文摘
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝脏疾病在世界范围内,从简单的脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎纤维化、肝硬化和肝细胞癌。中医针灸是一个历史悠久的治疗。近年来,越来越多的证据指出针灸治疗非酒精性脂肪肝的有效性,并已取得一定程度的进展相关机制的研究。但是,先前的系统评价没有讨论的特点和针灸治疗非酒精性脂肪肝的相关机制。因此,本文综合进步的上下文中研究针灸治疗非酒精性脂肪肝的抑制炎症反应,调节脂质代谢紊乱,治疗胰岛素抵抗、氧化应激损伤antagonization,干扰内质网压力。总的来说,我们试图强调的最新研究结果,这种疗法的潜在应用,和正在进行的挑战。
1。介绍
非酒精性脂肪肝病(NAFLD),现在被称为新陈代谢相关的脂肪肝,代表了一种常见的肝脏疾病影响大约30%的全球人口(1]。非酒精性脂肪肝会发展成慢性低度无菌性炎症条件下非酒精性脂肪肝炎,最终可能导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(2]。非酒精性脂肪肝的临床特点主要由肝细胞的脂肪异常沉积,肝脂肪变性,严重损害与组织学外观特点,肝肿大,肝脏炎症反应(3,4]。非酒精性脂肪肝密切相关的疾病,如2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾脏疾病;然而,它的具体机制仍然未知。目前,公认的致病机制支撑非酒精性脂肪肝与炎症反应相关,脂质代谢,氧化应激、内质网应激、胰岛素抵抗(IR)。然而,仍然没有专门为非酒精性脂肪肝的标准治疗,干预和减肥是唯一被证明是有利于患者非酒精性脂肪肝(5]。不幸的是,大多数人很难失去和维持体重需要治疗非酒精性脂肪肝(6]。因此,它是非常重要的非酒精性脂肪肝的发病机制的深入理解和识别新的替代治疗。
针灸是一种常见的互补和综合疗法在中医的背景下。它起源于中国,有4000多年的历史。它可以用来促进健康和疾病治疗通过各种不同的技术。这些包括手针灸、电针灸、艾灸,手指压在特定解剖部位(穴位)7]。许多不同的研究表明,针灸可以有效治疗非酒精性脂肪肝和它有一个强大的治疗效果在肝脏脂肪,糖脂代谢,和红外8]。此外,针灸也可能抑制非酒精性脂肪肝的发展通过抑制炎症反应,降低氧化应激,和促进肝细胞脂质代谢9]。针灸越来越广泛应用以来,机制已经越来越多的讨论和逐步实施。在这次审查中,我们总结的功效和潜在机制针灸治疗非酒精性脂肪肝和此后突显其潜在的应用和挑战。
2。针灸可以抑制炎性反应在非酒精性脂肪肝
炎症在非酒精性脂肪肝的发展中扮演着重要角色,和持续的炎症可能产生负面影响正常的生理活动,最终导致肝纤维化(10]。低水平的慢性炎症和脂质积累在肝脏被认为非酒精性脂肪肝的核心致病性基础(11];由此产生的脂质代谢紊乱、IR和肠内毒素导致生产和释放促炎因子肿瘤坏死因子(TNF)α白介素- 1 (IL) b,和IL - 6 (12]。因此,抑制炎症相关因子的表达和维护炎症因素的动态平衡可能代表一个有效的策略治疗非酒精性脂肪肝。
