阿尔茨海默氏症:应用,γ分泌酶,载脂蛋白e, CLU, CR1、PICALM, ABCA7, BIN1, CD2AP, CD33, EPHA1, MS4A2,与单纯疱疹和它们之间的关系,c .肺炎其他可疑的病原体,免疫系统

文摘

阿尔茨海默病易感基因,应用和γ分泌酶,参与单纯疱疹的生命周期,其他嫌疑人病原体(c .肺炎,幽门螺旋杆菌,c . neoformans,b . burgdorferri,p . gingivalis)或免疫防御。促进β-淀粉样蛋白沉积和病原体τ磷酸化,从而可能病原体,其影响是受制于基因。β-淀粉样蛋白的抗菌效果,本地化的应用程序/γ分泌酶免疫活性的树突细胞,和众多病原体受体γ分泌酶乳沟表明这个网络涉及病原体,这可能是影响废除的β-淀粉样蛋白自身抗体在老年人中。这些自身抗体,以及神经生长因子τ也观察到在阿尔茨海默病,很可能是病原体的抗体,由于人类自身抗原和病原体之间的同源蛋白质。神经生长因子或τ抗体促进β-淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结或胆碱能神经元损失,与其他自身抗体,如anti-ATPase、潜在破坏的代理人,其形成是由序列之间的同源性病原体和人类蛋白质,因此由病原体应变和人类基因。消灭病原体的老龄化和删除有罪的自身抗体可能减少发病率和提供治愈的希望在这苦难。

1。介绍

数百个基因已经被牵连在阿尔茨海默氏症,其中许多可以分为离散信号网络和通路相关的各种subpathologies,阿尔茨海默病的危险因素,和生物化学。许多与老年痴呆症有关的环境危险因素,包括传染性病原体(单纯疱疹,衣原体肺炎,包柔氏螺旋体burgdorferi血胆甾醇过多)以及维生素A缺乏症,hyperhomocysteinaemia或叶酸缺乏症,雌激素减少,大脑神经生长因子(神经生长因子)剥夺,糖尿病、脑灌注不足(导致缺氧和低血糖)或能够促进大脑β-淀粉样蛋白沉积(没有任何特定的基因变异)在动物模型(1]。KEGG通路和其他分析的多个基因与阿尔茨海默氏症显示子集的易感基因可以分为网络相关的这些amyloidogenic途径(如细菌和病毒输入通路(1,2)、胆固醇/脂蛋白函数(3,4),生长因子信号(5)、叶酸和同型半胱氨酸通路(6),胰岛素信号(7),类固醇或维生素的新陈代谢(8,9])。大量的基因也与免疫网络(10)(见http://www.polygenicpathways.co.uk/alzkegg.htm和最近的一个评论详情1])。这些基因子集从而相关的多个外部因素,都能促进β-淀粉样蛋白沉积,表明某些基因与阿尔茨海默病的原因,(代理能够引发β-淀粉样蛋白沉积),而不是(以及)的潜在病理疾病本身。

几项研究已经涉及单纯疱疹病毒的阿尔茨海默病的病因学11- - - - - -13]。病毒DNA存在于淀粉样斑块(14),也大量富含蛋白质所使用的病毒在它的生命周期,以及相关的蛋白质免疫网络(15),免疫球蛋白IgM,但不是免疫球蛋白对单纯疱疹血清阳性预测阿尔茨海默病的后续发展(16]。IgM血清阳性表明病毒复活,又可以通过几个风险因素的诱导有关阿尔茨海默病及其潜在的遗传途径(如神经生长因子不足,17 beta雌二醇,缺氧,或发热和白介素6激活,后者是常见的感染和一般的后果(1])。

与单纯疱疹,许多其他病原体与阿尔茨海默氏症及其相关的疾病。病毒、细菌、螺旋体和真菌病原体与痴呆或阿尔茨海默病引用(http://www.polygenicpathways.co.uk/alzenvrisk.htm),包括hhv - 6,衣原体肺炎,幽门螺杆菌,牙周致病菌牙龈疾病(17),包柔氏螺旋体burgdorferi,新型隐球菌。hiv - 1也能够引发痴呆和阿尔茨海默病病理(18]。其中,幽门螺旋杆菌根除报道来提高性能和增加寿命在阿尔茨海默氏症患者19),而两个案例报告显示几乎完全恢复从长期(3年)误诊痴呆/抗真菌治疗后阿尔茨海默氏症c . neoformans感染(20.,21]。这些病原体包括单纯疱疹,hhv - 6,c .肺炎,幽门螺旋杆菌和牙周病原体,p . Gingivalis,也与动脉粥样硬化22- - - - - -25),而c . neoformans兔子诱发感染嗜中性粒细胞增加超氧化物生产、血浆脂质过氧化反应,和炎症细胞的增加,试样的动脉粥样硬化(26]。颈动脉的动脉粥样硬化或动脉环和leptomeningeal动脉,是风险的一个重要预测痴呆或阿尔茨海默病与阿尔茨海默病病理(27,28]。脑灌注不足(低血糖、缺氧、缺血或颈动脉闭塞)或其他因素与动脉粥样硬化(如高胆固醇或同型半胱氨酸水平)也可以,本身、诱导脑β-淀粉样蛋白沉积在动物模型(见上图)。

全基因组关联研究(GWAS)已经确定基因的一个子集,连同APOE4(29日),贡献了高比例的遗传风险。这些包括clusterin (俱乐部),phosphatidylinositol-binding网格蛋白组装蛋白(PICALM)和补体受体1 (CR1)以及ATP盒式运输车ABCA7,桥接积分器BIN1CD2-associated蛋白(CD2AP),CD33的ephrin A1 (EPHA1),membrane-spanning 4-domains,亚科(MS4A)集群最近磨练了MS4A2,尽管这个集群内其他基因也可能相关(30.,31日]。

如下面所讨论的,阿尔茨海默病的基因主要涉及近期GWAS数据,以及应用程序和γ分泌酶,先前的GWAS结果majoritarily参与病原体进入和辩护,特别是与单纯疱疹,还要其他相关病原体,免疫网络。这表明基因,病原体,免疫系统共同行动导致阿尔茨海默氏症,而专注于病原体检测和消除应优先风险人口的老龄化。

