II期结直肠腺癌检查淋巴结数目对预后的影响:一项回顾性研究

摘要

背景。的淋巴结状态的评价是在大肠癌（CRC）的治疗至关重要。然而，如患者的淋巴结受累可能被错误地分类为早期阶段，如果所检查的淋巴结（ELN）数量过少和逃避辅助治疗，特别是对于II期CRC。这项研究的目的是评估ELN对患者生存的影响II期结直肠癌，并确定最佳数量。方法。从美国监测，流行病学和最终结果（SEER）的II期数据库中的数据切除CRC（1988年至2013年）中提取的数学建模为ELN是可用的，因为ELN计数和阶段迁移和疾病特异性生存之间的关系1988年是通过使用多变量模型进行分析。该系列中的平均阳性LN，比值比（OR），和风险比（HR）的分别装有一个LOWESS（局部加权平滑散点图）平滑，结构断点是由周试验来确定。从2014箱子独立群是在5年疾病特异性生存率（DSS）进行验证检索。结果。增加的ELN计数用转移LN检测的更高的可能性相关联（OR 1.010，CI 1.009-1.011， )LN阴性患者DSS较好(OR 0.976, CI 0.975-0.977， ）。截断点分析显示ELN阈值为21个节点(HR 0.692, CI 0.667-0.719， )并在2009年SEER队列CRC（OR 0.657，CI 0.522-0.827有显著更好DSS认证， ）。分析位点特异性手术ELN计数的切值为右侧半结肠切除术20个淋巴结(HR 0.674, CI 0.638-0.713， ）左侧半结肠切除术19个淋巴结(HR 0.691, CI 0.639-0.749， ）直肠切除患者20个淋巴结(HR 0.671, CI 0.604-0.746， ）分别。结论。数字越大，ELNs都与在阶段II的CRC更精确节点分期和更好的预后相关。我们建议至少21个淋巴结检查II期结直肠癌的精确诊断。

1.简介

淋巴结（LN）状态评估是预测谁对结直肠癌（CRC）经历了根治性手术患者预后的关键，起着精确的淋巴结分期至关重要的作用，并影响术后的辅助治疗。众所周知的是III期结直肠癌患者手术后接受后续的化疗/放疗。然而，对于阶段II CRC（T3-T4没有LN或远处转移）的辅助化疗的必要性仍在争论[1,2]。后续治疗的一个评估指标是<12个检查淋巴结(ELNs)。根据美国癌症联合委员会(AJCC)的指南，阈值是至少12个LNs的评估[3.]。然而，LN患者受累（III期CRC）可能会被错误分为I期或II如果ELNs的数量太少。这些患者可能逃脱后续辅助治疗和遭受恶化预后。最近的文章报道说，ELNs的一个较大的数字，用更好的预后和展示价值较高的分界点在II期CRC患者[4- - - - - -7]。

为了应对方针和研究之间的争议，我们调查了大规模人群队列进行CRC切除，以提供ELN编号的对应一个更稳健的结论，在切除的CRC分期和生存。该假说是一个较大的数字ELNs都与参与LN检测患者的II期CRC中较​​高的可能性和更好的预后。

2。材料和方法

2.1。患者人群

来自1988-2014年美国监测、流行病学和最终结果(SEER)-18项目的基于人群的CRC患者数据(https://seer.cancer.gov/）萃取并进行评价，如ELN计数是可用的自1988年以来的纳入标准，ELN号获得，无远处患者结肠直肠腺癌，谁接受手术切除，一个T3或T4的肿瘤，肿瘤参数，可以在SEER-18数据库转移，特定肿瘤相关性死亡的资料。

病人信息(性别、种族、年龄和诊断)、肿瘤(网站,阶段、地形、形态和分化),治疗(切除类型、化疗和放疗),和结果变量(随访时间和生存状态)检索使用SEER *统计求软件版本安装标准的患者在1988年和2013年之间。此外，我们还提取了确诊为CRC、T3/T4期淋巴结转移患者的资料作为比较组，分析ELN计数与分期迁移的关系。我们还检索了2014年的一组独立病例，用于5年疾病特异性生存率(DSS)的截止验证。