肿瘤坏死因子-α在非酒精性脂肪肝的发病机制中起着核心作用,是导致肝损伤的主要细胞因子在非酒精性脂肪肝13]。曾庆红Z.H. et al。(14]表明,电针刺激两国“π蜀”(BL20),“肾俞”(BL23),和“通用电气蜀”(BL17)可以有效地降低TNF的表达水平α在非酒精性脂肪肝大鼠,以进一步改善非酒精性脂肪肝的炎症状态,并减少在非酒精性脂肪肝肝损伤的程度。此外,早期电针刺激“李祖茂堂圣”(ST36),“焦三阴”(SP6),和“冯长”(ST40)可以抑制TNF的表达水平α炎症因子,从而有效地调节炎症的非酒精性脂肪肝(15]。il - 6是一种促炎细胞因子来源于肝脏和脂肪组织和肝脏和骨骼肌IR。il - 6是第二个核心元素的非酒精性脂肪肝的病理生理学,主要从简单的脂肪肝的发展非酒精性脂肪肝炎(16]。陈等人。17)刺激穴位,如“李祖茂堂圣”(ST36),“焦三阴”(SP6),和“冯长”(ST40),通过电针刺激,治疗高脂食源性NAFLD大鼠及有效降低il - 6的表达水平。这表明,电针刺激能有效改善非酒精性脂肪肝的肝脏炎症状态和功能。同样,Yu et al。18),分别干预高脂肪食源性非酒精性脂肪肝大鼠的针灸”冯长”(ST40),电针刺激“冯长”(ST40),或电针刺激“李祖茂堂圣”(ST36),证明了这三种方法可以有效地抑制TNF的表达α和il - 6,减少炎症介质的释放,调节脂质代谢紊乱,降低肝脏脂质沉积的退化。减少肝脏炎症和损伤,电针刺激“冯长”(ST40)是特别有效的。地震是一种促炎细胞因子,可以由脂肪细胞,巨噬细胞、枯氏细胞,内皮细胞,增加的地震能反映炎症的程度和脂肪变性19]。王等人。20.)表明,针灸”李祖茂堂圣”(ST36),”冯长”(ST40),“焦三阴”(SP6),和“大创”(LR3)在非酒精性脂肪肝大鼠高脂饮食引起的被发现减少地震的表达水平在肝组织和血清,从而提高在肝组织脂肪变性和炎症损伤的程度。
此外,核因子- (NF -)κB是肝脏疾病的一个关键调节因子,调节多种病理过程,如炎症、细胞凋亡、细胞增殖和分化21,慢性炎症的发展中扮演着重要角色在非酒精性脂肪肝。许多研究表明NF -增加κB的转录激活促进促炎细胞因子,包括il - 1β肿瘤坏死因子-α,il - 6,导致体内炎症状态(22]。同时,Sirt1一直被证明是参与调节肝脂肪变性和高脂饮食引起的肥胖老鼠肥胖,这表明衬衫与非酒精性脂肪肝密切相关(23]。因此,马等。24)进行了一项研究基于电针刺激是否能参与通过Sirt1 / NF -非酒精性脂肪肝的治疗κB信号通路,证明电针刺激“阴灵泉”(SP9),”冯长”(ST40),和“焦三阴”(SP6)在大鼠非酒精性脂肪肝引起的高脂肪饮食可显著提高衬衫的表达,降低的水平磷酸化NF -κB (p-NF -κB)、p65πκBαπκB激酶(p-IKK)α,p-IKKβ。这些结果表明,电针刺激可以减少肝脏炎症通过调节Sirt1 / NF -κB通路,从而减轻肝损伤在非酒精性脂肪肝大鼠。总之,这项研究表明,针灸治疗可以有效地改善NAFLD-associated慢性炎症状态和脂肪变性程度;然而,迄今为止,大多数研究只讨论了炎症相关的细胞因子与非酒精性脂肪肝。有更少的研究集中在免疫细胞和相关信号通路。研究针灸通过有针对性的免疫细胞和炎症信号通路是十分必要的。穴位的位置和分布的详细图1。
3所示。针灸改善脂质代谢紊乱在非酒精性脂肪肝
