最近的研究结果进一步阐明了胆汁酸(BA)在调节胃肠运动、内脏敏感性、分泌、炎症反应和肠道屏障完整性等多种肠道功能中的作用[ 1- 3]。BAs与参与其转化的肠道菌群之间的复杂相互作用也发挥了重要作用[ 3- 6]。大约30%的慢性腹泻患者出现BA吸收不良[ 7， 8]。炎症性肠病(IBD)患者中，到目前为止，BA吸收不良在克罗恩病患者腹泻发病机制中已被证实，尤其是回肠切除后[ 9]。进入结肠腔诱导水电解质分泌的BA不被吸收，也刺激结肠收缩力的过载。在溃疡性结肠炎（UC）BA吸收不良一些稀少数据保持暧昧[ 9- 11]。BAs在IBD除腹泻症状外的发病机制中的作用也不清楚。

对BA合成和肠肝循环调控机制的更好理解使得引入一种诊断其吸收不良的新试验成为可能，即评估血清成纤维细胞生长因子19 (FGF19)浓度[ 12- 14]。FGF19从回肠的上皮细胞响应于发布了法尼醇X受体（FXR）的激活由所吸收的BA。在BA吸收不良的情况下，血清FGF19水平降低，这导致增加的BA在肝脏合成[ 8， 15， 16]。由于结肠中BA浓度的增加，它还可能加重肠道症状。此外，有研究表明，炎症可抑制FXR的激活，而FXR激动剂可发挥抗炎作用[ 3]。因此，肠-肝轴的干扰和FXR-FGF19相互作用可能对IBD的诊断和治疗具有重要意义。

IBD活动的评估包括炎症标志物的评估以及临床特征，如腹泻和腹痛的强度。肠道免疫系统的激活与肠道屏障完整性的紊乱和内脏过敏的诱导直接相关。上述提到的激活FXR的抗炎作用可能导致FGF19水平升高[ 3可能有助于调节内脏疼痛反应。

本研究的主要目的是通过测定血清FGF19水平来评价UC活跃期和非活跃期BA浓度的波动。此外，还评估了血清FGF19水平与UC主要症状、临床和内镜下活动指数、粪便钙保护者素和血清CRP水平等实验室炎症标志物之间的相关性。

UC患者肠道症状的主要特征见表 1。在检查前7天，无活动性UC患者的腹痛VAS评分中位数为0(0-4)，活动性UC患者为4.5(2-6.5)。 p = 0.028 )。

根据用于疾病活动评估的Rachmilewitz指数，平均得分为 1.3 ± 1.五 （ 中位数 = 1 )在非活跃UC和 7.6 ± 2.7 （ 中位数 = 7 )活跃的UC。基于Mayo内镜评分对疾病活动性的内镜评估，仅有40%的非活动性UC内镜下缓解(0分)。在40%的非活动性UC患者中，梅奥评分为1分，20%至2分。在活动性UC患者中，Mayo评分在37.5%的受试者中为2分，在62.5%中为3分。大多数活跃UC患者(75%)有结肠炎，但没有反冲洗性回肠炎。

Analyzing the serum FGF19 level in UC patients, a clear tendency was revealed that the median FGF19 level was lower in active UC (114.3 pg/ml) than in nonactive UC (175.3 pg/ml) ( p = 0.093 )。健康对照组中FGF19的中位水平为151.6 pg/ml，但活动期和非活动期UC患者与对照组相比无统计学差异(图) 1)。尽管FGF19水平随疾病活动而波动，但在大多数UC患者中，仍在正常范围内。在3例非活动性UC患者中发现FGF19水平升高，而在1例活动性UC患者和1例非活动性UC患者中发现FGF19水平降低。

The median serum CRP and fecal calprotectin levels were significantly higher in active UC compared to nonactive UC (19.4 vs. 2.2 mg/l and 1974.3 vs. 87.1  μg / g,分别; p < 0.001 )。

的一个重要组成部分之间的相关性分析是评价血清FGF19水平作为一个新的标记英航吸收和干扰的频率(1),(2)粪便一致性基础上,布里斯托粪便形成规模分数,(3)腹痛、(4)该病的临床和内窥镜活动,和(5)calprotectin和CRP水平。将非活动性UC和活动性UC患者亚组(合计)进行相关性分析 ñ = 31 )。血清FGF19水平与每24小时大便次数无相关性( [R = - 0.24 ; p = 0.189 ），布里斯托尔粪便性状量表评分（ [R = - 0.26 ; p = 0.154 )、拉赫米维茨病活动指数( [R = - 0.33 ; p = 0.073 )，梅奥内镜评分( [R = - 0.28 ; p = 0.126 )。在UC患者的逆相关，发现血清FGF19水平和腹痛强度（间 [R = - 0.48 ， p = 0.007 )。同样，血清FGF19与粪便钙保护素呈负相关( [R = - 0.38 ， p = 0.036 ）（图 2)及CRP水平( [R = - 0.36 ， p = 0.045 ）（图 3)。