2.2。统计分析

我们用卡方检验分类变量和之间的差异比较 -连续变量的检验。Cox比例风险回归模型用于确定ELN数目对疾病特异性生存(DSS)的影响，并可视化生存曲线，并根据其他重要的预后因素(年龄、性别、种族、肿瘤部位和分期、分化、放化疗)进行调整。本研究中分期迁移定义为所有II期和III期CRC T3/T4患者从N0向N1/N2迁移，无远处转移。基于假设ELN提出一个更大的机会识别积极LNs阶段迁移被关联ELN编号和节点状态评估(T3 / T4主要病变,从没有转移LN检测转移LN检测)通过使用二元逻辑回归模型在调整了其他潜在的混杂因素(年龄、性别、种族、肿瘤部位和阶段,分化)。所有计算均使用Windows软件的SPSS 21.0版本(IBM公司，芝加哥，IL, USA)进行。

优势比曲线;阶段迁移)和危险比(小时;DSS)的每个民族解放军数与一个民族解放军(作为参考)以及曲线的意思是正数和未被发现的概率正LNs安装使用洛斯(局部加权散点图平滑)带宽的平滑2/3(默认)使用R版本操作软件(美国新泽西州贝尔实验室,默里希尔)所描述的梁(8]。结构断点由Chow试验确定，采用Iyer等人所述的SAS 9.3软件(SAS Institute, Cary, NC, USA) [9]。在破发点被认为是临床影响阈值和 被认为是统计显著。

目前的研究是按照赫尔辛基宣言的原则进行的。患者在数据库登记时被单独告知。本研究经中山大学附属第三医院评审委员会批准，并上传至SEER管理部门进行数据库访问应用。

3.结果

3.1。患者特征及检查淋巴结数目分布

SEER二期CRC队列中有173355例符合标准，纳入主数据分析。提取135,130例T3或T4期患者资料，分析ELN计数与LN阳性发生率的相关性。我们检索了2014年的4,410例独立队列进行截断值验证。SEER CRC II期队列63个月中位随访中有29,082例肿瘤特异性死亡(16.8%)，SEER CRC III期(T3和T4)队列43个月中位随访中有46243例肿瘤特异性死亡(34.22%)。SEER 2014 CRC II期验证队列中肿瘤特异性死亡总数为375(8.5%)。基线特征见表1。阶段II和III的ELN分布显示在图1。

3.2。检查的淋巴结数量和人群阶段迁移或疾病特异性生存率

In order to clarify the correlation between the ELN volume and stage migration, patients’ clinical data from the SEER database (1988-2013) LN negative, T3/T4, and SEER database (1988-2013) LN positive, T3/T4 groups were analyzed using the binary regression model. Poor differentiation (OR 1.680, CI 1.658-1.703, ）T4期(OR 1.481, CI 1.452-1.509， ）和较大的ELN号(或1.010,CI 1.009-1.011， )用参与LN检测的可能性较高，而年龄相关（OR 0.767，CI 0.756-0.779， )是否如表中所示是检测转移淋巴结的唯一保护因素2。

肿瘤特异性死亡分析结果显示，年龄(OR 1.802, CI 1.759-1.848， ）分化差(OR 1.138, CI 1.113-1.163， ）T4期（OR 2.120，CI 2.063-2.176， ）围手术期放疗(OR 1.212, CI1.166-1.267， )为预后危险因素。而女性患者(OR 0.923, CI 0.902-0.945) ）辅助化疗(OR 0.844, CI 0.816-0.872， ）较大的ELN计数(OR 0.976, CI 0.975-0.977， )可能有助于改善II期CRC患者的长期疾病特异性生存，如表2。

3.3。截止点分析患者的淋巴结阴性和验证

数字2显示控制其他预后因素(性别、年龄、肿瘤位置、分化程度、肿瘤分期、化疗、放疗)后淋巴结阴性疾病肿瘤特异性死亡的ELN数危险比拟合曲线。结构断点由Chow检验来估计肿瘤特异性死亡的概率。我们发现21个LNs是临界分界点。随后，在SEER 2014队列中验证了该阈值，结果显示在节点阴性CRC中收获至少21个LNs的患者的肿瘤特异性死亡显著降低(或0.657,CI 0.522-0.827， ）如图3.。