2。方法

最近的基因识别的全基因组关联研究在GWAS库国家人类基因组研究所http://www.genome.gov/gwastudies/(32),连同pre-GWAS基因和环境危险因素,http://www.polygenicpathways.co.uk/alzenvrisk.htm。返回的基因非常大的样本集()包括ABCA7,APOE,BIN1,CD2AP、CD33 CLU, CR1、EPHA1 MS4A2, MS4A4A, MS4A4E MS4A6A,PICALM的属性与不同的病原体通过文献调查。虽然承认这样的基因,特别是APOE,ABCA7,CR1,clusterin参与脂蛋白的功能和/或淀粉样处理(见下文),可能对其他相关分支机构施加影响阿尔茨海默病的病理生理学,本文的重点是对病原体和免疫系统,这似乎是将这个网络的常见因素。在整个文本,这些和其他从GWAS获得的基因与阿尔茨海默氏症和pre-GWAS时代以粗体突出显示,附加到涉及的各道工序(来自KEGG通路分析这些基因http://www.polygenicpathways.co.uk/alzkegg.htm单纯疱疹结合蛋白,关键的扶少团团员,目前编号450,储存和引用http://www.polygenicpathways.co.uk/herpeshost.html。KEGG通路分析interactome提供http://www.polygenicpathways.co.uk//HERPESKEGG.htm。在图提供了表达数据1和也超链接BioGPS网络服务器http://www.biogps.gnf.org/提供一般信息和mRNA表达谱基因对于大多数人类基因,基于自定义数组从79年人类问题[33,34]。预测的b细胞抗原表位从人类β-淀粉样蛋白(1-42),神经生长因子(NP_002497.2),或微管蛋白,τ(NP_001116538.2)被确定使用BepiPred服务器http://www.cbs.dtu.dk/services/BepiPred/(35)和它们的序列与病原体蛋白质组(包柔氏螺旋体burgdorferi,c . neoformans,幽门螺杆菌疱疹病毒1型单纯疱疹病毒,HSV-2 hhv - 6,巨细胞病毒(HHV-5))使用NCBI BLAST服务器(蛋白质和蛋白质:BlastP) [36]。

3所示。结果

3.1。补系统(CR1 ABCA7, CLU, CD2AP和β-淀粉样蛋白)的人物2

补体受体1(骨髓中高度表达CD33的+细胞(骨髓)http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 1378 /)是单纯疱疹病毒的受体,腺病毒5,流感病毒和hiv - 1,以及其他一些病原体,包括p . gingivalis,c . neoformans,肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌疟疾寄生虫,恶性疟原虫(37- - - - - -43),是一个通用的间隙受体补充opsonised病原体(44]。Clusterin,主要表现在大脑、肝脏和睾丸,(http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 1191 /)是一种脂蛋白受体的配体,megalin (LRP2)参与β-淀粉样蛋白的间隙,还补抑制剂,防止膜的形成复杂的攻击,一个通道插入病原体膜,溶解杀害他们的(45]。这个复杂也出现在阿尔茨海默氏症神经元(46,47]。单纯疱疹病毒与其他成员的补体级联,通过绑定到组件和补充CR1配体,C3及其衍生物和CD59,进一步抑制补膜的形成攻击复杂(见评论)(48]。c .肺炎与这备解素途径(CFP),一种蛋白质,这种蛋白质稳定补体C3和C5转化酶,有助于形成膜的攻击复杂(49]。CD59也纳入衣原体包涵体(50]。补充部分C3结合来源于黑色素c . neoformans(51)和隐球菌胶囊结合C3和激活补体旁路52]。补充组件C3也结合到细菌表面幽门螺旋杆菌,补体参与杀菌效果对这种病原体(53]。p . gingivalis还使用补体受体3(整合素复杂的整合素αM /整合素,β2 (ITGAM / ITGB2))的入口(54],单纯疱疹糖蛋白C也绑定到这个复杂的(55一样)c . neoformans(56),而ITGB2参与c .肺炎进入人类冠状动脉内皮细胞(57]。这巨噬细胞补体受体,通常也被称为MAC-1,介导的吞噬病原体涂层与补体C3衍生品(58]。t . C3也结合p . gingivalis虽然病原体设计了一个优雅的逃避策略涉及消化C3补充组件,C4由细菌分泌的蛋白酶和C5,称为gingipains [59]。

补体抑制剂CD59 CD2,也是一个配体和CD59激活受体,可能涉及CD2AP,激活T细胞受体信号导致的分泌白细胞介素(IL1AIL2和白细胞介素6)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(CSF2) [60,61年]。

ABCA7扮演一个角色在complement-mediated激活巨噬细胞的吞噬作用。补充组件C1q, IgM或免疫球蛋白复合体抗原(大多数病原体相关),结合巨噬细胞calreticulin和LRP1恰巧和C1q绑定到巨噬细胞的表达明显增加LRP1恰巧和ABCA7影响,增强巨噬细胞的吞噬能力(62年]。C1q也结合补体受体CR1,影响参与的免疫清除opsonised病原体(63年]。C1q还结合β-淀粉样蛋白和参与amyloid-related补体激活(64年]。

3.2。Clathrin-Mediated内吞作用(BIN1 CLU, CD2AP PICALM)图3

哺乳动物内源性表面受体,通过clathrin-dependent或独立的流程(KEGG:ADRB1、ADRB2 BIN1, CAV1、CD2AP CLU, DNM2,抗原,HSPA1B LDLR NTRK1, PICALM)和回收或毁灭的标记由泛素蛋白酶体系统(KEGG:钻井UBE2I UBQLN1 UCHL1)或溶酶体(KEGG:ABCA2、ARSA ARSB、CTSD CTSS, NPC1, NPC2,脂肪酶)。早期核内体接收交通从细胞表面,这是溶酶体的流量转移到核内体后期。核内体后期也从trans-Golgi接收交通网络用于合成蛋白质和吞噬途径(KEGG:CTSS,DLD、DLST DNM2 GAB2,抗原,HLA-DRB1、MPO、NOS1, OLR1, PIK3R1, PSK1, TAP2 TLR2 TLR4)。Endosomal交通沿着微管(GSK3B、MAPT TTLL7)或肌动蛋白/肌凝蛋白(MYH8, MYH13)网络通过动力蛋白/ dynactin (DM2, DNMBP)或驱动蛋白(KIF18B、KIF20B KNS2),汽车和ρgtpase有关,和空泡的分拣蛋白(SORCS1、SORCS2 SORCS3 SORL1)在其他事物之外(65年]。这些程序是被许多病毒和其他病原体进入细胞和各种细胞内的隔间,而溶酶体或蛋白酶体途径可以用来摧毁病原体蛋白质(66年]。

Clathrin-mediated内吞作用是为数不多的几个流程使用幽门螺杆菌、单纯疱疹和许多其他的病毒,细菌和真菌病原体进入细胞(67年- - - - - -69年]。

PICALM表示,主要在骨髓和树突状细胞的免疫网络http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 8301 /起着关键作用,clathrin-related内吞作用,结合网格蛋白重链(中国卫星发射测控系统部和CLTCL1),和招聘网格蛋白和适配器蛋白2 (AP-2)的质膜。AP-2复杂heterotetramer排列组成的两个大adaptins(α(AP2A1 AP2A2))或β(AP2B1),一个中等adaptin (AP1M1 AP1M2),和一个小adaptin(σAP2S1)。PICALM控制的内吞作用cation-independent mannose-6-phosphate IGF2受体(IGF2R) [70年由单纯疱疹),一个用于输入和细胞间传播71年),由c .肺炎为细胞条目(57]。IGF2R也是一个组件的核内体破坏的幽门螺杆菌VacA细胞毒素(72年]。mannose-6-phosphate受体结合clusterin。PICALM还结合核间crm-1 (XPO1)使用的单纯疱疹病毒在其生命周期(48]。

