内镜技术在I型胃神经内分泌瘤治疗中的比较:系统回顾

摘要

背景．内镜下切除被认为是治疗I型胃神经内分泌瘤(gNEN)的选择，因为它的惰性行为;然而，最受欢迎的内镜切除这些肿瘤的技术还没有很好地建立起来。目标．本系统综述旨在探讨I型gNEN的最佳内镜治疗方法。方法．系统地检索了PubMed Central/Medline和Scopus截至2020年8月31日的记录。结果．筛选检索到的675项记录后，选择6项研究进行最终分析。主要的内镜切除技术描述为内镜黏膜切除(EMR)和内镜黏膜下剥离(ESD)。EMR去除112个gnen, ESD去除77个。这两种技术对完整和全体切除(97.4%和98.7%;ESD和EMR分别为92.3%和96.3%)。ESD的并发症发生率高于EMR (11.7% vs. 5.4%)，但这一差异无统计学意义( ）.EMR和ESD分别在随访期间复发率分别为18.2％和11.5％。结论．迄今为止，没有足够的数据显示给予给定的内窥镜技术的优越性。ESD和EMR都似乎有效地在I型GNEN的管理中，复发率相对较低。

1.介绍

胃神经内分泌瘤(gNEN)是最常见的胃肠胰神经内分泌瘤的异质组。尽管gnen在胃肿瘤中所占比例不到2%，但在过去30年里，由于上腔镜的使用越来越多，gnen的发病率一直在上升[1］．根据其不同的行为和预后，临床上将gnen分为三大类[2- - - - - -4］．I型gnen通常表现为分化良好的肿瘤，行为迟缓，转移潜能低;II型gnen占5-10%，中度侵袭性多与多发性内分泌瘤- (MEN-) 1综合征相关;III型gnen罕见且散发，具有侵袭性行为，转移风险高，长期临床预后差。

I型gnen最为常见，占所有gnen的70-80%。他们出现在萎缩性体胃炎(ABG)的背景下，由肠嗜铬细胞样细胞通过一个多步骤的过程，从增生到不典型增生，然后到NEN。高胃泌素血症是胃酸抑制和胃体粘膜壁细胞丢失的结果，它促进了肿瘤进展[5，6］．I型gnen在上消化道内镜检查时被诊断，通常是由于贫血或非特异性症状(如消化不良)，相当于0.6-2%的胃息肉病例[1］．它们通常是小的多灶性息肉，在白光内窥镜下呈淡黄色，带有透明的血管，而在电子色内窥镜下，它们表现为规则的粘膜和血管模式，有中央糜烂，有时分界线清楚[7］．然而，一小部分也可能表现为在胃活检中偶然诊断的正常粘膜(微类癌)[8］．由于gnen预后好，转移率低，内镜切除及监护保守治疗优于手术治疗已被广泛接受[9，10.］．通常，内窥镜切除术，可用于胃肠道的早期肿瘤病变，其余的并发症风险低，主要保守管理[11.］．主要并发症为出血和穿孔。内镜手术过程中可能发生出血，如术中出血，或手术后30天发生出血，定义为术后出血或迟发性出血。

除了肿瘤类型之外，大小得到很好的认可，作为GNens的主要预后因素之一，影响患者管理和推动最佳治疗选择[12.］．欧洲指南(11.]推荐内镜下粘膜下剥离术(ESD)作为治疗胃浅表肿瘤病变淋巴结转移风险低的首选，被认为是实现完整的最佳技术全体即使是日本指南[13.］．内镜下粘膜切除术(EMR)对于小于10- 15mm且组织学进展风险低的病变可作为一种选择[11.］．EMR似乎更安全一些，但是ESD的优点是全体切除进行完整的组织学评估。由于首选的内镜下切除胃nen的技术尚未建立，本系统综述旨在调查的是管理I型gnen患者的最佳内镜技术。

2.材料和方法

２．１．入选标准

包括评估内镜下切除I型gnen的研究，无论发表日期、研究设计(前瞻性或回顾性)或样本量。只选择了以英文发表的研究。病例报告以及评估I型以外的gnen的研究被排除。

2．2．搜索策略

Medline在PubMed和Scopus数据库中的搜索是在2020年8月进行的，使用的搜索查询如下:(胃类癌或胃神经内分泌肿瘤或胃神经内分泌瘤变)和(内镜切除或粘膜切除或粘膜下剥离或息肉切除术)，根据优先报告项目的系统回顾和meta分析(PRISMA)陈述[14.]（提供。文件1）。该协议在Prospero平台上注册（ID号。CRD42020203361）.最初的筛选包括对标题和摘要的评价，以检查是否满足纳入标准。对以下最终评价中包含的研究进行了全文分析。对所选论文的参考文献进行进一步审查，以确定其他相关文章，并根据纳入标准通过阅读标题、摘要和全文进行分析。