3.4。亚组分析

数字4显示控制其他预后因素(性别、年龄、分化程度、肿瘤分期、化疗、放疗)后淋巴结阴性疾病肿瘤定位亚组(右半结肠、左半结肠、乙状结肠、直肠)肿瘤特异性死亡的ELN数HR拟合曲线。结构断点由Chow检验来估计肿瘤特异性死亡的概率。分析位点特异性手术的ELN体积分别为右半结肠切除术20个淋巴结，左半结肠切除术19个淋巴结，直肠切除术20个淋巴结。然而，乙状结肠切除术并不能确定正确的切点。

4。讨论

大肠癌根治术后淋巴结检查是CRC分期的一个重要参数，可能会影响患者的长期预后[10,11]。未发生淋巴结转移的病理T3/T4在CRC分期系统中被定义为II期[3.]。一旦发现淋巴结转移，肿瘤分级至少可达III期。众所周知，III期CRC患者需要辅助治疗，无危险因素的II期CRC患者不需要辅助治疗[1,2]。因此，准确分期起到CRC治疗中起关键作用。

早期CRCs与晚期CRCs的唯一区别是淋巴结转移，如果ELN过低，可能会将淋巴结累及的患者错误地归类为早期CRCs。这种情况可能导致辅助治疗减缓，并在某种程度上恶化预后。因此，理论上，对手术标本进行彻底检查是必要的，以适当评估肿瘤的淋巴结状态。理想情况下，应从手术标本中摘取所有淋巴结并进行检查，以确定肿瘤淋巴结为阴性。然而，目前这一目标还不现实。结直肠不同区域LNs的数量以及手术淋巴结切除术的程度影响切除标本中LNs的收获。此外，病理学家在识别和获取LNs方面的勤奋和技能决定了实际检查的淋巴结数量[12]。为了解决这些内在问题，CRC分期系统需要一个ELN的阈值。

关于CRC治疗的理想ELN数的讨论已经持续了几十年。斯科特(13研究了50例Dukes’C肿瘤，13例ELNs可覆盖所有淋巴结阳性患者的94%。Hernanz [14据报道，在Dukes的C CRC患者中，6个LNs与至少1 LN的95%检测相关，而如果检测10个LNs，这一概率增加到99%。珀(15根据ELNs数除以患者的II期直肠癌成四个四分位数，并建议14个ELNs应当被研究以准确地定义淋巴结状态。Cianchi [16研究发现，具有8个或少于8个ELNs的II期患者的5年生存率与III期患者相似，提示9个ELNs可能足以对淋巴结阴性肿瘤进行可靠的分期。Swanson [17根据ELN将T3N0型结肠癌患者分为三组，发现至少需要检查13个LNs。Destri [18发现II期ELN <12的患者的DFS往往比II期ELN≥12的患者短，而在III期患者中，ELN >12是更好的预后因素。这些研究形成了对所有CRC患者AJCC推荐至少12个LNs的指导阈值[3.]。然而，以往的大多数研究都存在重要的潜在局限性，如缺乏对混杂因素的调整、缺乏分层分析以及样本量有限，从而导致稳健性有限。此外，近年来也有一些文章对第二阶段CRCs中的理想ELN进行了研究。蔡(4]回顾一组患者的I期和II结肠直肠癌，并建议检查的最小的每手术标本18点的LN应考虑淋巴结阴性癌症的更可靠的分期。财[5]发现21个ELNs是理想的截止值，并用间664 II期CRC患者更好的预后相关联。因此，配制当前假设应该有最小化假阴性率和改善在阶段II的患者的预后以上12个LN中更好的诊断价值。

阶段迁移回归结果表明ELNs更大数量用的阳性LN例在整个人口的比例较高相关联，在调整了其他危险因素，如年龄，性别，肿瘤部位，分化，和T阶段之后。此外，组群也表现出在调整了其他危险因素，如年龄，性别，肿瘤部位，分化，T阶段，辅助化疗和放疗后ELNs的CRC与负节点状态更大数目的和更好的DSS之间的一致的正相关。所有这些结果表明，较高的数字ELNs的工作，如在II期CRC患者的检测涉及的淋巴结和特定疾病预后的独立因素。有一些解释这种现象。如图所示，较高ELN数字的含义，可以帮助区分淋巴结转移和成果在迁移阶段的样本进行彻底检查。其次，较高的ELN计数装置未发现阳性LN的几率较小（恶性肿瘤残余，复发的潜在来源），有助于准确地确认早期CRC阶段，这肯定有一个较好的预后。

