血清成纤维细胞生长的负相关系数19腹痛和患者血清中炎症标志物与溃疡性结肠炎

抽象

背景和目的。胆汁酸(BA)在调节多种肠道功能中起重要作用。成纤维细胞生长因子19 (FGF19)是调节BA稳态的回肠激素。本研究的目的是评估溃疡性结肠炎(UC)患者血清FGF19水平及其与临床和内镜下疾病活动指数、血清CRP和粪便钙保护素等炎性生物标志物的相关性。方法。空腹血清FGF19水平测量使用ELISA测试在16个活跃UC患者(7 F, 9米),15一般UC患者(8 F, 7米),和19个健康对照组(11 F, 8米)。这种疾病活动评估是基于临床和内窥镜评估以及血清CRP和粪便calprotectin水平测量。结果。非活动性UC患者血清中位FGF19水平(175.3 pg/ml(108.7-342.3))高于活动性UC患者(114.3 pg/ml (68.9-155.3)， ）。The median FGF19 level in healthy controls amounted to 151.6 pg/ml (90.6-224.2), and there were no statistically significant differences between the patients with active and nonactive UC compared to the healthy controls. An inverse correlation was observed between FGF19 level and abdominal pain intensity ( , )以及粪便钙卫蛋白（ , )及CRP水平( , ）。血清FGF19水平与临床内镜也不疾病活动指数既没有相关性。结论。在UC FGF19水平和腹痛以及炎症标记物之间的负相关可能意味着其潜在的镇痛和抗炎作用。

1.介绍

最近的研究的结果对在许多肠功能的调节胆汁酸（BA），包括胃肠运动，内脏敏感性，分泌，炎症反应，和肠屏障完整性的作用[棚新光1- - - - - -3.]。学士学位，肠道菌群之间复杂的相互作用参与其改造也发挥了重要的作用[3.- - - - - -6]。BA吸收不良发生在患有慢性腹泻约30％[7,8]。在患者的炎症性肠病（IBD），到现在为止，BA吸收不良的作用已被证实在腹泻患者发病与克罗恩病，尤其是切除回肠后[9]。未被吸收的超负荷BAs进入结肠腔诱导水和电解质的分泌，也刺激结肠收缩。一些关于溃疡性结肠炎(UC)中BA吸收不良的资料尚不明确[9- - - - - -11]。BAs在IBD除腹泻症状外的发病机制中的作用也不清楚。

在BA合成和肠肝循环的调节机制的更好的理解，使引入一个新的测试为他们的吸收不良，这是血清成纤维细胞生长因子19（FGF19）的浓度的评估的诊断[12- - - - - -14]。被吸收的BAs激活法尼丝X受体(FXR)后，回肠上皮细胞释放FGF19。BA吸收不良时，血清FGF19水平降低，导致肝脏BA合成增加[8,15,16]。它可以另外地加剧肠道症状由于在结肠增加BA浓度。此外，已经表明，炎症抑制FXR激活，而FXR激动剂发挥消炎作用[3.]。因此，肠-肝轴的干扰和FXR-FGF19相互作用可能对IBD的诊断和治疗具有重要意义。

IBD活动的评估包括炎症标志物的评估，以及临床特征，如腹泻和腹痛的强度。肠道免疫系统的激活直接与在肠屏障完整性和内脏高敏感性的感应干扰相关联。潜在地，造成FGF19水平升高[FXR活化的上述抗炎作用3.]可有助于内脏疼痛应答的调节。

该研究的主要目的是使用血清FGF19水平测量，以评估在UC的活性和非活性相浓度BA的波动。血清FGF19水平与主要UC症状，临床及内镜活动指数和炎症的实验室指标之间的相关性，如粪便钙卫蛋白和血清CRP水平也进行了评估。

2.材料和方法

2.1。主题

31例与UC在学和免疫学系弗罗茨瓦夫医科大学（波兰）和19个例健康对照组（11男，8米;平均年龄39）住院治疗的研究中招募。在UC患者分为2个亚组：16例活动UC（7 F，-9 M;平均年龄38）和15例非活性UC（8 F，-7 M;平均年龄46）。这项研究是由当地的伦理委员会（KB-二千〇一十五分之六百八十二）。从之前的研究中登记的所有参与者获得书面知情同意书。