Gamma-adaptins (GGA GGA2 GGA3)绑定到网格蛋白和mannose-6-phosphate受体调节蛋白质高尔基体之间的交通网络和溶酶体的排序mannose-6-phosphate受体(IGF2R和M6PR) trans-Golgi网络(73年]。这个网络也是重要的阿尔茨海默病相关易感基因的相互作用中从NCBI基因表明GGA1 sortilin-related受体结合,SORL1,和应用程序裂开β分泌酶BACE2β分泌酶,而GGA2绑定BACE1和BACE2,SORL1和prolyl-isomerasePIN1。

CD2AP,主要表现在树突细胞和B淋巴母http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 23607 /是一个脚手架分子,调节肌动蛋白细胞骨架和主要是与早期标志物蛋白CD2相关。张刺激T细胞激活和参与创造接触抗原呈递细胞和T细胞(免疫突触),影响通过介导的CD2AP和网格蛋白(74年]。CD2AP也参与了幽门螺杆菌空泡毒素VacA条目和肌动蛋白细胞骨架连接早期核内体包含VacA [75年]。张由gingipain蛋白酶裂解p . gingivalis(76年]。

CD2AP还结合actin-bonding蛋白质,cortactin (CTTN),一种蛋白质,它是利用一些细菌(大肠杆菌、志贺氏杆菌、脑膜炎、立克次氏体、衣原体、金黄色葡萄,隐孢子虫,和幽门螺杆菌)、真菌(白色念珠菌),和病毒(牛痘)使他们能够修改肌动蛋白细胞骨架,它们用于运输(77年- - - - - -79年]。CD2AP没有专门与单纯疱疹,尽管肌动蛋白细胞骨架是利用这和许多其他病毒(80年]。

CD2AP还与钙(背景)81年]。钙粘蛋白是参与细菌的ectodomain坚持哺乳动物细胞(82年]。钙粘蛋白结合的幽门螺旋杆菌毒素CagA [83年和也的裂解幽门螺杆菌蛋白质HtRA允许病原体入侵细胞内舱(84年]。背景和CDH5表情都增加了c .肺炎感染人类大脑微血管内皮细胞,导致血管通透性改变和动脉粥样硬化85年]。

桥接积分器1 (BIN1),也称为amphiphysin 2,主要是松果腺和骨骼肌中表达,或者无所不在地http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 274 /。也参与了clathrin-mediated内吞作用机械(86年并结合dynamins调节网格蛋白网络(87年)包括DNM1和单纯疱疹约束力的合作伙伴DNM2(88年)和网格蛋白和αadaptins AP2A1和AP2A289年]。BIN1也参与在巨噬细胞吞噬作用和关联,但仅仅是暂时性的,与早期的时间;然而,它保留在液泡中衣原体肺炎产生影响,降低巨噬细胞的能力通过一氧化氮生成系统来杀死细菌。巨噬细胞表达一种占主导地位的消极BIN1认同c .肺炎,但不允许他们的杀戮90年]。BIN1还结合大量α整合蛋白(ITGA1、ITGA3 ITGA6) (91年]:整合蛋白用于附件由许多病毒,细菌,真菌和可以作为模式识别受体调节免疫反应(92年]。个人整合蛋白绑定到其他,形成heteromeric情结;例如,ITGA1结合ITGA3或ITGA6,虽然ITGA3结合ITGB1(一个受体幽门螺旋杆菌蛋白质CagA [93年)、ITGB4或ITGB5, ITGA6结合ITGB1和ITGB4从NCBI基因(数据)。

3.3。免疫网络(APOE, BIN1、CD2AP CD33, MS4A2)(图4)

CD33的,主要表达在髓细胞、单核细胞和树突细胞(http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 945 /),属于唾液酸结合免疫球蛋白g-like凝集素(SIGLEC)的家庭。CD33的有关的SIGLECs调节适应性免疫反应,也很重要的巨噬细胞模式识别受体sialylated病原体,包括包膜病毒(94年]。CD33的结合alpha2-3——或者alpha2-6-linked唾液酸(n -乙酰神经氨酸)95年]。这些特殊的表面唾液酸表达包膜糖蛋白(B、D和H)的单纯疱疹病毒粒子,这些残留物所需病毒进入细胞(96年]。n -乙酰神经氨酸是表达的c . neoformans,参与真菌粘附巨噬细胞97年,也是一个组件的细胞壁b . burgdorferi(98年),而幽门螺杆菌丰富也绑定到这种特殊形式的唾液酸(99年,One hundred.一样)p . gingivalis(101年]。

BIN1,以及它与网格蛋白介导的内吞作用机制的关系,也调节吲哚胺2的表达,3-dioxygenase (IDO1),一种酶,这种酶催化色氨酸代谢N-formyl-kynurenine[病原的第一步102年]。IDO1 upregulation是一种重要的防御机制对致病细菌,其中许多是无法合成色氨酸。转移他们的生存是妥协的色氨酸代谢犬尿氨酸(103年]。这种IDO1反应也有害的其他病原体和寄生虫,包括弓形虫许多病毒,包括单纯疱疹和其他疱疹病毒(104年]。IDO1蛋白表达是局部的阿尔茨海默氏症的大脑斑块和神经元纤维缠结。IDO1激活可导致有毒的生产色氨酸衍生品如N-methyl-D 3-hydroxyanthranilic酸或天冬氨酸受体激动剂和兴奋性神经毒素,喹啉酸(105年)(GRIN2B, GRIN3A)。血浆色氨酸水平也较低的人口老龄化和老年痴呆症,伴随着免疫激活模式,增加浓度的喹啉酸(106年,107年]。

MS4A2主要表达在扁桃体,淋巴结,B细胞和树突细胞http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 931 /免疫球蛋白E的,是一个组件(IgE)受体,参与过敏反应的过敏原绑定到受体结合IgE导致过敏的激活介质如组胺(108年]。小鼠接种灭活的单纯疱疹发展IgE-specific病毒抗体(109年]。高水平的IgE也观察到在人后复发性单纯疱疹感染(110年)和人类IgE抗体也与疱疹病毒家族包括1型单纯疱疹病毒2和巴尔和巨细胞病毒(111年),也c .肺炎,幽门螺旋杆菌,b . burgdorferi(112年- - - - - -115年]。IgE-related过敏反应也参与c . neoformans感染(116年]。这个基因集群(包括其他成员MS4A4A,MS4A4E,MS4A6A)也是结构相关的免疫球蛋白E受体和CD20 (MS4A1)以及调节B细胞和T细胞增殖和/或分化(117年,118年]。