2．3．数据提取，结果测量和统计分析

两位审查员(MR和LM)分别进行了搜索、研究选择和数据提取。在两个审稿人意见不一致的情况下，会有第三个盲审稿人参与(FP)。每一项选定的研究都记录了以下特征，并纳入最终分析:纳入的患者数量、切除肿瘤的数量、肿瘤的中位数大小以及切除肿瘤的内镜手术类型。主要结果是根治性切除无肿瘤边缘(R0切除)的病变比例，切除相关不良事件的数量和类型，以及切除后无疾病复发生存。根据所报道的内镜技术收集纳入研究的数据，并采用Fisher精确检验对结果进行比较。一个值<0.05认为有统计学意义。

3.结果

初始算法产生的结果和选择过程的后续步骤如图所示1．从675项检索到的研究中，6 [15.- - - - - -20.最终被认为是合格的，两名评审人员达成了100%的一致。最常见的排除原因是缺少gNEN类型的规范。

所选研究的特点总结在表中1．四项研究仅包括I型GNEN的组织学诊断的患者，而一项研究报告了所有类型的GNENs患者，其中一个具有胃肠和肠道内部的混合群;从这些研究中提取I型GNEN的具体数据，并包括在最终分析中。总体而言，这些研究的最常见目的是探讨内镜切除的疗效。两项研究[16.，19.)关注的是长期结果，复发率是主要终点。只有一项研究直接比较了两种切除技术，调查了EMR与ESD治疗患者的临床结果[15.］．

3．1．内镜下切除的疗效

从最终分析中选择的记录中提取的数据汇集后，发现有112个gnen被EMR去除，77个被ESD去除(表1)2）.两组患者完全切除的概率(R0)无显著差异:EMR切除104/112个(92.3%)，ESD切除75/77个(97.4%)。此外,为全体切除，两种技术显示相似的结果。因为一项研究没有报告数据全体用EMR切除，在EMR治疗的112名患者中有81名患有该结果的数据。总体而言，获得完全肿瘤去除后全体EMR切除78/81例(96.3%)，ESD切除76/77例(98.7%)。

在选定的研究中，只有一项[19.在33例患者中使用圈套或镊子。在该研究中，报告了100%的完整切除率;然而，该研究中切除病灶的中位直径为5mm，随访期间复发率较高。

3．2.Resection-Related并发症

EMR和ESD的总体并发症发生率相似(5.4% vs. 11.7%; )，分别为7例和9例(见表12）.具体而言，分别用EMR和ESD处理的3（6.2％）和6名患者（6.2％）和6名患者（15.4％）发生的颅内出血分别在2例中报告了后预流血，分别为内窥镜技术（EMR和ESD 4.2％和5.1％）.经过ESD（10.4％）的患者而不是由EMR治疗的人（4.5％）的患者，整体出血率较高;然而，这种差异没有统计学意义（ ）.最后，我们报告了一例使用EMR或ESD切除的穿孔病例。在使用钳子和圈套切除术的单一研究中未见并发症报道[19.］．

其中三项研究记录的另一项发现[15.，17.，18.]为程序长度;然而，由于现有数据的缺乏和不均一性，对这个参数进行汇总分析是不可行的。总的来说，两项评估ESD切除的研究记录的平均手术时间为21.4分钟(10-45分钟)[17.，18.]，而单一的比较研究[15.]显示ESD手术时间明显延长( 分钟）比EMR（ 分钟),值< 0.001。

3.3。内窥镜切除后复发

四项研究报告了有关复发风险的数据。切除后的患者的后续时期范围从24.4个月到7年。只有一项研究[16.]报告了EMR术后复发的数据，在7年的中位随访中，复发率为18.2%。在ESD之后，有两项研究[17.，18.报告报告的复发率为11.5％;然而，两项研究的中位随访时间不到30个月。通过镊子或圈套进行切除时，复发率明显高（63.6％）[19.]，与EMR和/或ESD ( ）.