肝脏是脂质代谢的主要器官。无论是存款或出口脂肪的结果通过肝脏脂肪代谢通量。一旦脂类代谢的稳态状态失去平衡,过多的脂肪会堆积在肝脏,这可能最终导致非酒精性脂肪肝的发展(25]。脂质代谢受多种生物过程,但主要包括新创脂肪生成、脂肪酸的摄入量,脂肪酸氧化,极低密度脂蛋白(VLDL)输出26]。一旦这些过程变成障碍,肝脏脂质代谢会受到干扰,表现为肝脏甘油三酯的过度积累(TGs)。高TG沉积结果之后在肝脂肪变性,使肝脏易受促炎细胞因子,线粒体功能障碍,氧化或内质网应激,和肠道微生物群的攻击,进一步导致炎症、细胞凋亡、坏死和纤维化(27]。因此,改善脂质代谢,降低脂肪变性是一个有效的策略来阻止非酒精性脂肪肝的发展。
一些临床研究表明,针灸可以降低总胆固醇(TC)、TG、和低密度脂蛋白胆固醇水平,增加血脂异常患者的高密度脂蛋白胆固醇水平,从而提高人体的脂质代谢(28),从而改善非酒精性脂肪肝的发展产生的脂质代谢紊乱。孟et al。29日)评估针灸”李祖茂堂圣”(ST36),“关元”(CV4),和“涌泉”(KI1)穴位在非酒精性脂肪肝小鼠模型缺乏蛋氨酸和胆碱,证明TG和自由脂肪酸的水平(远期运费协议)在小鼠的肝脏显著降低,而脂质metabolization-related因素的表达模式也改变了。这些结果表明,针灸可以减少脂质在肝脏沉积,减少脂质合成和促进脂质代谢。此外,黄等。30.]评估102肥胖患者电针刺激,发现治疗非酒精性脂肪肝的电针刺激“冯长”(ST40)和“李祖茂堂圣”(ST36)可以改善病人的血行指数,降低TC和TG水平,并产生脂解作用,从而调节他们的代谢状态。汉et al。31日针灸的效果评估”李祖茂堂圣”(ST36),“关元”(CV4),和“涌泉”(KI1)在非酒精性脂肪肝小鼠模型的上下文中缺乏蛋氨酸和胆碱,证明针灸可以减少腹部脂肪的积累,抑制脂质在小肠的吸收,和表达下调小鼠的血脂水平,从而证明,针灸可以减少腹部脂肪的堆积在肝脏代谢异常的情况下,可能有不同的有益对改善脂质代谢的影响。上面的证据表明,针灸治疗不仅可以调节肝脏的脂质代谢,还影响抑制脂质吸收在小肠来调整身体的脂质代谢改善非酒精性脂肪肝;然而,支撑机制的抑制脂质吸收在小肠”尚不清楚。例如,目前尚不清楚这可能是如何与调节肠道微生物群落的抑制脂质吸收。因此,在未来的研究中,针灸,moxibustion-related穴位的上下文中可能评估治疗肠道微生物群落和脂质代谢的调节。这对非酒精性脂肪肝可能代表一种新的治疗策略。
4所示。针灸在NAFLD对抗氧化应激损伤
一个正常的氧化还原反应是至关重要的细胞生存和维护正常的肝功能。过多的脂质积累在非酒精性脂肪肝会影响氧化还原反应,和异常的氧化还原反应导致能量代谢障碍,导致线粒体功能障碍。活性氧(ROS)水平增加线粒体损伤的结果,和活性氧的生产并不局限于线粒体;内质网和过氧物酶体也产生活性氧。过多的活性氧可以进一步加速肝细胞脂质积累,在枯氏细胞,诱发炎症反应,促进纤维发生肝星状细胞(32]。因此,恢复细胞的抗氧化水平,对抗氧化应激损伤是治疗非酒精性脂肪肝的关键。
王等人。33)显著降低丙二醛(MDA)的含量,增加了总超氧化物歧化酶的活动水平(t-SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶在肝组织内,并有效改善大鼠的脂质代谢与腹部肥胖非酒精性脂肪肝的针灸双边”乐队静脉。“孟等。