EPHA1是一个ephrin受体,主要表现在肝脏和其他无所不在地(http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 2041 /)。只有三个蛋白质/交互EPHA1报告在NCBI基因交互部分,包括其配体EFNA1,间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(碱性),和一个SMAD-specific E3泛素蛋白连接酶2 (SMURF2)。EFNA1是为数不多的几个被认为入境的至关重要的蛋白质c .肺炎对人类冠状动脉内皮细胞(57]。SMURF2被绑定到VP22内膜蛋白单纯疱疹(119年),扮演一个角色在clathrin-mediated内吞作用和随后ubiquitin-related蛋白酶体降解转化生长因子β受体,它结合(120年]。Clusterin的配体转化生长因子β受体(TGFBR1 / TGFBR2) (121年]。转化生长因子β信号产生免疫抑制作用,抑制宿主免疫监视和免疫活性的细胞的招募趋化因子(122年]。碱是广泛表达(http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 238 /)。它在神经系统发育过程中发挥作用,其表达随年龄(123年]。碱性特征通过与淋巴瘤的关系是最好的,造成的碱性与任何其他几个看家基因的基因融合124年]。其主要参与淋巴瘤表明免疫网络中一个角色虽然正常碱性蛋白质的功能了解甚少。

3.4。相关的脂蛋白(APOE ABCA7 CLU)(数据2和5)

ABCA7是一种腺苷结合盒转运体,主要是局部的松果体和细胞的免疫网络(T细胞、自然杀伤细胞和树突细胞http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 10347 /)。的脂蛋白APOA1和APOE基板的ABCA7,在培养hek - 293细胞,等离子membrane-situatedABCA7增加了磷脂酰胆碱和鞘磷脂的射流射流APOA1和APOE对胆固醇流出,没有影响(125年]。然而,lipid-laden胆固醇流出APOE,但不是免费脂质APOE是增加了ABCA7表达hek - 293细胞(126年]。鞘磷脂丰富在细胞外的单纯疱疹病毒膜:这鞘磷脂,磷脂酰丝氨酸一起收集期间,病毒囊膜病毒通过从核膜胞外分泌通路(127年]。疱疹病毒感染会导致增加公司的磷酸盐膜鞘磷脂的主机(128年]。鞘磷脂酶的抑制作用也已被证明能够显著减少单纯疱疹病毒繁殖[129年),还能抑制中性粒细胞的抗真菌作用c . neoformans感染。鞘磷脂是幽门螺杆菌毒素受体VacA [130年),也纳入包涵体c .肺炎来华的细胞(131年]。磷脂酰胆碱中扮演一个重要的角色在单纯疱疹的融合糖蛋白B和H和宿主细胞脂质膜,这一过程中使用病毒入口(132年]。磷脂酰胆碱也能触发荚膜扩大c . neoformans感染(133年]。

ABCA7表达增加了细胞外表面沉积的神经酰胺(来源于鞘磷脂)[134年]。神经酰胺,有效激活细胞凋亡,以及其下游目标,半胱天冬酶3 (CASP3)都能够激活延迟的单纯疱疹病毒(135年]。神经酰胺也纳入c .肺炎夹杂物,这种效应可能发挥作用在这种细菌的抗凋亡作用[136年]。APOA1发挥抗病毒作用对单纯疱疹和抑制病毒进入细胞以及viral-induced细胞融合和细胞间传播137年]。在巨噬细胞,ABCA7表达细胞,不参与胆固醇或磷脂流出,而不是扮演一个角色在凋亡细胞的吞噬作用,一个重要的总体防御机制对入侵病原体(62年,138年]。

3.4.1。载脂蛋白E

拥有APOE4个等位基因促进小鼠的单纯疱疹的入口和传输模型(139年]。的男人,APOE还参与丙型肝炎、hiv - 1和单纯疱疹传染性(140年- - - - - -143年),而APOE4促进了绑定的c .肺炎基本的身体宿主细胞(144年]。

APOE信使rna主要表达在肝脏,脂肪细胞;肾脏和大脑,非常低的表达式在外围的免疫网络(http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 348 /)但是在免疫系统中发挥着重要作用。例如,的存在APOE4个等位基因与一个增强巨噬细胞炎症反应有关,和细胞因子反应的颅内注射脂多糖增加APOE4转基因老鼠,这也表现出增加小胶质激活。抗炎17-beta-oeastradiol对小胶质细胞的影响也减少了在这些动物145年,146年]。c反应蛋白(c反应蛋白)水平也在下降APOE4运营商[145年- - - - - -147年]。c反应蛋白是一种急性期蛋白,结合胆碱磷酸在已死或将死细胞和细菌,随后激活补体(148年]。抗感染(肺炎克雷伯菌)或endotoxaemia也减少APOE基因敲除小鼠(149年]。

此外,动脉粥样硬化是引起或恶化了感染的相关病原体(巨细胞病毒、单纯疱疹幽门螺杆菌、流行性感冒、c .肺炎或p . gingivalis)APOE基因敲除小鼠(150年- - - - - -156年]。幽门螺杆菌能够促进动脉粥样硬化在杂合的吗APOE(+ /−)LDLR(+ /−)小鼠,与免疫反应有关的细菌热休克蛋白hsp60 [157年]。

3.5。其他GWAS基因(图4)

非常大的GWAS合作前,其他几个基因被发现在较小的全基因组研究(APOC1、CELF2 DISC1, FAM113B、GAB2 MTHFD1L,我们,PCDH11X, PVRL2 RFC3, SASH1, TOMM40 TTLL7, ZNF224)。PVRL2是单纯疱疹病毒的受体(1型单纯疱疹病毒和HSV-2) (158年),线粒体的转运蛋白,TOMM40衣原体特定物种的受体(159年]。复制因子RFC3是一个复杂的人工DNA聚合酶活动所必需的,这一过程被许多包括单纯疱疹病毒,病毒粒子的组件ICP34.5与增殖细胞核抗原(PCNA)、一个吗RFC3约束力的合作伙伴,也是代数余子式DNA聚合酶(160年]。ZNF224是一个转录抑制因子结合蛋白质精氨酸甲基转移酶,PRMT5 [161年]。蛋白质精氨酸甲基化是重要的在病毒感染和复制,以及细胞因子信号,和一个相关的精氨酸甲基转移酶,PRMT1,调节单纯疱疹复制通过ICP27病毒基因的甲基化(162年]。