阶段迁移与DSS之间存在着较高的ELN值;另一个关键问题是ELN计数的适当门槛。这一关键的切割点将使术后断言节点阴性疾病成为可能，而不是费力地在标本中确定最大的LNs。ELNs少于阈值的患者可能有更高的残留阳性LNs和较差的生存风险。截至目前，在AJCC和NCCN (National Comprehensive Cancer Network)指南中，临界值被定义为至少12个LNs [1- - - - - -3.]。然而，阈值应用于CRC校验的目的各个阶段，以确保基于早期的文章相对满意的标本评价。在目前的研究中，我们确定了淋巴结阴性CRC（阶段II CRC）的21个ELNs的最佳截止值。较大的阈值可以被认为是用于限定阶段II CRC检体采样LN不足基准指标之一。目前的ELN计数已被证实有病人在2014年队列淋巴结阴性疾病中的保护预后的影响。结果表明，至少21个淋巴结，应收集并检查II期CRC患者。

由于组织学的内在差异，最近报道的不同CRC位点的预后不同[19,20]。亚组分析是根据原发肿瘤位置和外科手术部位进行。对于右半结肠和直肠CRC，理想的ELN体积为20个淋巴结;对于左半结肠，理想的ELN为20个淋巴结。这些研究结果表现出一种可能性，即早期CRC可以在某种程度上具有类似的预测，尽管不同的主站点。然而，由于在SEER-18数据库为限于ELN号主数据的​​缺陷是大于30，电流数学模型未能证明对乙状结肠的理想阈值。尽管如此，的HR的拟合曲线开始上升，如图当ELN数为大于304。我们认为这个分界点应该在25个LNs左右。我们相信未来的数据库补充那些更大的ELN数目(>30节点)将有助于识别这个阈值。

从结肠直肠切除标本淋巴结集合是耗时的，特别是如果淋巴结是小的。小淋巴结很难找到特别际大量的肠系膜脂肪。在试样识别和收获淋巴结勤奋和病理学家的技术人员确定检查淋巴结的实际数量。It has been shown that nodal metastasis in colorectal cancer is often found in small lymph nodes (<5 mm in diameter) [21]。一个勤奋的搜索淋巴结上需要切除标本的大体检查。Our team researched a novel approach that may help a satisfactory LN dissection as methylene blue injection into IMA (inferior mesenteric artery) for rectal cancer right after specimen resection, especially for LN <5 mm [22]。但对长期生存没有影响。这可能是由于一个事实，即偏向于患者选择不带CRC阶段分层。术后辅助治疗也可能干扰整体的生存。此外，除了详尽的淋巴结清扫和检查，另一种替代方法，以确定LN的状态是由前哨淋巴结活检。这种方法已经在乳腺癌和黑素瘤被广泛使用。然而，值的前哨淋巴结对结肠直肠癌活检仍有限[23]。

据我们所知，这项研究是目前这些ELN评价问题最大的一个使用多中心，真实世界的数据集，具有强大的统计数据。我们要强调以下两点：首先，ELN计数与CRC改善预后有关。其次，有越来越需要建立一个特别的分界点为阶段II CRC或在精确分层的新颖节点阶段系统[24]。

本研究的局限性在于其现实世界的回顾性研究。不同地区、外科医生、实验室和病理学家对LNs的手术操作、评估和计数有所不同。我们无法调查其他一些重要的方面，如LNs组数的各自影响。由于人口研究设计的原因，我们不能使用统一的计数方法。我们相信进一步更大的多中心与限制性标准分析可能有助于消除这些限制。

五，结论

总之，在II期CRCs中，更多的ELNs与更准确的淋巴结分期和更好的长期生存相关。我们建议至少检查21个淋巴结以确定II期结直肠癌的准确预后。

数据可用性

所有的数据是从美国监测，流行病学和最终结果（SEER）-18计划数据库（检索https://seer.cancer.gov/）。

的利益冲突

有没有在目前的研究中利益冲突。

作者的贡献

雷普伦和阮英对这项研究的贡献相同。

致谢

我们想表达我们从泰勒＆弗朗西斯编辑服务集团感谢编辑莫妮卡语言抛光和更正。目前的研究是由孙中山大学临床研究5010计划（编号2018023）和广东省，中国（不。2018A030313671）自然科学基金的支持。

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