炎症性肠病患者c反应蛋白/白蛋白比值与疾病活性的关系

摘要

目标。本研究的目的是评估炎症性肠病(IBD)患者的c反应蛋白/白蛋白比率(CRP/ALB)、炎症标志物和全血细胞计数(CBC)参数及其与疾病活动的关系。方法。本回顾性研究纳入876例IBD患者，其中溃疡性结肠炎(UC)患者275例，克罗恩病(CD)患者601例，测定血清c反应蛋白(CRP)、白蛋白(ALB)、血沉(ESR)、CBC参数。采用Mayo评分和克罗恩病活性指数分别评价UC和CD患者的疾病活性。结果。的CRP / ALB比，CRP，ESR，血小板在活动性IBD患者淋巴细胞的比例（PLR），红细胞分布宽度（RDW），和嗜中性粒细胞向淋巴细胞的比例（NLR）水平显著高于在非活动性IBD患者中，而ALB和淋巴细胞单核细胞比率（LMR）水平显著下降（）。受检者工作特性分析显示，活动性UC和CD CRP/ALB比值的最佳临界值分别为0.18和0.43，敏感性分别为67.8%和75.8%，特异性分别为86.7%和92.0%。多变量logistic分析显示，在调整这些炎症标志物(ESR、NLR、PLR和LMR)后，CRP/ALB比值是一个具有统计学意义的参数，能够区分UC和CD的疾病活动。结论。本研究提示CRP/ALB比值与IBD疾病活动密切相关。与全bc参数相比，CRP/ALB比值对活动性IBD具有更高的鉴别能力。

1.介绍

炎症性肠病(IBD)是一种终生疾病，由环境和遗传因素相互作用造成，已成为一个全球性的医疗保健问题，发病率稳步上升[1]。IBD主要是由两种不同的肠，复发性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的。IBD的疾病活动的早期诊断具有十分重要的意义对本病的治疗，可有效预防并发症的发生，从而改善预后以及生活质量[2，3]。IBD的生物标志物可以提供关于疾病活动的有用信息。尽管在新的生物标志物的发现许多努力[4-7，内窥镜仍然是诊断和评估IBD患者疾病活动的金标准。因此，需要进一步的研究来寻找一种经济有效的非侵入性生物标志物用于临床实践。

在目前的临床实践中，常用的非侵入性生物标志物，如c反应蛋白(CRP)和血沉率(ESR)，被认为对IBD患者的早期诊断和准确监测疾病活动非常重要[8]。作为一种急性期蛋白，CRP测量是广泛可用的和相对便宜的获得;然而，升高的血清CRP水平也可以通过其它肠外炎症过程的影响，并且存在异质性在CRP生产，因为遗传差异的个体[的9]。ESR检测不如CRP检测广泛使用，因为对疾病活动变化的反应较慢[10]。粪便钙网蛋白具有相对较好的敏感性和特异性，是疾病活动的IBD患者评估[最佳的临床生物学指标11];但由于成本高、时间长、需按需采集样本等原因，目前仍未在临床中广泛应用。近年来，从全血细胞计数(CBC)中获得的一些全身炎症标志物，如中性粒细胞与淋巴细胞比(NLR)、血小板与淋巴细胞比(PLR)、淋巴细胞与单核细胞比(LMR)，被报道为IBD的诊断和预测指标[五，12，13]。此外，有研究表明，红细胞分布宽度(red blood cell distribution width, RDW)可以评估CD的疾病活动性，但对UC并不适用[14]。血清白蛋白(ALB)通常被认为是一种营养指标，低的白蛋白水平通常表明营养不良。急性感染的严重程度也直接影响到白蛋白的合成率，因为白蛋白是一种阴性的急性期蛋白[15]。此外，最近的一项研究表明，白蛋白可能对鉴别潜在乳糜泻的儿童具有诊断价值[16]。

c反应蛋白/白蛋白比值(CRP/ALB)是通过用CRP水平除以ALB水平来确定的，最初被用作诊断急症病房危重病人的一种新的预测因子[17]。近年来，越来越多的研究表明，CRP/ALB比值升高预测癌症患者预后较差[18]。此外，CRP/ALB比值也被认为是评估高病性动脉炎患者疾病活动的有用的生物标志物[19]。但关于IBD患者CRP/ALB比值的研究较少，有一项研究显示CRP/ALB比值与CD疾病活动性相关[20.]。