所有受试者均提供了粪便和空腹血液样本。疾病活动度的评估分别基于临床和内镜下的Rachmilewitz指数和Mayo内镜评分。采用布里斯托粪便形态量表和视觉模拟量表(VAS)分别评估检查前7天的主要粪便类型和平均腹痛强度水平。UC患者的胃肠症状、伴随性疾病和药物治疗的患病率是基于问卷进行评估的。排除标准为:原发性硬化性胆管炎、回肠切除及其他严重影响BA代谢和循环的情况。

2.2。FGF19和粪便钙卫蛋白的定量评价

免疫酶法定量评价血清FGF19和粪便钙保护素:人FGF-19 ELISA (BioVendor, Laboratorni medicina a.s。和EK-CAL (Buhlmann Laboratories, Switzerland)。根据cutoff值250将患者分为活动组和非活动组μ克/ ml的粪便钙卫蛋白。

2.3。统计分析

使用非参数统计，结果以中位数以及上下四分位数(25Q-75Q)表示。的Mann-Whitney比较各组间血清FGF19及炎症标志物的差异。组间异常结果发生频率的差异比较采用卡方检验。斯皮尔曼等级相关系数( )也被计算来检验变量之间的关联。

3.结果

关于UC患者肠道症状的主要特征列于表1。在7天期间在检查之前的中位数VAS评分为腹痛患者中患者的活动期UC达0（0-4）与非活性UC对4.5（2-6.5）（ ）。

根据用于疾病活动评估的Rachmilewitz指数，平均得分为 ( )在非活动UC和 ( )在UC活动。基于使用梅奥内镜得分疾病活动的内镜评估，患者的非能动UC内镜缓解仅40％被发现（0分）。在与非活性UC的受试者40％，梅奥分数达1，并且在20％到2分。在患有活动期UC，梅奥得分的受试者37.5％和在62.5％3分量达2。大多数的活动期UC（75％）受试者具有全结肠炎，但没有反冲洗回肠炎。

分析UC患者血清FGF19水平，有明显趋势，活动性UC患者中位FGF19水平(114.3 pg/ml)低于非活动性UC患者(175.3 pg/ml) ( ）。健康对照组中FGF19的中位水平为151.6 pg/ml，但活动期和非活动期UC患者与对照组相比无统计学差异(图)1）。尽管FGF19的水平取决于疾病的活动，在广大UC患者的波动，但仍然在正常范围内。增加的FGF19水平在3例非活性UC发现，而降低的FGF19水平在一个病人活动期UC和1例非活性UC证实。

活动性UC中血清CRP和粪便钙保护者素水平显著高于非活动性UC (19.4 mg/l和2.2 mg/l, 1974.3 mg/l和87.1 mg/l)μ克/克，分别; ）。

分析的一个重要部分是血清FGF19水平在BA吸收和（1）排便次数，基于布里斯托尔粪便性状量表评分（2）粪便稠度，（3）腹部干扰的新的标记之间的相关性的评价疼痛，（4）该疾病的临床和内窥镜活性，和（5）钙防卫蛋白，CRP水平。进行相关性分析相结合的患者非活性UC和活动期UC的亚组（总 ）。血清FGF19水平与每24小时大便次数无关( ; ）布里斯托尔粪便性状量表评分（ ; ）Rachmilewitz病活性指数( ; ）也不与梅奥内镜得分（ ; ）。UC患者血清FGF19水平与腹痛强度呈负相关( , ）。类似地，血清FGF19和粪便钙卫蛋白（之间观察到的负相关 , )(图2）和CRP水平（ , )(图3.）。

4.讨论

本研究主要发现UC患者血清FGF19水平随疾病活动性而波动，活动性UC (114.3 pg/ml)明显低于非活动性UC (175.3 pg/ml) ( ）。尽管这种波动在多数UC患者中，FGF19水平仍在正常范围内，并发现任何UC患者亚组与对照组无统计学差异显著。根据现有的文献数据，已经估计BA吸收障碍存在于UC患者的约1％[17]。最近的两项研究表明，FGF19水平正常[17]或稍高[18]相比，这是我们自己初步的结果是一致的[控件19]。在目前的研究中，原发性硬化性胆管炎是排除标准，并且没有患者与非活动UC，检测胆汁淤积的任何迹象。尽管如此，也不能完全排除，增加的FGF19水平在3个科目与非能动UC发现可能是胆道病变的前驱征兆。在生理条件下，FGF19主要释放由回肠;然而，在胆汁郁积，这种激素也产生于肝脏[20]。