DISC1是一个组件的microtubule-associated复杂动力蛋白用于病毒交通(163年];TTLL7(7)微管蛋白酪氨酸ligase-like家庭,成员也调节微管蛋白磷酸化(164年),又可以与病毒相关流量沿微管网络(见下文)。CELF2(也称为CUGBP2)属于APOBEC1胞嘧啶核苷脱氨酶信使rna编辑也复杂,控制单纯疱疹病毒复制(165年]。GAB2是GRB2-associated结合蛋白家族的一员,作为适配器集线器传输信号通过细胞因子和生长因子受体,和T - b细胞抗原受体(定义从NCBI基因),在吗我们抑制抗菌肽的表达βdefensin (DEFB1) [166年),一个基因1型单纯疱疹病毒和巨细胞病毒血清阳性在儿童急性淋巴细胞白血病(167年),以及幽门螺旋杆菌或衣原体感染(168年,169年),也具有抗菌活性c . neoformans和其他病原体170年]。MTHD1L(methylenetetrahydrofolate脱氢酶(辅酶ii +依赖)1)参与线粒体合成tetrahydrofolate反过来是重要的从头合成嘌呤和thymidylate从同型半胱氨酸和蛋氨酸的再生(定义从NCBI基因)。许多病原体,包括单纯疱疹,表达thymidylate激酶,它们对病毒复制和无环鸟苷(的目标很重要171年]。Hyperhomocysteinaemia与c .肺炎免疫球蛋白免疫反应性在颈动脉动脉粥样硬化172年),也是相关的幽门螺旋杆菌感染的动脉粥样硬化(173年]。的载脂蛋白APOC1是高密度脂蛋白的组成部分:单纯疱疹是存在于所有脂蛋白血液中血分数(VLDL、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白)和这些脂蛋白的脂质成分结合病毒糖蛋白B (174年)(出口的。APOA1、APOA4 APOA5、APOC1 APOC2, APOC3, APOC4,无足的,和APOE)。没有发现明显pathogen-relevant交互FAM113B(表示只在T细胞、树突细胞和自然杀伤细胞http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 91523 /),PCDH11X(这是广泛表达http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 27328 /),或SASH1(主要是表现在大脑和肺虽然也在其他组织,包括免疫网络http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 23328 /)尽管病原体/免疫主题显然是得到贯彻,特别是与单纯疱疹,在第二等级的阿尔茨海默病易感基因。

3.6。β淀粉样蛋白处理(图2)

APOE,clusterin,补体受体1β淀粉样蛋白间隙中扮演关键性的角色,做两进一步单纯疱疹结合蛋白APOA1,α2巨球蛋白(A2M)。这主要是通过脂蛋白受体介导。A2M或APOE绑定一个β通过脂蛋白受体LRP1恰巧,而LRP2(megalin)清除clusterin-boundβ。LRP8受体对吗APOE和clusterin。APOA1也参与了β-淀粉样蛋白间隙通过其运输吗ABCA1。的作用ABCA7没有被检查,虽然APOA1也是一个配体转运体(见上图)。水痘带状疱疹,单纯疱疹糖蛋白E结合蛋白,降解酶也参与了β-淀粉样蛋白降解,caspase-3卖价由单纯疱疹病毒活性激酶。1型单纯疱疹结合蛋白,补体C3也是一个配体LRP1恰巧和LRP8,这两个在C3细胞吸收中发挥作用。β淀粉样蛋白在血液中处理绑定补体C3,随后结合补体受体1红细胞。在最近的一次审查[引用上面的影响48]。

Clathrin-dependent内吞作用也参与了神经元的掩饰和回收应用程序,随后劈理的过程所必需的应用程序和β-淀粉样蛋白的生成175年,176年),神经元(177年),但不是小胶质吸收的可溶性淀粉样蛋白聚合斑块,后者代表处理的一个重要溃败(178年]。然而,尽管击倒的网格蛋白组装蛋白质AP180神经细胞系并减少β-淀粉样蛋白生成,PICALM可拆卸的不(179年]。的积累β-淀粉样蛋白在大脑中间隙空间,与之前的内吞作用有关应用程序网格蛋白依赖的是(180年]。Clathrin-mediated许多受体的内吞作用相关,包括脂蛋白家族成员(LRP1恰巧,LRP2 LRP8 LDLR, VLDLR)[181年),所有这些都参与β-淀粉样蛋白间隙,以及胆固醇和脂蛋白生理学(182年]。

ABCA7在β-淀粉样蛋白分泌过程中发挥作用,这是中国仓鼠卵巢细胞表达应用和提高ABCA7。这是相关的影响应用程序细胞内的保留,而不是secretase-mediated蛋白水解作用应用程序(126年]。

γ分泌酶克利夫斯应用程序和其他γ分泌酶底物中扮演关键的角色应用程序处理(ADAM10) (183年),脂质和胆固醇功能(LRP1恰巧,LDLR, VLDLR),其他进程与阿尔茨海默氏症有关,例如,NOTCH信号(184年]。

没有其他明显与β-淀粉样蛋白的关系可以通过文献调查发现CD2AP,CD33的,EPHA1或MS4A有关的蛋白质,尽管这样并不是杜绝。

3.6.1。微管网络和τ磷酸化

许多病原体,包括单纯疱疹,幽门螺杆菌,衣原体,p . gingivalis,c . neoformans(185年- - - - - -188年),使用微管网络,作为一个有用的各种细胞车厢之间的铁路轨道,并可能劫持动力蛋白,驱动蛋白马达为此(见http://www.polygenicpathways.co.uk/herpeshost.html单纯疱疹)。τ(MAPT)稳定微管通过与微管蛋白相互作用和促进微管装配(189年]。当τ被几个激酶的磷酸化,,微管变得一塌糊涂。τhyperphosphorylation和神经原纤维缠结的核心病理阿尔茨海默病(190年),可以由单纯疱疹感染(191年]。与病毒/人类蛋白质的同源性,单纯疱疹蛋白质同源的激酶磷酸化τ(GSK3AGSK3B、MAPK1 CAMK2B)暗示τ磷酸化可能是病毒的直接结果激酶(192年]。

操作。应用和γ分泌酶

应用程序在单纯疱疹生命周期中扮演着重要角色,参与胞内运输(193年),效果可能与能力的应用和单纯疱疹蛋白质,US11,绑定到应用程序和驱动蛋白结合蛋白APPBP2(也称为pat1) [194年,195年]。

β-淀粉样蛋白的抗菌效果
β-淀粉样蛋白是一个广谱的抗菌肽对各种酵母和细菌的活动,从减毒的作用β抗体(196年),β-淀粉样蛋白也有抗病毒作用,无环鸟苷、变弱的刺激影响单纯疱疹microrna - 146 a水平在神经细胞(197年]。β-淀粉样蛋白也通过激活激活先天免疫反应的模式识别受体,如人数受体(TLR2 TLR4),它也参与了β-淀粉样蛋白间隙(198年,199年]。抗菌、抗病毒和免疫刺激剂β淀粉样蛋白的性质,然而,可能被废除的β-淀粉样蛋白自身抗体的血清老龄化和阿尔茨海默病(200年]。β-淀粉样蛋白的免疫原性区域内同源类似地区讨论的所有主要病原体表达的蛋白质,抗体可能是来自抗体引起许多病原体(见下文)。

