(80年),因此它适合所有的两足动物类别(86年]。

有关的问题β-CTX-I,测量β-CTX-I在研究强调,迅速从循环,它允许变化的测量水平治疗后不到一个小时内人类研究[87年- - - - - -89年]。此外,它表现出明显的昼夜变化,直接相关的观察破骨细胞活动和食物摄入量似乎几乎完全控制的(87年- - - - - -89年]。CTX-I进食/周日变化的敏感性往往被视为一个限制;然而,另一方面,当知道如何处理这种变化,CTX-I和快速响应性生物标志物是一个高度敏感,而且,因此,这种独特的三重天车生物标志物是最常用的生物标记物在体外骨内的临床前和临床研究领域以及研究骨安全的其他药物,也就是说,glitazones和5 -羟色胺再摄取抑制剂90年,91年]。

我们推测,利用铝/ neoepitopes骨领域知识可能在痴呆领域为生物标记发展提供可能性,尽管这仍然还有待最后证明。

9。结论和挑战

虽然有成像CSF-based痴呆的诊断技术,仍有大量未满足的需要新颖的标记,尤其是标记可预测疾病进展和治疗反应,并且最好在血清或血浆中这允许更频繁的抽样风险明显降低并发症。

血清生物标志物的发展的主要障碍痴呆是通过蛋白质或片段通过BBB有限,所强调的困难在血清样本的检测完整和磷酸化τ(68年]。这就是protease-generated蛋白质片段,通常被称为neoepitopes,是极大的兴趣,因为这些提供的可能性得到蛋白质片段的尺寸足够小,允许BBB的跨越,但也与病理的相关性和高水平的特异性结合的可能性,特定的大脑蛋白质与特定的蛋白酶。有趣的是,已经有研究表明,特定的病理处理的τ结果生成一个高度有趣的片段(31日,71年- - - - - -75年),尽管它仍然还不清楚这个片段可以利用血清标志物,这是一个有前途的发现。

如果成功的话,这个方法也可以允许不同痴呆的鉴别诊断,因为它们具有不同的酶处理步骤,以及一系列其他多功能天车,所有的上下文中,可以探索生物标志物的发展,从而可能导致生物标记面板能够清楚地分开不同形式根据蛋白质降解概要文件。一个例子可能是一个特定的广告和calpain-generated caspase-generatedτ片段α从下文-核蛋白片段分离广告48]。

然而,成功的概率是很大程度上定义的能力来识别小血清脑源性片段,即使这些识别可能出现在低浓度,这将增加一个高度敏感的需求和非常具体的检测系统。此外,在图中以β-CTX-I例子,许多参数需要详细调查,以验证潜在的标记的相关性(80年),这种方法或其他方法,也就是说,质量spectrometry-based CSF和/或血浆样品分析的,最终将为流体生物标志物提供更广泛的应用还有待观察。

与痴呆另一个有趣的方面是监测并发症的可能性,如糖尿病和/或心血管疾病(92年,93年]。作为这些病态存在的生物标记物,将它们与小说痴呆生物标记物可以提供额外的强度分析的患者,从而最终帮助隔离病人的临床试验,为正确的类型的治疗,等等。

总之,尽管痴呆领域一直致力于生物标记发展多年,仍有尚未探索的大区域,即小血清中降解片段。基于这种方法的成功在其他疾病生物标志物一直缺乏的地方,我们热衷于这种可能性,尽管有很多障碍需要跨越。

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