关于BA的在UC的发病中的作用的可用数据不完全一致的部分可能导致来自患者群的异质性，小样本大小，和一些方法上的差异[11]。在发表于1971年，Miettinen [旧的研究21]假定在UC腹泻不与BA的在粪便中的损失相关，而是与结肠黏膜损伤，导致在吸收障碍和增加的流体生产到肠腔。与此同时，作者声称，BA吸收不良仅限于UC患者的亚组具有反冲洗回肠炎和回肠直肠袋后由于较短的胃肠传输时间和更小的显著吸收表面[21]。在另一项对回肠直肠吻合术患者的研究中，发现了以次级BAs水平降低为特征的粪便BA剖面改变[22]。在生理条件下，二次的BA是由结肠微生物群产生的。值得注意的是，越来越多的证据证实体内肠道菌群的代谢BA肠腔中的关键作用[23]。在小鼠模型中，已经表明，通过益生菌的给药（VSL＃3）引起的肠道菌群调制增强BA去缀合和粪便排泄[23]。这些效应与增加的肝BA新合成从FXR-FGF15轴线（FGF15是FGF19的鼠同系物），以及治疗与FXR激动剂的抑制导致相关联的归一化中的益生菌给予小鼠粪便BA水平[23]。值得注意的是，只有缀合的BA能够积极地吸收在回肠，而在结肠中，次级的BA的被动运输时，发生20]。

UC患者血清BA水平变化的研究结果也不一致。Gnewuch等人[10]在161名UC患者进行液相色谱没有发现与对照相比，血清BA轮廓显著差异，除了降低总BA tauroconjugate和未缀合的BA的水平，这仅构成血清BA池的小百分比[10]。在另外两项UC患者的研究中，血清原发性BA水平升高[24]和降低血清总BA水平[25报道]。然而，蝉等。[26]由7评估BA吸收不良α- 羟基-4-胆甾烯-3-酮（4）没有发现与对照相比，儿科IBD患者之间的任何差异显著。

基于在UC患者活动全结肠炎结肠粘膜活检的评价，在下调mRNA表达用于主回肠BA转运顶端钠依赖性BA转运体（ASBT）-was与BA-解毒酶的活性降低[一起发现27]。这样的变化并非在非活性UC观察或左侧UC。同时，在FXR表达没有变化报道27]。Nijmeijer等[28没有发现FXR表达的任何变化，但他们观察到了FXR激活的变化。FXR激活的减少可能会损害FGF19的生产，这在目前的研究中也被观察到。

对不同形式和IBD的阶段临床过程的BA的直接影响，这些数据依然稀少。因此，本研究的主要目的之一是分析血清FGF19水平与主要UC症状包括腹泻和腹痛，临床和内镜下疾病活动，以及炎症标志物之间的相关性。血清FGF19水平没有既不与每24小时也不与布里斯托尔粪便性状量表评分排便次数相关。据我们所知，这是对FGF19水平和腹痛强度呈负相关的第一份报告。以前，已经显示TGR5-一个用于BAS-BA介导诱导的瘙痒和止痛[膜型受体的活化29]。患者的非活动UC，相对较高的水平FGF19尽管他们中60％的结肠黏膜发炎的迹象内镜的存在，可以指向FGF19的潜在的镇痛作用。

分析FGF19水平与Rachmilewitz病活性指数的相关性，发现有一定趋势，但无统计学意义( ; ）。Gothe等人[26也没有显示C4水平作为BA吸收不良的标志与临床IBD活性之间的任何相关性;然而，他们的研究是在儿童中进行的，使用不同的量表来对疾病活动进行评分。此外，在我们的研究中，未发现FGF19水平与Mayo内镜评分( ; ）到目前为止还没有评估。