γ分泌酶:本地化树突细胞和病原体受体的乳沟
γ分泌酶构成了四个组成部分:presenilins (PSEN1或PSEN2),前pharynx-defective-1 (APH1A),Presenilin enhancer-2 (PSENEN)和nicastrin (NCSTN)[201年]。虽然所有组件在大脑组织中表达,细胞内分布的主要焦点的免疫网络;树突细胞、骨髓细胞和单核细胞PSEN1http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 5663 /;树突细胞和自然杀伤细胞PSENENhttp://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 55851 /,为nicastrin树突细胞和骨髓细胞http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 23385 /和B细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、骨髓细胞APH1A。衬底,应用程序在这组是唯一的基因,似乎更多地分布在大脑隔间,但是,正如与γ分泌酶组件,它也是高度表达的树突状细胞的免疫系统(http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 351 /)。这些细胞的主要功能是处理抗原和现在的B细胞和T细胞。他们寻找和识别病原体通过许多模式识别受体的机构,例如,人数受体(TLR2 TLR4),或者病毒DNA传感器,表示在其表面202年,203年]。
以及裂开应用程序,γ分泌酶参与了至少三个单纯疱疹受体的蛋白水解作用,结合素1α(PVRL1) [204年],syndecans (SDC1 SDC2) [205年]。SDC1也是一个hiv - 1受体,戊肝,人类乳头状瘤病毒(206年- - - - - -209年),而SDC3,也γ分泌酶底物,是一个hiv - 1和乳头瘤病毒受体(210年,211年]。
其他几个γ分泌酶基板(回顾Lleo和01 [201年病原体])也作为病毒/受体,包括ADAM10的受体细胞毒素金黄色葡萄球菌alpha-haemolysin [212年受体,CD44,一个条目c . neoformans(213年],CD46、腺病毒的受体,麻疹病毒,人类疱疹病毒6 (hhv - 6)、链球菌、奈瑟氏菌属(214年]:CD46蛋白酶分泌也裂解p . gingivalis(215年]。Desmoglein-2是一种腺病毒受体(216年),而鼻病毒受体包括脂蛋白受体LRP1恰巧,LDLR,VLDLR(217年,218年]。LDLR也是一个丙型肝炎受体(219年]。NOTCH1和新的高度是由巴尔病毒激活(220年,221年),而ERBB4是痘苗病毒的受体和其他痘病毒222年]。低亲和力神经生长因子(NGFR)是一种狂犬病毒受体(223年),Ephrin B2 (EFNB2)尼帕病毒和亨德拉病毒受体(224年)和sialophorin (SPN)、甲型流感的受体,人类和猿类免疫缺陷病毒(225年,226年)和c . neoformans毒力因子,galactoxylomannan [227年]。Fractalkine (CX3CL1)与巨细胞病毒趋化因子受体结合,US28 [228年),而趋化因子CXCL16是磷脂酰丝氨酸的清道夫受体和氧化低密度脂蛋白(229年]:磷脂酰丝氨酸是大多数细菌的主要脂质膜组件230年]。Dystroglycan受体的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎和拉沙热病毒(231年,232年),也麻风杆菌(麻风病病原体)(233年]。
β-淀粉样蛋白的抗菌和免疫刺激剂作用,许多病原体受体的乳沟γ分泌酶,两者的浓度应用程序和γ分泌酶组件在树突细胞表明这个关键组的主要功能,涉及家庭和晚发型阿尔茨海默病,致力于病原体防御,和增加的β-淀粉样蛋白生成主要是防御机制清除入侵的病原体的身体(和大脑):这个场景是由单纯疱疹病毒的能力,c .肺炎,b . burgdorferi增加β-淀粉样蛋白沉积(234年- - - - - -236年]。有人可能认为许多其他病原体增加β-淀粉样蛋白沉积,而且,正如已经提到在动脉粥样硬化,(阿兹海默氏症的一个组成部分),最终的风险程度可能取决于整体的病原体负担,而不是在任何特定的病原体(237年]。

3.6.3。自身抗体来自病原体病原体之一

病毒和细菌表达蛋白质包含短的连续的氨基酸延伸(五肽或更多,或更长的缺口consensi)与人类相同的蛋白质:这些病原体/人类consensi数数百万和关心所有的人类蛋白质(238年- - - - - -241年]。

自身抗体,观察到在许多,如果不是大多数人类疾病,往往被视为一个附带现象产生的后果很小。然而,他们可以穿越血脑屏障242年)(这是妥协在阿尔茨海默病(243年]),也可以进入细胞,本质上是由乘病毒,通过高亲和力免疫球蛋白受体γ受体(Fc) (FCER1G)在鼻病毒、SARS冠状病毒,或通过三方主题蛋白质,TRIM21,在腺病毒的情况下,他们能够激活细胞内免疫攻击。看来,抗体的细胞进入拉登病毒转移从他们通常首选受体对使用的抗体(244年- - - - - -246年]。这可能是相关的MS4A家庭。Fcγ受体局部的小胶质细胞和星形胶质细胞在大脑中及其表达的是调节通过血脑屏障的破坏247年),而TRIM21似乎只在外围局部免疫活性的细胞(http://www.biogps.org/ goto = genereport&id = 6737 /)。

这种能力的地方自身抗体在更险恶的环境下,作为他们的目标细胞外和细胞内的人类蛋白质会影响蛋白质击倒,严格immunopharmacological效应,以及免疫攻击。

在多发性硬化症,精神分裂症,囊性纤维化,以及阿尔茨海默病,许多针对自身抗原的自身抗体在这种情况下,包含肽序列相同的病原体也涉及疾病。这些区域的同源性focalised人类自身抗原的表位区域内(192年,248年- - - - - -250年]。在帕金森病,eb病毒抗体,已涉及postencephalitic成人和青少年震颤麻痹,也和-核蛋白交叉反应,这种疾病的关键蛋白质参与神经退化(251年- - - - - -253年]。此外,22自身抗原在hiv - 1 /艾滋病报告包含hiv - 1 /人类匹配序列(254年),支持自身抗体的竞争在许多情况下抗体最初提出的病原体,因此同源性,然后针对人类同系物。认为略有不同,而非精确匹配,更恶性的自身免疫,是不太可能被视为自我,而将保留对于人类同行低亲和力抗体(254年,255年]。

自身抗体的生产也将持续,即使消灭病原体,持续遇到人类的同系物。自身抗体的生产必须依赖于人类病原体/匹配的程度,因此由基因决定人类蛋白质序列。这些病原体/人类比赛也高,大大丰富了产品的易感基因与阿尔茨海默氏症、多发性硬化症、和精神分裂症192年,248年,250年]。许多基因与阿尔茨海默氏症有关,其中包括上面所描述的那样,参与免疫网络(10,256年,开发自身抗体蛋白的倾向也由基因决定,继承了257年]。因此,尽管所有的人类蛋白质可能具有病原体同系物,自身抗体是否会产生将取决于人类病原体/匹配的程度(由人类基因和病原体遇到的压力),在病原体蛋白质是否视为自我或异物(出生后不久决定的一个因素)和其他遗传因素相关的免疫网络,和自身免疫。体细胞hypermutation,驱动创建多个抗体与那些对自我的选择,中断在自身免疫性疾病(258年]。这些链接显示一个相互作用,适用于许多疾病,风险易感性基因产物,促进病原体和自身免疫相关的都可以通过蛋白质序列同源性。