因此，在这项研究中，我们评估了CRP / ALB比，炎症标志物，以及CBC参数IBD患者及其协会与疾病活动。

2.材料和方法

2.1。参与者

本回顾性研究纳入2011年9月至2019年9月在温州医科大学第一附属医院随访的IBD患者876例(275例UC, 601例CD)。该研究得到了医院伦理委员会的批准。这些患者根据标准的临床、实验室、放射学、内镜和组织病理学诊断为IBD。在回顾性分析的1511例IBD患者中，只有876例符合纳入本研究的标准。排除其他自身免疫性疾病、急性或慢性肾功能衰竭、心脏病、肝硬化、癌症、急性或慢性感染、入院时ALB或CRP缺失数据的患者。我们从病历中提取患者信息，包括年龄、性别、吸烟史、体重指数(BMI)、病程、内镜检查结果、疾病定位以及详细的药物列表(皮质类固醇、5-氨基水杨酸盐(5-ASA)、免疫抑制剂和生物制剂)。测定所有患者血清CRP水平、ESR、白蛋白和CBC参数。计算下列炎症指标的比率:CRP/ALB比率、NLR、LMR和PLR。

2.2。疾病活动

采用Mayo评分和克罗恩病活性指数(CDAI)分别评价UC和CD患者的疾病活性。Mayo评分是一个包含大便频率、直肠出血、软性直肠乙状结肠镜检查结果和医生的全球评估等4项内容的综合评分，30多年前被引入，可以对UC患者进行简单有效的分类[21，22]。将Mayo评分为>2的UC患者分为活动期UC组。CD患者按照CDAI标准进行分类，包括体重、一般健康状况、每日血便次数、腹痛程度、血细胞比容和并发症[23]。CD患者分为主动CD组。

2.3。统计分析

使用社会科学统计软件包(SPSS) 22.0 for Windows进行统计分析。连续变量分布的正态性由Kolmogorov-Smirnov检验确定。连续值表示为或者，在非正态分布数据，中位数和第25〜75百分的情况下。卡方检验用于分析分类变量。正态分布的连续变量的比较进行了用独立样本 -测试或成对 -测试。的Mann-Whitney非正态分布数据采用独立子组检验和依赖子组Wilcoxon检验。为确定CRP/ALB比值及其他实验室参数与IBD活性的关系，采用Spearman相关分析。对CRP/ALB比值、ESR、NLR、PLR和LMR进行多因素logistic回归分析，以揭示哪些生物标志物与UC和CD患者的疾病活动显著相关。为区分活动期和非活动期IBD患者，通过受试者工作特征曲线分析计算敏感性和特异度最高的CRP/ALB比值、ALB、CRP、ESR、NLR、PLR、LMR的最佳临界值。的 -ROC曲线下面积比较采用统计学方法。被认为是统计上显著。

3.结果

包括在研究总876名IBD患者包括了275名UC患者和601名CD患者。在UC和CD患者中，平均年龄为48和27年分别与男性分别占54.9％和72.9％。基于该标准描述以上，275名UC患者分为“UC缓解”（98）和“UC活性”（177），和601名CD患者分为“CD缓解”（299）和“CD活性”（302）。与UC和CD的受试者人口统计学和临床特征显示在表1。


	加州大学( ）	CD（）

年龄（岁）	48 (36 - 61)	27 (22-33)
性(F / M)	124/151	163/438
吸烟(是/否)	228分之47	90/511
BMI（公斤/米²）	20.06 (18.44 - -21.28)	19.33 (17.44 - -20.9)
疾病的持续时间（月）	15.83（6-48）	22.07 (7.3 - -43.88)
缓解	98例(35.6%)	299例(49.8%)
活动性疾病	177例(64.4%)	302例(50.2%)
本地化的疾病
直肠炎	49（17.8％）	-
左侧结肠炎	122例(44.4%)	-
广泛的结肠炎	104例(37.8%)	-
终端回肠炎	-	139例(23.1%)
结肠炎	-	117（19.5％）
回肠结肠炎	-	345例(57.4%)
药物治疗的历史
类固醇	102例(37.1%)	267例(44.4%)
5-ASA	234例(85.1%)	468例(77.9%)
Immunosuppressant	31 (11.3%)	283（47.1％）
生物制剂	22 (8.0%)	337（56.1％）