29日]针灸后发现,“李祖茂堂圣”(ST36),“涌泉”(KI1),和“关元”(CV4)穴位在非酒精性脂肪肝引起的小鼠methionine-choline缺乏饮食,氧化应激标志物的水平8-hydroxyldeoxyguanosine和硫代巴比土酸反应物明显减少,和一些抗氧化酶的表达模式,包括谷胱甘肽过氧化物酶1,2,3,谷胱甘肽合成酶,过氧化氢酶,显著增加,促进脂质代谢。此外,细胞凋亡,细胞程序性死亡的最常见模式,相当频繁的背景下,急性和慢性肝损伤。诱导炎症、脂肪毒性、免疫线粒体功能障碍,或其他损伤会导致肝细胞的过度凋亡,进而刺激周围的肝星形胶质细胞和免疫细胞,导致肝炎和肝纤维化的恶化25]。Zhang et al。34)评估了针灸治疗“关元”(CV4),”李祖茂堂圣”(ST36),和“易yu”(EX-B3)治疗高脂食源性肥胖模型小鼠,发现针灸干预后,小鼠的肝组织MDA含量降低,SOD活性增加,和伯灵顿apoptosis-related蛋白质表达水平增加;然而,bcl - 2表达水平降低。这些结果表明,针灸可以提高肝脏氧化应激,抑制肝细胞凋亡,因此发挥保护作用在肝细胞,这表明相声的氧化应激和细胞凋亡中发挥着重要作用obesity-induced肝脏功能障碍和可能提供重要的见解相关疾病的机制,如非酒精性脂肪肝。总之,上述研究表明,针灸治疗可以改善氧化应激状态在非酒精性脂肪肝的发展,促进肝脏的保护抗氧化剂的表达,并在非酒精性脂肪肝起到保护作用。
5。针灸改善内质网应激在非酒精性脂肪肝
ER负责分泌蛋白质的正确折叠和跨膜蛋白。恢复体内平衡,错误折叠或展开的蛋白质的积累会导致你的压力和展开的蛋白质的活化反应(UPR) [35]。然而,如果内质网压力太大或者长期UPR不足以缓解这种应力状态,内质网压力干扰肝脏脂质代谢异常通过激活脂肪生产和限制VLDL形成和分泌,促进肝脏中红外,刺激脂肪组织间接作用于TG积累。此后,这导致核转录因子的激活E2-associated因子2 (Nrf2) C-Jun氨基末端激酶(物)、NF -κB环磷酸腺苷反应元件结合蛋白H (CREBH)和转录因子CCAAT-enhancer绑定蛋白同源蛋白(切),最终促进随后的炎症和细胞死亡36]。内质网应激后,活跃转录因子6 (ATF6)和固醇调节元件结合蛋白的前体形式(如)内质网的膜转移到高尔基体,在水解和激活站点1蛋白酶和站点2蛋白酶。随后,转录活跃ATF6和如招募细胞核。尽管ATF6具有保护作用通过激活基因参与了UPR,如激活基因在脂肪生成和类固醇的生产,从而导致非酒精性脂肪肝的发展(37]。
Srebp-1c,如磷脂的亚型,是一种主要由脂肪形成的基因转录因子调节脂肪变性肝细胞(38]。通过增加下游因子的表达水平脂肪酸合酶(FAS)和乙酰辅酶a羧化酶,肝脏是监管的TGs水平;这作为脂肪形成的关键调节器(39]。李等人。40)显著改善胰岛素抵抗大鼠的脂质代谢紊乱的电针刺激“冯长”(ST40)和“焦三阴”(SP6),推测潜在的机制可能与降低SrebP-1c和FAS的表达通过电针刺激肝脏组织。同样,Yu et al。41]电针刺激的影响评估的“冯长”(ST40)或“李祖茂堂圣”(ST36)在大鼠非酒精性脂肪肝造成高脂肪饮食;这导致一个良性监管影响老鼠。底层机制的差别可能与一个对这些SrebP-1C基因和蛋白质的表达水平,改善内质网应激,调节脂质代谢紊乱,从而减少肝组织炎症损伤。此外,电针刺激“冯长”有更好的效果。Zhang et al。