它也指出,自身抗原有一种倾向,与蛋白质结合硫酸dermatan,死细胞的一个组成部分(259年)和粘多糖的组成许多细菌和病毒受体(260年]。

3.6.4。序列比较:β-淀粉样蛋白、神经生长因子和τ与病原体的蛋白质

所有这三个蛋白在阿尔茨海默病和自身抗原的选择进行分析,因为抗体的能力促进阿尔茨海默病的特点,在活的有机体内。在小鼠、免疫和神经τ产生神经纤维tangle-like结构、轴突损伤和神经胶质过多症,如阿尔茨海默病(261年]。此外,在转基因小鼠,最初表达神经生长因子抗体只有在淋巴细胞随后,神经生长因子抗体进入大脑引发广泛的皮质变性,胆碱能神经元的损失,τhyperphosphorylation,β-淀粉样蛋白沉积262年]。β-淀粉样蛋白自身抗体也能促进脑膜脑炎,在实验室模型和临床试验(263年,264年]。β-淀粉样蛋白斑块包含许多炎症蛋白质,即使没有脑膜脑炎,这些都是常见的墙内脑膜和中型皮质动脉在阿尔茨海默病(265年]。

几乎整个长度τ蛋白质氨基酸(638/776 = 82.2%)被预测为免疫原性(B细胞表位),所定义的服务器设置截止指数为0.35。为分析表1,只有地区τ蛋白的免疫原性指数> 2.5是同源性检查。对于其他蛋白质(神经生长因子和β-淀粉样蛋白),分析有关免疫原性地区高于0.35的截断值。

所有的病原体每个自身抗原表达与同源蛋白质,特别是b细胞表位预测区域内的人类自身抗原(表1),这表明抗体提高到任何可以负责针对这些人类蛋白质,在适当的情况下。有悖常理的是,成功的消灭病原体通过抗体生产可能会启动自身免疫反应,可能是阿尔茨海默病的发展,关键胜利得不偿失,这也会颁布任何进一步遇到这些常见病原体,或从其他病原体结构相关的蛋白质,以及不断遇到人类自身抗原的同系物(见部分3.6。5)。

以及这三个蛋白自身抗体,一些自身抗体针对高度相关的蛋白质在阿尔茨海默病已报告。这些功能对目标蛋白质的影响,包括抗体,阻止ATP合酶的活性,诱导细胞凋亡,增加细胞的高密度脂蛋白(266年,267年),胆碱能神经元抗体导致immunalysis大脑突触体(268年),antibrain抗体,增强intraneuronalβ-淀粉样蛋白沉积(269年)以及烟碱受体抗体CHRNA7,取代其配体alpha-bungarotoxin [270年]:先进的糖化产品的受体自身抗体(蒸机)[271年),抗菌肽S100B也被报道,(272年]。

3.6.5。群体遗传学:易感基因相关疾病的原因,而不是疾病本身

利用种群遗传学领域的一个经典例子,达尔文主义,斑点蛾的浅色的基因的选择性捕食许多不同的鸟当它降落在黑暗的树木覆盖着煤烟污染,而深色melanised表单是选择性地针对轻彩色树木(273年]。颜色易感基因,或者多种树(危险因素),不杀死斜纹夜蛾但允许几个原因。原因可以隐藏在普通的场景中,流行病学研究,应用于人类疾病,可以得出这样的结论:鸟儿不杀死飞蛾,因为他们总是存在,在两组的树木,在这两个遗传疾病,飞蛾是否活着还是死了(严峻无处不在c . neoformans和许多其他常见的病原体)。许多病原体与阿尔茨海默氏症(单纯疱疹包柔氏螺旋体,burgdorferi和c .肺炎),和其他几个风险因素(胆固醇、同型半胱氨酸,糖尿病,或缺乏维生素A或神经生长因子)能促进脑β-淀粉样蛋白沉积在动物模型中,没有任何基因变体的援助。相关易感基因的子集可以这些amyloidogenic通路(1]。在全基因组关联研究的情况下,返回的基因,以及应用程序,β淀粉样蛋白γ分泌酶似乎密切关注病原体生命周期和防御和免疫网络。这表明不同微生物风险因素以及其他饮食和环境因素与阿尔茨海默氏症实际上是病原体,其有害影响是受制于易感基因。环境风险因素服从治疗,而迄今为止易感性基因产物主要耐药,这表明很多方法来解决这一问题的阿尔茨海默氏症。

单纯疱疹复活
阿尔茨海默病斑块和神经元纤维缠结在人类蛋白质使用高纯度单纯疱疹在它的生命周期,以及在许多免疫相关蛋白,这表明免疫攻击重新激活病毒,转移到神经元,其中包含补膜攻击复杂,可能是最终负责广泛神经破坏出现在阿尔茨海默病(15]。单纯疱疹病毒建立神经元延迟,现有一种休眠,只表示记录的延迟。又很多因素相关的易感基因和环境危险因素在阿尔茨海默病与单纯疱疹延迟和复活有关。大脑单纯疱疹病毒载量下降APOE基因敲除小鼠,而病毒载量增加得多APOE4转基因小鼠,APOE3老鼠相比,表明APOE4支持建立更多的潜在的病毒在大脑组织(274年]。在神经母细胞瘤细胞中,这种潜在的形式甚至可能起到有益的作用,阻断细胞凋亡和促进神经突延伸通过AKT1 upregulation [275年]。然而,这种潜在的形式可以通过神经生长因子激活不足(276年),通过TrkA受体和神经生长因子促进病毒延迟NTRK1(277年),这是减少的表达在阿尔茨海默氏症的大脑278年]。(相关通路和基因:生成信号(GSK3B, NTRK1、NTRK2 PIK3R1, SOS2)。补充维生素A的老鼠增加了大脑的神经生长因子和水平脑源性神经营养因子(279年),而雌激素缺乏降低大脑神经生长因子水平,由17 beta逆转的效应(雌二醇280年),然而,也能够激活病毒,通过雌激素受体α(ESR1)[281年]。高水平的总报告雌二醇作为阿尔茨海默病的危险因素在男性和女性282年,283年]。维生素A一族包括有关APOE4,同种型至少能够运输维生素的前体视黄醇棕榈酸酯,A2M ABCA1铝青铜ALDH2 APOA1 CHD4 CLU CYP46A1 ESR1 GSTM1基因GSTP1 HSPG2 KLF5脂肪酶LPL LRAT LRP2 LRPAP1 MEF2A NPAS2 NR1H2 PARP1 PIN1 POU2F1 PPARA PPARG RXRA THRA UBQLN1 VDR竞技场队伍和许多其他控制类维生素a受体元素(综述(126年])。
病毒也可以由热激活(284年),白细胞介素6(285年),或肿瘤坏死因子(286年]。白细胞介素6血浆和CSF水平已报告在阿尔茨海默病和增加的分泌白细胞介素6从单核细胞增加287年- - - - - -289年]。白细胞介素6等离子体水平提高了感染c .肺炎(290年]或幽门螺杆菌(291年),而白细胞介素6在单核细胞被刺激的生产c . neoformans(292年]。压力激发了皮质甾酮也能够激活病毒(293年)(通路=甾类激素生物合成:COMT, CYP19A1 HSD11B1)。皮质醇水平增加人口老龄化和阿尔茨海默病(294年,295年]。许多相关的压力包括肾上腺素(296年),或者下游效应器如环腺苷酸、蛋白激酶A,或C激活(297年)还能激活病毒。单纯疱疹复活被β受体拮抗(ADRB1)[296年,298年]。糖皮质激素和前列腺素也能激活病毒(299年]:环氧酶抑制剂(PTGS2),塞来昔布和吲哚美辛阻止病毒再活化和非甾体类抗炎使用有关阿尔茨海默病的发病率较低。Lysophosphatidic酸也能够激活病毒(300年)(LPAR5)。缺氧也会增加单纯疱疹的复制301年性脑缺血]:瞬态也降低神经生长因子水平302年),而这些影响相关的脑灌注不足在老化和阿尔茨海默病(303年]。维生素A和维甲酸异构体all-trans, 9-cis和13-cis-Retinoic酸都能降低病毒复制(304年]。低维生素A水平的人口老龄化问题,甚至在成功老化的人可以观察到50%的人口年龄在80 - 85 (305年]。低维生素A水平也是阿尔茨海默病的危险因素(306年]。老鼠在一氧化氮合酶缺乏NOS2也更容易感染疱疹病毒,重新激活发生刺激激活半胱天冬酶3 (CASP3) [135年]。
因此,各种感染引起的发烧或细胞因子释放可能会重新激活单纯疱疹的将几个条件与阿尔茨海默病(脑灌注不足,大脑神经生长因子水平低,维生素A缺乏症,或高雌二醇水平)。