值表示为(%)或中位数(IQR)。加州大学:溃疡性结肠炎;CD:克罗恩病;身体质量指数。

在UC或CD患者中，活跃组和非活跃组在年龄或性别上均无显著差异( ）。表格2示出了CRP / ALB比，活性UC组中ESR，CRP，RDW，NLR，和PLR水平高于非活动UC组显著更高，而ALB和LMR水平显著降低（）。CD患者的BMI、CRP/白蛋白比值、ESR、CRP、RDW、NLR、PLR、LMR、ALB水平在活动性疾病与缓解性疾病之间也有显著差异( ),如表所示3。


参数	UC活跃（）	加州大学缓解( ）	值

年龄（岁）	49 (37 - 61)	46.5 (33.25 -61)	0.323
性(F / M)	76/101	48/50	0.335
吸烟(是/否)	30/147	17/81	0.933
BMI（公斤/米²）	19.27 (18.27 - -20.81)	20.64 (18.83 - -21.89)	< 0.001
ESR(毫米/小时)	22（10.5-37.5）	6（2-18）	< 0.001
CRP(毫克/升)	12.7 (3.65 - -32.55)	2.94（1.26-4.09）	< 0.001
铝青铜(g / L)			< 0.001
CRP / ALB	0.36 (0.1 - -0.97)	0.06 (0.03 - -0.1)	< 0.001
中性粒细胞(10⁹/ L)	4.6 (3.42 - -7.03)	3.55 (2.7 - -4.93)	< 0.001
单核细胞(10⁹/ L)	0.7 (0.46 - -0.92)	0.48 (0.38 - -0.63)	< 0.001
淋巴细胞（10⁹/ L)	1.76（1.33-2.23）	1.91 (1.5 - -2.49)	0.063
血红蛋白(g / L)	119 (103.5 -132)	131 (120.75 -139)	< 0.001
MCV (fl)	88.9（82.85-92.75）	89 (86.57 - -93.1)	0.035
RDW (%)	14 (13.45 - -15.05)	13.3 (12.7 - -14.3)	< 0.001
血小板(10⁹/ L)	281年(210 - 374)	236（199.25-284）	< 0.001
商务(fl)	9.9 (9.3 -11)	10.3 (9.6 - -11.23)	0.074
NLR	2.82 (1.77 - -4.21)	1.84 (1.32 - -2.81)	< 0.001
PLR	163.38 (121.28 - -222.53)	122.74 (92.31 - -168.64)	< 0.001
LMR	2.67 (1.8 - -3.5)	4.16 (3.17 - -5.14)	< 0.001

值表示为或中值(差)。加州大学:溃疡性结肠炎;身体质量指数;ESR:红细胞沉降率;CRP: c反应蛋白;铝青铜:白蛋白;MCV:平均微粒体积;RDW:红细胞分布宽度;MPV:平均血小板体积;NLR:中性粒细胞与淋巴细胞比率; PLR: platelet to lymphocyte ratio; LMR: lymphocyte to monocyte ratio.