42]电针刺激的影响评估”李祖茂堂圣”(ST36)和“焦三阴”(SP6)内质网应激标记蛋白二硫化物异构酶A3 (ERp57)和非酒精性脂肪肝大鼠SrepP-1C诱导高脂肪饮食,发现大鼠脂质代谢的显著提高通过抑制ERp57的表达。它可以改善非酒精性脂肪肝大鼠的肝脏内质网压力,因此下调SREBP-1C水平,减少脂质合成和积累。此外,由这组(后来的研究43)发现,电针刺激的“李祖茂堂圣”(ST36)和“焦三阴”(SP6),除了饮食控制,可能会抑制另一种内质网应激标记蛋白的表达,glucose-binding蛋白质78,从而有效地改善非酒精性脂肪肝大鼠和内质网应激导致非酒精性脂肪肝的治疗。它已经表明,针灸发挥着有效的作用在非酒精性脂肪肝与内质网应激通过干预。然而,当前的研究相对稀疏对内质网stress-mediated信号通路的干预。此外,它是未知的针灸是否会影响内质网压力通过upregulation Nrf2的表达,物,NF -κB, CREBH,切。进一步的研究是必要的。
6。针灸可以改善非酒精性脂肪肝胰岛素抵抗
红外,尤其是在脂肪组织,被认为非酒精性脂肪肝的主要驱动力44]。TG流入率和清除率之间的不平衡会导致脂肪沉积在肝脏,和大多数远期运费协议的形式存储在TGs生成增加脂类分解的外围组织,导致高胰岛素血症和红外的增加和脂肪膳食脂肪引起的生产(32]。因此,脂肪沉积在肝脏会导致代谢紊乱,这进一步导致线粒体ROS过度生产和内质网压力,除了非酒精性肝病的最终发展。作为一个核心机制在许多多因子的疾病,如NALFD、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖,红外需要强调在临床实践中。
冯et al。45)是第一个证明电针刺激可以显著降低空腹血糖的水平(台塑)、空腹胰岛素(鳍)和红外光谱指数(稳态模型评估胰岛素抵抗),改善胰岛素敏感性与high-lipid-induced NAFLD大鼠的针灸”李祖茂堂圣”(ST36),”冯长”(ST40),“焦三阴”(SP6),和“大创”(LR3)穴位。远期运费协议的浓度显著降低,红外光谱和远期运费协议之间的恶性循环是中断,和IR状态进一步加强。随后,一些研究人员在红外光谱证明了针灸的疗效显著。例如,越南盾(8)发现,在90名肥胖的非酒精性脂肪肝患者的随机对照试验,针灸的“钟湾”(CV12),“曲气”(LI11),“水沼泽”(CV9),“关元”(CV4)、“气海”(CV6),”冯长”(ST40),“焦三阴”(SP6),“大创”(LR3),“雪海”(SP10),“华柔的男人”(ST24),和“达亨”(SP15),结合生活方式控制,有效改善肝功能和葡萄糖和脂类代谢参数与人类相关参数,减少台塑的水平和鳍HOMA-IR,并有效改善肥胖的非酒精性脂肪肝患者的IR状态。曾(46冯)刺激穴位,如“长”(ST40)和“大创”(LR3),在非酒精性脂肪肝大鼠高脂肪饮食引起的血刺痛,评估远期运费协议的表达模式,瘦素(LP),脂联素(ADP)、和营反应元件结合蛋白(CREP);他发现老鼠的肝脏的ADP水平显著增加,而LP的水平,远期运费协议,和CREP显著降低,从而证明针灸和清除改善IR能促进身体的能力,有效降低肝脏脂类的积累,防止非酒精性脂肪肝的发展。此外,最近的两项研究对红外探测电的影响基于IKK / NF -κB和SIRT1 / ATG7信号通路。张(47)使用电针刺激治疗“冯长”和“三阴”(穴位)ZDF模型大鼠。