3.6.6。阿尔茨海默病的微生物

这些病原体形成一个非常小的比例的一个广泛的人类微生物组由数以万亿计的细菌,病毒和其他病原体的影响疾病越来越认可(307年]。个别物种可能发挥仁慈的或恶意的影响很可能是由人类和病原体之间的非常广泛的序列同源性蛋白使病原体插入许多重要的信号网络,通过竞争与人同行(239年,241年,248年,250年,254年]。这些网络与疾病,他们的效率,以及病原体/主机同源性,是由易感基因。这个主机/病原体匹配覆盖了整个人类蛋白质组和由数以百万计的短consensi五肽或更多,不包括缺口consensi时间越长。显然,强大的算法需要拖网人类病原体蛋白质组和连接这些同源易感基因和抗原表位和自身抗原。

这里讨论的原则可以适用于其他许多,如果不是大多数,人类疾病。

保护剂在阿尔茨海默氏症
他汀类药物(308年),鱼的消费量(309年ω- 3多不饱和脂肪酸),(310年],地中海饮食[311年),非甾体类抗炎药(312年),或一般健康生活方式居住在修道院的修女(313年)都与降低发病率或阿尔茨海默病的严重程度,同时降低同型半胱氨酸B族维生素和叶酸已被证明脑萎缩的速度缓慢认知受损的老年患者(314年]。相当悲观的一项研究[315年)最近表示,没有明确的结论可以画在协会的任何修改的因素与阿尔茨海默氏症的风险。虽然这可能是一个合理的统计结论从荟萃分析,这并不是认为底层基因组平台的多样性的每个个人或缤纷的各种风险和保护因素相互作用(上位,基因/环境,和环境/环境交互)。
与风险因素,保护剂可以与遗传和病理通路参与胆固醇和脂质函数(他汀类药物,鱼和饮食,例如,ABCA1、ABCA2 ABCA7 ABCG1,阿德莱德大学,ALDH2的应用,APOA1、APOA4, APOA5, APOC1-4,载脂蛋白e, CH25H, CYP46A1, DHCR24, FDPS, HMGCR, HMGCS2, HSD11B1, LIPC, LRP1恰巧,LRP2, LRP8, LDLR,脂肪酶,LPL、OLR1, PPARA, PPARG, PTPLA, VLDLR, NPC1, NPC2, SOAT1 SREBF1),同型半胱氨酸、蛋氨酸和叶酸代谢(叶酸和维生素,如BLMH, CBS, COMT, NAT2 MTHFD1L, MTHFR,地铁,MTRR, PON1, PON2 PON3, VDR)和炎症通路(非甾体抗炎药如C4A、C4B CD2AP、CD33 CFH, CCL2, CCL3, CCR2, CSF1, CLU, CR1、FAS, GSK3B, IL1A, IL1B,白细胞介素6、IL8, IL10, IL18, PLAU, SERPINA1, SERPINE1, SERPINF2, PTGS2, TGFB1, TNF)。与风险因素,这样的保护剂的成功很可能是由基因和其他混杂因素。在这个基因组时代,负担得起的全基因组测序将很快实现,引导在一个更有效的治疗的时代根据个体的遗传资料。阿尔茨海默病显然是与许多相关的多因子的遗传和环境危险因素,几个潜在的病态,和几个可用的保护策略。最近的一项研究也表明,许多其他看似良性的因素(视力、听觉、义齿戴、胃、肾、膀胱或肠道问题,咳嗽,感冒)以及高血压和糖尿病,组成一个脆弱指数,结合显著提高阿尔茨海默病的发病率和严重程度(316年]。进一步研究,确定缺乏身体活动、抑郁、吸烟、中年高血压或肥胖、低教育,和糖尿病的关键风险因素,估计~可能预防阿尔茨海默氏症病例的50% (317年]。
消除危险因素,包括常规检测和消除病原体在老年人中,坚持合理的饮食和维生素补充建议,某些药物和基因的使用方案在一起可能能够显著降低老年痴呆症的发病率。使用噬菌体展示,现在可以表达整个人类蛋白质组的肽片段噬菌体库,并使用这个陷阱自身抗体的血液或其它体液样本。所表达的抗原标记噬菌体可以通过高通量测序鉴定(318年]。这种技术可能是非常有用的在描述生物标志物和病理免疫过程以及潜在的病原体/人类大。
Proteome-wide自身抗体与阿尔茨海默病相关的描述(从GWAS静脉)也会非常的选择性通过亲和透析除自身抗体可能会影响阿尔茨海默病的严重程度和进展。
从本文的提交,Miklossy报告了一个高度螺旋菌感染和阿尔茨海默病之间的显著联系。以及b . burgdorferi,几个牙周病原体梅毒物种在大脑中发现样品和阿尔茨海默病的病理特征被感染了在体外(319年]。此外,两组报道一个非常广泛的自身抗原在阿尔茨海默病,精确度高的特征,可以通过明确immunosignature [320年,321年]。上述原则因此可以用分析病原体/自身抗原的大。

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