目前对UC患者的研究中最有趣的发现之一是FGF19和炎症标志物水平之间的负相关，包括粪便钙保护素( )和血清CRP（ ）。UC活动期患者中FGF19水平较低(尽管大多数受试者仍在正常范围内)可能与BA吸收减少导致粪便中BA池增加有关。在结肠中，肠道细菌参与了BA的产生。有趣的是，BAs的抗菌性能取决于它们在粪便池中的表现，而IBD中存在的生态失调可能有助于BA转化的改变[6]。而且，BA的作为配体的转录因子的调节涉及BA转化包括FXR基因，其可以施加直接的免疫调节效应的表达。在另一方面，促炎细胞因子可以抑制FXR表达在BA吸收诱导扰动[三十]，这表明BA吸收不良和肠道炎症强度之间的复杂关系致病。Gothe等人[26]没有透露在UC的C4水平和炎症标记物之间的任何关联。在这项研究中，首次FGF19和粪便钙卫蛋白水平之间的相关性进行了评估，并研究参数之间的负相关性已被发现。

在非活动性UC中，FGF19水平的升高可能与激素治疗刺激其排泄有关，用于诱导缓解。在IBD大鼠模型中，显示ASBT表达的激素依赖性诱导[31]。此外，已经证明，在健康志愿者中，布地奈德21天的治疗诱导ASBT表达在回肠导致增加FGF19生产的增加（34％）[32]。UC缓解期FGF19释放增加可发挥抗炎作用，降低肝脏BA合成，进而降低结肠BA浓度，可缓解症状。

值得注意的是，BA的可能诱发双重作用诱导或炎症的抑制[3.]。BA作用的效果取决于多种因素，如BAs的浓度、其理化性质以及与肠道菌群的相互作用[2]。在UC的小鼠模型中，已经证明了实验性结肠炎可能由负反馈信令的FXR-FGF19轴内扰乱BA合成[33]。最近的研究证实了FXR在调节炎症反应和肠道屏障完整性方面的重要作用[34]。两者的结果体内和在体外研究表明，炎症一方面降低了FXR的表达，另一方面激活FXR通过减少促炎细胞因子的产生发挥抗炎作用[35]。此外，TGR5膜受体上呈现肠，肠神经元，和免疫细胞也参与许多肠功能的调节。因此，通过FXR和FGR5激动剂诱导的抗炎作用可能是临床意义[3.]。

在目前的研究中示出的FGF19水平的波动反映了血清和粪便BA浓度的变化。重要的是，粪便的BA辅助由于其细胞毒作用被认为是大肠癌的危险因素，也是在IBD的过程。此外，长期增加FGF19水平也有报道，以增加在IBD患者都大肠癌和胆管癌可能有相关的临床意义[风险36,37]。

本研究的局限性之一是样本量相对有限，UC患者活动期和非活动期亚群构成了脱节集。然而，根据临床和内窥镜疾病活动以及实验室测试结果，这些亚组被仔细地描述，从而能够评估所研究的特征和参数之间的许多相关性。这项研究的新新性与FGF19水平与腹痛强度以及粪便钙保护者素负相关的开拓性报道有关。评价FGF19是一个有用的测试，以检测干扰的BA吸收和循环。该检测操作简单，无创，但由于餐后FGF19水平升高，需要空腹血样检测[38]。

5。结论

血清FGF19水平波动示出根据疾病的活性，这表明BA肠肝循环和UC活性的调节机制之间的关联。的FGF19水平和腹痛以及炎症标记物之间的负相关可能意味着其潜在的镇痛和抗炎作用直接或由于FXR-FGF19轴的激活。取决于UC相的FGF19水平波动的动态建议用FXR的激活，它构成了肠 - 肝轴的一个关键元件相关联的新的治疗目标。

数据可用性

用于支持该研究结果的数据包括在项目之内。附加数据可从相应的作者（agata.mulak@wp.pl）。

的利益冲突

作者有没有利益冲突的报告。

作者的贡献

MP-J设计研究，收集和分析数据，写的稿子。AM设计研究，分析数据，并撰写和修订的手稿。两位作者已经批准稿件的最终版本。

致谢

作者希望感谢博士。感谢Maria Jasinska和Beata Marczak-Karpina提供的专家技术援助。这项工作得到了波兰弗罗茨瓦夫医科大学的研究资助(ST.C130.18.011)。

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