参数	CD活性( ）	CD缓解( ）	值

年龄（岁）	26（22-35）	27 (22-31)	0.910
性(F / M)	81/221	82/217	0.868
吸烟(是/否)	51/251	39/260	0.187
BMI（公斤/米²）	18.16（16.55-20.15）	19.56（18.25-21.6）	< 0.001
ESR(毫米/小时)	30.5 (17-47)	7 (2 - 14)	< 0.001
CRP(毫克/升)	30 (14.9 - -59.8)	3.07 (1.89 - -9.09)	< 0.001
铝青铜(g / L)			< 0.001
CRP / ALB	0.88 (0.43 - -1.86)	0.07（0.04-0.22）	< 0.001
中性粒细胞(10⁹/ L)	5.01 (3.48 - -7.07)	3.46 (2.61 - -4.23)	< 0.001
单核细胞(10⁹/ L)	0.69（0.47-0.9）	0.51 (0.39 - -0.63)	< 0.001
淋巴细胞（10⁹/ L)	1.25（0.9-1.67）	1.57 (1.14 - -1.95)	< 0.001
血红蛋白(g / L)	115年(101 - 127)	135年(123 - 149)	< 0.001
MCV (fl)	83.25 (78.43 - -87.6)	88.4 (84.8 - -92.1)	< 0.001
RDW (%)	14.8（13.3-16.53）	13.3（12.7-14.7）	< 0.001
血小板(10⁹/ L)	327.5 (253.75 - -410.5)	246年(206 - 294)	< 0.001
商务(fl)	9.6 (8.9 - -10.4)	10.6 (10 - 11.4)	< 0.001
NLR	4.08（2.78-6.13）	2.17（1.52-3.31）	< 0.001
PLR	264.84 (192.08 - -367.64)	165.61 (118.72 -230)	< 0.001
LMR	1.89 (1.36 - -2.57)	3.05 (2.27 - -4.25)	< 0.001

值表示为或中值(差)。CD:克罗恩病;身体质量指数;ESR:红细胞沉降率;CRP: c反应蛋白;铝青铜:白蛋白;MCV:平均微粒体积;RDW:红细胞分布宽度;MPV:平均血小板体积;NLR:中性粒细胞与淋巴细胞比率; PLR: platelet to lymphocyte ratio; LMR: lymphocyte to monocyte ratio.

如表所示4， Spearman相关分析结果显示实验室参数与IBD活性之间存在相关性。ESR ( ， ),c反应蛋白( ， ),及CRP/白蛋白比率( ，）与UC活动有显著相关性，而白蛋白( ，）和LMR ( ，）与UC疾病活动呈负相关此外，CD患者的Spearman相关分析也显示CD活性与ESR呈显著正相关( ， ),c反应蛋白( ， ),及CRP/白蛋白比率( ，）与白蛋白呈负相关( ，）和LMR ( ，）。


参数	梅奥加州大学分数		CDAI
参数	值	值	值	值

ESR	0.421	< 0.001	0.630	< 0.001
c反应蛋白	0.595	< 0.001	0.731	< 0.001
铝青铜	-0.692	< 0.001	-0.748	< 0.001
CRP / ALB	0.637	< 0.001	0.763	< 0.001
嗜中性粒细胞	0.334	< 0.001	0.370	< 0.001
单核细胞	0.354	< 0.001	0.270	< 0.001
淋巴细胞	-0.203	0.001	-0.241	< 0.001
血红蛋白	-0.402	< 0.001	-0.598	< 0.001
”	-0.212	< 0.001	-0.389	< 0.001
RDW	0.341	< 0.001	0.370	< 0.001
血小板	0.243	< 0.001	0.369	< 0.001
商务	-0.144	0.017	-0.449	< 0.001
NLR	0.393	< 0.001	0.451	< 0.001
PLR	0.350	< 0.001	0.442	< 0.001
LMR	-0.495	< 0.001	-0.454	< 0.001

加州大学:溃疡性结肠炎;CD:克罗恩病;CDAI：克罗恩病活动指数;ESR:红细胞沉降率;CRP: c反应蛋白;铝青铜:白蛋白;MCV:平均微粒体积;RDW:红细胞分布宽度;MPV:平均血小板体积;NLR:中性粒细胞与淋巴细胞比率; PLR: platelet to lymphocyte ratio; LMR: lymphocyte to monocyte ratio.