The main finding of the study is that the serum FGF19 level in UC patients fluctuates depending on the disease activity with a clear tendency to be lower in active UC (114.3 pg/ml) than in nonactive UC (175.3 pg/ml) ( p = 0.093 )。尽管这种波动在多数UC患者中，FGF19水平仍在正常范围内，并发现任何UC患者亚组与对照组无统计学差异显著。根据现有的文献数据，已经估计BA吸收障碍存在于UC患者的约1％[ 17]。最近的两项研究表明，FGF19水平正常[ 17]或稍高[ 18，这与我们自己的初步结果一致[ 19]。在目前的研究中，原发性硬化性胆管炎是一个排除标准，在非活动性UC患者中，没有检测到任何胆汁淤积的迹象。然而，不能完全排除在3例非活动性UC患者中发现的FGF19水平升高可能是胆道病理的前驱征。生理状态下，FGF19主要由回肠释放;然而，在胆汁淤积症中，肝脏也产生这种激素[ 20.]。

现有关于BA在UC发病机制中的作用的数据并不完全一致，部分原因可能是患者群体的异质性、样本量小，以及一些方法学上的差异[ 11]。在1971年发表的一项老研究中，米耶蒂宁[ 21[假设UC腹泻与粪便中BAs的丢失无关，而是与结肠黏膜损伤有关，从而导致吸收障碍和肠道内液体生成增加。同时，笔者认为BA吸收不良仅限于UC返洗性回肠炎患者和直肠结肠切除术后回肠袋患者亚群，因为胃肠道过境时间较短，吸收面明显更小[ 21]。在另一项对回肠直肠吻合术患者的研究中，发现了以次级BAs水平降低为特征的粪便BA剖面改变[ 22]。在生理条件下，结肠微生物群产生二级BAs。值得注意的是，越来越多的证据证实了肠道菌群在肠道内BA代谢中的关键作用[ 23]。在小鼠模型中，研究表明，益生菌(VSL#3)诱导的肠道菌群调节增强了BA去污和粪便排泄[ 23]。这些效应与抑制FXR-FGF15轴(FGF15是FGF19的小鼠同源物)导致肝脏BA新合成增加有关，使用FXR激动剂治疗益生菌给药小鼠粪便BA水平正常化[ 23]。值得注意的是，只有偶联的BAs在回肠中可被主动吸收，而在结肠中则发生次级BAs被动转运[ 20.]。

其中在UC患者的血清中BA水平的变化进行了调查研究，结果也没有收敛。Gnewuch等。[ 10对161例UC患者进行液相色谱分析，除总BA tauroconjugate和unconjugated BA水平下降(只占血清BA库的一小部分)外，与对照组相比，血清BA水平没有发现显著差异[ 10]。在另外两项UC患者的研究中，血清原发性BA水平升高[ 24，降低血清总BA水平[ 25据报道。然而，Gothe等人[ 26通过7评估BA吸收不良 α-羟基-4-胆碱-3-one (C4)没有显示儿童IBD患者与对照组有任何显著差异。

通过对UC患者活动性结肠炎结肠粘膜活检的评估，发现主要回肠BA转运体——顶端钠依赖性BA转运体(ASBT)的mRNA表达下调，BA解毒酶活性降低[ 27]。这种变化在非活动性UC和左侧UC中没有观察到。同时，FXR表达无变化报道[ 27]。此外，Nijmeijer等。[ 28]没有发现FXR表达的任何变化，但他们在FXR激活观察到的变化。降低的FXR激活可能损害可观察到，可以在目前的研究中FGF19的生产。

BAs对IBD不同形态、不同阶段临床病程的直接影响尚缺乏资料。因此，本研究的主要目的之一是分析血清FGF19水平与腹泻、腹痛等UC主要症状、临床及内镜下疾病活动、炎症标志物的相关性。血清FGF19水平与每24小时大便次数和布里斯托大便形式量表评分均无相关性。据我们所知，这是关于FGF19水平与腹痛强度负相关的第一篇报道。此前已有研究表明，激活TGR5-a膜型碱性受体可介导ba诱导的瘙痒和镇痛[ 29]。在非活动性UC患者中，尽管60%的患者存在内镜下结肠黏膜炎症的症状，但相对较高的FGF19水平可能表明FGF19具有潜在的镇痛作用。