4.讨论

全切除是建立正确管理的关键。即使他们被认为是惰性疾病，转移和淋巴结累及的风险不是零，特别是 直径(12.，21.，22.］．

该系统综述表明，EMR和ESD都是实现I型GNens完全切除的有效技术。在最终分析中包含的研究中，只有一个[15.]直接比较了两种内镜技术，显示ESD在实现完全切除方面优于EMR (94.9% vs. 83.3%)。然而，合并所选研究的数据后，两种技术的疗效似乎相似，ESD与EMR相比，在完全切除率方面没有明显优势(97.4% vs. 92.3%)。基于这些数据，我们可以认为这两种内镜技术对I型gnen患者都是有效的，因为它们的完全切除率非常好，相似。

就陷阱膜切除术而言，虽然它广泛用于息肉中的内窥镜检查，但息肉的内窥镜检查小于10毫米，似乎在具有粘膜下层的主要累积的GNens的特定环境中似乎不有效[23.］．关于gnen中圈套式息肉切除术的数据更少，因为有一项研究评估了本综述中选择的最终分析中的33例患者[19.］．在该研究中，所有患者均报道了完全切除;然而，肿瘤复发率高，提示简单的钳/圈套息肉切除术不足以实现完整的长期切除gnen。

内镜全层切除术(EFTR)也被认为是切除胃粘膜下深部肿瘤的有效工具[24.]，但目前尚无关注直肠nen的数据和少数直肠nen病例报告[25.，26.］．

当对并发症发生率进行调查时，没有观察到任何一种内镜技术的显著优势。ESD和EMR与立即和术后出血和穿孔低、相似的风险相关。相反，圈套式息肉切除术没有记录并发症，正如预期的那样，这是一个众所周知的更安全的程序。作为一个额外的发现，即使没有进行汇总分析，本系统综述强调ESD的手术时间可能比EMR长[15.，根据目前的文献[27.］．

关于随访期间的复发风险，根据具体的内镜技术观察到显著的变量，ESD显示出比其他技术更低的风险。一般来说，尽管gnen被认为是惰性肿瘤，但在随访期间经常复发，甚至在最初诊断后许多年，[28.)，建议对gNEN患者进行长期的内镜随访。最近的一项研究也报道了显著的复发风险，该研究是在进行了系统搜索后发表的，包括12例接受EMR治疗的gNEN患者。在这组患者中，大约一半的患者在肿瘤初始切除后的内镜监控中需要进一步的EMR [29.］．不幸的是，根据特定的内镜技术分析复发的真实风险是困难的。只有4项研究报告了复发风险，而且随访期极为不均。此外，在分析这一问题时还需要考虑到另外一点;也就是说，难以确定肿瘤复发是与局部残留疾病有关，还是与高胃泌素血症的持续刺激引起的新的肿瘤病变有关，高胃泌素血症发生在ABG患者中。

超声内窥镜可能是一个额外有用的工具来调查肿瘤深度和排除淋巴结转移的存在，虽然罕见，可能发生在特别 ［12.］．不幸的是，只有少数的评估研究[15.，17.，18.]将EUS纳入肿瘤的诊断评估，但肿瘤很小 ．因此，解决了关于EUS在所选高风险群体中的作用的问题 不是可行的。

由于缺乏比较研究，大多数评价研究采用回顾性设计，纳入的患者数量较少，对现有内镜技术的实际疗效和安全性进行评估的数据比较困难。本综述试图用系统方法的稳健方法汇集和分析这些数据，重点关注所报道的技术在有效性和安全性方面可能存在的差异。然而，这项工作有一些限制:(i)切除病灶的中位直径相对较低，通常小于10毫米，这可能解释了EMR和ESD在临床结果方面的相似性，特别是对于那些被切除的肿瘤全体切除;(ii)大多数评估研究的患者数量较低;(iii)在不同的EMR技术(如圈套切除、帽辅助)中进行次分析是不可行的，这可能在分析完全切除的比例时起作用;(iv)只有一项研究比较了ESD和EMR。

5.结论

对于I型gNEN患者的最佳内镜管理策略仍然是医生处理这种罕见肿瘤的一个挑战。目前的系统回顾强调缺乏可靠的数据能够提供一个给定的内镜技术优于其他。EMR和ESD都是实现完全切除的有效技术;然而，EMR似乎与低并发症发生率相关。由于缺乏有关这一问题的科学数据，无法得出镊子/圈套息肉切除术的结论。然而，随访期间极高的疾病复发率似乎阻碍了这种技术用于I型gNEN切除。

为了了解这些患者的最佳治疗方案，必须进行前瞻性、比较大规模的研究，包括I型gnen的同质人群，评估不同的技术。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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