探讨CRP/ALB比值、ESR、NLR、PLR、LMR与活跃UC、CD的多变量logistic回归分析结果见表五。调整这些炎症标志物(ESR、NLR、PLR和LMR)后，UC和CD患者CRP/ALB比值比分别为1.359(95%置信区间1.144-1.615)和1.569(95%置信区间1.413-1.741)。因此，CRP/ALB比值是UC、CD疾病活动性的独立预测因素。


	变量			赔率比	95%可信区间

加州大学	CRP / ALB	0.307	< 0.001	1.359	1.144-1.615
	ESR	0.021	0.087	1.021	0.997 - -1.045
	NLR	-0.085	0.304	0.919	0.782 - -1.080
	PLR	0.004	0.156	1.004	0.999 - -1.009
	LMR	-0.247	0.002	0.781	0.666 - -0.915

光盘	CRP / ALB	0.450	< 0.001	1.569	1.413 - -1.741
	ESR	0.029	0.001	1.029	1.011-1.047
	NLR	0.160	0.026	1.174	1.019 - -1.351
	PLR	0.001	0.235	1.001	0.999 - -1.004
	LMR	-0.031	0.657	0.969	0.844 - -1.113

加州大学:溃疡性结肠炎;CD:克罗恩病;ESR:红细胞沉降率;NLR:中性粒细胞与淋巴细胞比率;血小板与淋巴细胞比值;LMR:淋巴细胞与单核细胞比值;置信区间:置信区间。

通过受试者工作特征曲线分析，研究ESR、CRP、CRP/ALB比值、白蛋白、NLR、PLR、LMR对区分UC、CD活性的预测值。分析结果如表所示6和7。如图所示1和2，描述了这些指标相对于UC和CD活动的区别值。ROC分析结果显示UC患者ALB AUC为0.845，高于CRP(0.806)和CRP/ALB比值(0.827)( ）。但我们发现CD患者CRP/ALB比值的AUC(0.925)高于CRP(0.91)和ALB (0.893) ( ）。值得注意的是，根据 -统计显示，UC、CD患者NLR、PLR、LMR、ESR的AUCs均低于CRP/ALB比值( ）。


参数	的AUC	SE	95%可信区间	截留	灵敏度(%)	特异性(%)

CRP / ALB	0.827	0.025	0.777 - -0.870	0.18	67.8	86.7
c反应蛋白	0.806	0.026	0.754 - -0.851	5.38	80.6	70.1
铝青铜	0.845	0.024	0.797 - -0.885	38.20	73.5	80.6
ESR	0.739	0.031	0.683 - -0.790	15.00	67.8	72.5
NLR	0.665	0.034	0.606 - -0.721	2.40	57.1	70.4
PLR	0.660	0.034	0.601 - -0.716	187.68	42.4	86.7
LMR	0.752	0.030	0.697 - -0.802	3.56	76.8	69.4

加州大学:溃疡性结肠炎;AUC:曲线下面积;SE:标准误差;置信区间:置信区间;CRP: c反应蛋白;铝青铜:白蛋白;MCV:平均微粒体积;ESR:红细胞沉降率;NLR:中性粒细胞与淋巴细胞比率;血小板与淋巴细胞比值; LMR: lymphocyte to monocyte ratio.


参数	的AUC	SE	95%可信区间	截留	灵敏度(%)	特异性(%)

CRP / ALB	0.925	0.010	0.901 - -0.945	0.43	75.8	92.0
c反应蛋白	0.910	0.011	0.884 - -0.932	14.70	76.2	88.6
铝青铜	0.893	0.013	0.866 - -0.917	36.80	80.1	83.3
ESR	0.851	0.016	0.820 - -0.878	20.90	69.9	88.0
NLR	0.764	0.019	0.728 - -0.798	3.32	65.9	75.9
PLR	0.747	0.020	0.710 - -0.781	191.22	76.2	60.9
LMR	0.755	0.020	0.719-0.789	2.67	78.8	61.9

CD:克罗恩病;AUC:曲线下面积;SE:标准误差;置信区间:置信区间;CRP: c反应蛋白;铝青铜:白蛋白;MCV:平均微粒体积;ESR:红细胞沉降率;NLR:中性粒细胞与淋巴细胞比率;血小板与淋巴细胞比值; LMR: lymphocyte to monocyte ratio.