分析FGF19水平与Rachmilewitz病活性指数的相关性，发现有一定趋势，但无统计学意义( [R = - 0.33 ; p = 0.073 )。Gothe等人[ 26也没有显示C4水平作为BA吸收不良的标志与临床IBD活性之间的任何相关性;然而，他们的研究是在儿童中进行的，使用不同的量表来对疾病活动进行评分。此外，在我们的研究中，未发现FGF19水平与Mayo内镜评分( [R = - 0.28 ; p = 0.126 )，至今尚未作出评估。

目前对UC患者的研究中最有趣的发现之一是FGF19和炎症标志物水平之间的负相关，包括粪便钙保护素( p = 0.036 )及血清CRP ( p = 0.045 )。UC活动期患者中FGF19水平较低(尽管大多数受试者仍在正常范围内)可能与BA吸收减少导致粪便中BA池增加有关。在结肠中，肠道细菌参与了BA的产生。有趣的是，BAs的抗菌性能取决于它们在粪便池中的表现，而IBD中存在的生态失调可能有助于BA转化的改变[ 6]。此外，BAs作为转录因子的配体，调节包括FXR在内的BA转化相关基因的表达，可能起到直接的免疫调节作用。另一方面，促炎细胞因子可能抑制FXR的表达，从而干扰BA的吸收[ 30.，提示BA吸收不良与肠道炎症强度之间存在复杂的因果关系。Gothe等人[ 26并没有显示UC中C4水平与炎症标志物之间有任何相关性。本研究首次评估了FGF19与粪便钙保护素水平的相关性，发现研究参数之间存在负相关关系。

潜在地，在非活性UC更高FGF19水平可与由steroidotherapy其排泄用于诱导缓解的刺激相关联。在IBD的大鼠模型中，类固醇依赖性ASBT表达的诱导已经证明[ 31]。此外，有研究表明，在健康志愿者中，布地奈德21天治疗可导致回肠ASBT表达增加(34%)，从而增加FGF19的产生[ 32]。UC缓解期FGF19释放增加可发挥抗炎作用，降低肝脏BA合成，进而降低结肠BA浓度，可缓解症状。

值得注意的是，BAs可能具有诱导或抑制炎症的双重效应[ 3]。BA作用的效果取决于多种因素，如BAs的浓度、其理化性质以及与肠道菌群的相互作用[ 2]。在UC小鼠模型中已经证实，实验性结肠炎可能通过FXR-FGF19轴内的负反馈信号干扰BA的合成[ 33]。最近的研究证实了FXR在调节炎症反应和肠道屏障完整性方面的重要作用[ 34]。两者的结果 在活的有机体内和 体外研究已证明，在一方面，炎症减少FXR的表达，而在另一方面，FXR的激活通过减少促炎细胞因子的[发挥抗炎作用 35]。此外，存在于肠上皮细胞、肠神经元和免疫细胞上的TGR5膜受体也参与多种肠道功能的调节。因此，FXR和FGR5激动剂诱导的抗炎作用可能具有临床意义[ 3]。

本研究中显示的FGF19水平的波动反映了血清和粪便中BA浓度的变化。重要的是，粪便继发性BAs由于其细胞毒性作用被认为是结直肠癌的危险因素，在IBD过程中也是如此。此外，有报道称FGF19水平长期升高会增加IBD患者结直肠癌和胆管癌的风险，可能具有相关的临床意义[ 36， 37]。

本研究的局限性之一是样本量相对有限，UC患者活动期和非活动期亚群构成了脱节集。然而，根据临床和内窥镜疾病活动以及实验室测试结果，这些亚组被仔细地描述，从而能够评估所研究的特征和参数之间的许多相关性。这项研究的新新性与FGF19水平与腹痛强度以及粪便钙保护者素之间负相关的开拓性报道有关。评价FGF19是一个有用的测试，以检测干扰的BA吸收和循环。该检测操作简单，无创，但由于餐后FGF19水平升高，需要空腹血样检测[ 38]。

血清FGF19水平随疾病活性而波动，提示BA肠肝循环调控机制与UC活性相关。FGF19水平与腹痛及炎症标志物之间的反向相关性可能暗示其潜在的镇痛和抗炎作用——直接或由于FXR-FGF19轴的激活。根据UC期，FGF19水平波动的动态提示了与FXR激活相关的新的治疗目标，FXR是肠-肝轴的关键元素。