这是发现抑制IKK的激活/ NF -κB通路在肝、肾和大鼠胰岛,提高胰岛素的活性衬底IRS-1,从而改善IR状态,减少炎症反应,保护肝脏和肾脏功能。IKKβ可能是电针刺激对红外的潜在目标。同样,Yu (48)使用的电针刺激治疗“李祖茂堂圣”(ST36),”冯长”(ST40),“钟湾”(CV12),和“关元”(CV4)(穴位)治疗IR大鼠,观察SIRT1 / ATG7通路的激活,从而减少脂肪沉积在肝脏和此后改善胰岛素敏感性和改善IR大鼠的状态。值得注意的是,ATG7,作为一个自噬相关蛋白可能参与IR-related疾病的发生和发展;电针刺激的监管效果ATG7可能进一步阐明研究针灸的介入治疗非酒精性脂肪肝通过调节自噬的水平。总之,上面的研究提供了强有力的证据表明针灸能改善IR状态,是一个关键的治疗非酒精性脂肪肝的有效途径。非酒精性脂肪肝病的针灸干预机制详细表1。
7所示。讨论
在许多情况下,针灸通常被定义为“宏”疗法,而不是一个“特定代理”针对一个特定的疾病。,然而,目前,这种全面、多层次和多目标的治疗似乎是更好的与非酒精性脂肪肝的特点,一个疾病的特征是复杂的机制。根据目前的临床证据,针灸治疗已被确认为一种有效的方法来治疗非酒精性脂肪肝。通过多目标和多信号通路的干预,针灸扮演各种各样的角色有效治疗非酒精性脂肪肝,如通过抑制炎症反应,调节脂质代谢紊乱,改善IR,对抗氧化应激损伤,和干扰内质网压力等等。它提供了一个实用的科学依据基础针灸干预的机制在非酒精性脂肪肝。
然而,仍然存在一定的局限性和目前研究的不足。首先,有很多重复和低级控制研究在临床实践中,只有证明针灸治疗的有效性在一定程度上,没有提供一个深入讨论的具体机制。猜测的一些研究尚未跟进,从而危及整个结论的可行性和可靠性。相比之下,与精确的实验研究设计仍然稀缺。大多数研究都是基于非酒精性脂肪肝模型引起的高脂肪饮食,不符合临床实际。研究的途径和目标也有限。第二,仍然没有统一的标准模型,穴位,针刺方法(针灸电针刺激或手动),和针灸从业者的培训水平,从而影响实验结果不同程度。非酒精性脂肪肝是一种慢性进行性疾病,针灸治疗的作用在不同阶段的非酒精性脂肪肝也值得讨论。是否不同针灸方法和穴位的干预有偏见的作用不同的非酒精性脂肪肝发病机制尚未报道,和相应的指标和评价的及时性和dose-sensitivity也缺乏。此外,支撑非酒精性脂肪肝的复杂机制一直受到加深研究。 Key to determining the fate of cells, autophagy and apoptosis also play an important role in NAFLD [49,50]。因此,它是非常重要的评估针灸可以缓解非酒精性脂肪肝是否通过调节自噬和凋亡相关的通路。此外,新的证据也表明,非酒精性脂肪肝与肠道菌群密切相关,和针灸一直被证明是参与治疗各种疾病,包括神经系统疾病、内分泌疾病、消化系统疾病,通过调节肠道菌群(51- - - - - -53]。针灸和肠道菌群之间的关系也值得探索。虽然已经取得了一些进步在针灸治疗非酒精性脂肪肝,它的作用机理仍然存在,到目前为止,不够具体、可靠。更多的开创性研究和优化针灸治疗是必要的阐明这一领域的临床工作和正在进行的研究。
数据可用性
所有的分析是基于先前发表的研究;因此,不需要数据。
的利益冲突
所有作者声明没有关于这篇文章的出版的利益冲突。
确认
这项研究得到了国家自然科学基金(82070087)。