4。讨论

这项回顾性研究的目的是探讨使用CRP/ALB比值作为一种新的非侵入性生物标志物来评估IBD的疾病活动。在我们的研究中，与缓解IBD组相比，活性组的CRP/ALB比值、ESR、RDW、NLR、PLR和CRP水平显著升高，LMR和ALB水平显著降低。此外，这些参数与UC和CD活性密切相关。此外，我们还发现在IBD患者中，活动期患者的BMI低于缓解期患者( ）。这说明活动期患者的营养状况较差，说明患者的营养状况与疾病活动有关。ROC分析显示UC患者ALB AUC为0.845，高于CRP(0.806)和CRP/ALB比值(0.827)( ),但是对于CD患者中，CRP的AUC / ALB比（0.925）大于CRP（0.91）和ALB（0.893的较高的AUC; ）。在调整了其他炎症标志物(NLR、ESR、PLR和LMR)后，CRP/ALB比值是UC和CD疾病活动的独立预测因子。

CBC的成分分析是评估IBD疾病活性的一种简单而廉价的方法。CBC参数与UC和CD患者疾病活动性之间的关系此前已被研究[五，6，14]。此前已有研究表明，UC和CD活动期患者的RDW、NLR和PLR升高，LMR降低。这些先前的发现支持了目前的研究结果。然而，既往研究报道NLR对鉴别疾病活动没有价值，NLR在预测UC和CD疾病活动中的作用仍存在争议[24，25]。Xu等人[26)报道,LMR低可能是一个有效的生物标志物识别UC的疾病活动,但这不是光盘的情况下当评估疾病活动。在我们的研究中,根据多元逻辑回归分析的结果,我们发现LMR有很好的区分UC的疾病活动的价值,这基本上是接近以前的研究的结果。此外，我们发现NLR与CD的活性有很好的相关性，所以关于NLR的研究还存在争议。

CRP和ALB，已知作为阳性和阴性急性期反应物分别被常用于评估炎性过程。以前的研究还证实，炎症反应可以影响ALB合成[27]。CRP/白蛋白比值被认为是一种新的炎症性评分，在脓毒症患者中，它比单独使用CRP或白蛋白更能提供有关炎症状态的有用信息[28]。Qin等[20.发现CRP/白蛋白比率和白蛋白水平在确定CD疾病活动方面具有预测价值，在男性中更为显著。对100例活动性和非活动性CD患者的回顾性研究显示，活动性CD CRP/ALB比值的最佳分点为0.69，敏感性和特异性分别为59.7%和81.6%。在我们的研究中，我们发现CRP/ALB比活性CD的最佳截断点为0.43，敏感性为75.8%，特异性为92%，CRP/ALB比AUC为0.925，高于ALB的0.893; ）。灵敏度和本研究中的CRP / ALB比特异性均较先前的研究，我们认为这主要是因为CD患者在缓解期我们包括了一个温和的状态更高。在本研究中，CRP / ALB比表现出与在IBD患者比CBC的组分的疾病活性的相关性更强。据的结果统计显示，UC、CD患者NLR、PLR、LMR、ESR的AUCs均低于CRP/ALB比值( ）。另外，评估有统计学意义参数的多变量分析结果提示CRP/ALB比值是判断UC和CD疾病活动性的重要参数。

我们的研究有一些局限性。首先，我们纳入的患者都在我们中国东南部的医院进行随访。因此，该结果可能不能代表中国的一般人口。第二,我们的研究旨在阐明机制,导致观察到患者c反应蛋白/铝青铜比率的增加活跃的加州大学和CD。第三,这项研究并未评估其他因素,如使用免疫抑制药物和糖皮质激素,可能影响炎症标记物的水平。最后，我们的研究设计为回顾性单中心研究，这使得我们无法得出明确的结论。需要进行前瞻性研究，以提供这方面的更多有用信息。

5.结论

这项研究的结果表明，在与IBD中，CRP科目/ ALB比密切相关的疾病活动。与来自CBC参数相比，CRP / ALB比有用于活性IBD更高的判别能力。调整这些炎症标志物（ESR，NLR，PLR，和LMR），则CRP后/ ALB比是一个有用的生物标志物以区分UC和CD的疾病活性。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据是可用的，请相应的作者。

利益冲突

所有的作者都声明他们没有竞争利益。

参考

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胃肠病学研究与实践

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