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一个真实的N0M0肝癌预后的肝切除基于对SEER数据库研究
广西朱
，1
分析师Wensheng王，1
秦刘，1
东风陈
，1
和
Liangzhi温1
1中国重庆，军队医科大学大坪医院消化科
摘要
目的。为了发展和患者治疗后肝切除N0M0肝细胞癌验证一个简单易用的列线图3- / 5年生存率的预测。患者与方法。例确诊肝癌肝切除术中监测，流行病学，和被列入最终结果（SEER）数据库，以确定总体生存的预后因素。多元回归被用来创建一个列线图。结果。我们从SEER数据库中鉴定出4856例肝切除的HCC。预测c指数为0.667 (95% CI为0.653至0.681)的长期生存率的nomogram比c指数为0.613 (95% CI为0.597至0.629)的TNM分期更有效。经验证，c指数为0.663 (95% CI 0.640 ~ 0.686)，具有较好的辨识度和预测能力。结论。nomogram是一种简单而有效的筛查工具，用于评估肝切除后HCC的预后，并有助于制定单独的术后监测方案。
1.介绍
肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是世界上最常见、最恶性的肿瘤之一，发病率居世界第七，癌相关死亡率居世界第二[1，而这两个比率在中国都排在第三位。2]。迄今为止，对于无区域淋巴结转移和远处转移的HCC患者，手术治疗是最好的治疗方法，肝切除术仍是其潜在疗效的最佳治疗选择，可显著延长其生存期。但是大约50%的患者在术后2年内复发。更不用说很多病人在诊断时就已经失去了手术的机会[3]。但是，目前还没有对肝切除的效果很多报道，也缺乏有效的评估方法对患者的预后。在一般情况下，TNM分期强烈与生存相关，和美国癌症联合委员会（AJCC）刚刚发布了其第8版[4]。但根据TNM分期系统，在同一分期仍可观察到不同的预后。差异可能与其他预后因素有关，如年龄、性别等。因此，需要一种更精细的方法来预测HCC的个体化生存，而nomogram就是一种很好的方法。Nomograms已经被设计用于许多不同的人类癌症，而且它们都显示出了比其他传统分期系统好的优势[五-7]。监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库是基于美国人了解病理诊断对人群影响的重要资源[8]。我们研究的目的是基于SEER数据库对手术治疗的HCC患者的预后进行Nomogram分析和验证。
2.患者与方法
2.1。数据来源和研究队列
我们参观了SEER数据库(https://seer.cancer.gov/）以及用于SEERStat8.3.5软件，以获得对肝癌患者（1973年至2015年在线信息）和预后相关信息（网站重新编码ICD-O-3 / WHO 2008 =肝）。共126024箱子被观看，并且4856符合纳入标准：（1）患者有明确的病理组织学诊断（确认为阳性组织学）;（2）患者组织分化级I，II，III，或IV根据ICD-O-2标准;和（3）没有局部淋巴结转移或肝外转移（N0M0）。我们参加本研究中，这些患者4856，包括2254例谁在随访结束死亡。这些4856名HCC患者平均随访38个月。
2.2。Nomogram的构建和验证
为了构建和验证nomogram，我们随机将70%的患者分配到衍生队列( ）和30％至验证队列（ )。Cox比例风险模型用于评估与患者生存相关的单因素和多因素分析。生存nomogram的构建基于多因素分析。危险率呈现95% CI。利用一致性指数(c指数)和校准图验证了上述序列图。c指数测量预测生存和观察生存之间的一致性概率，类似于截尾数据的受试者工作特征(ROC)曲线下的面积。一个校准图被用来评估nomogram的预测准确性，通过绘制实际生存与nomogram预测的生存概率。AJCC系统作为重要的危险因素之一，在本研究中特别指出了它的广泛应用;我们比较了AJCC系统的第6版、第7版、第8版，发现第8版比其他版本更重，所以我们选择第8版AJCC与我们的nomogram比较其对HCC患者预后的预测效果。由于本研究不包含个人确认信息，且使用的所有数据集都是公开的，可以在网上获得，因此不需要个人知情同意和伦理批准。
2.3。统计分析
本研究中使用的变量包括生命状态、生存月、年龄、种族、性别、肿瘤分化程度、肿瘤大小、AJCC分期系统、原发部位手术、放疗、化疗、肿瘤水平α治疗前，AJCC对纤维化评分(也称为Ishak评分)和婚姻状况进行分类。使用Excel 2007来组织数据。统计分析采用R软件3.5.2 (https://www.r-project.org）与生存和设计包（RMS，插入符号，ROCR，RMDA和survivalROC）。总生存期（OS）从诊断计算，任何原因的死亡。在Kaplan-Meier法和log-rank检验来评价OS的差异。该显著水平设定为0.05，所有的测试都是双面。
3.结果
3.1。衍生队列和验证队列患者的临床特征
肝癌患者的临床特点切除术后推导队列（ ）及验证组群( ）均列于表中1。共选择了13个分类变量来反映这些患者的人口统计学特征和临床病理条件。衍生队列和验证队列之间的这些变量之间没有发现显著差异( 在所有情况下)。
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3.2。三个AJCC版本的评价
为了比较三个AJCC版本(6/7/8)预测肝癌患者肝切除术后预后的准确性，我们对每个分期版本都形成了Kaplan-Meier曲线。结果如图所示1。虽然所有的曲线显示了清晰的预后分层，但AJCC第六版IIIA期和IIIB期的生存曲线存在重叠(图)图1（a）），同样为阶段IIIA，IIIB，和IIIC在第七版（图图1（b）)。而第八版未见重叠(图)图1（c）)，除III(A/B)的生存曲线外。由于期(A/B)本身与IIIA、IIIB并没有明确的分期差异，因此AJCC第八版通过明确区分不同分期HCC患者的预后，其准确性高于其他两个版本。
(一)
(b)
(c)
3.3。预后列线图总生存期（OS）
采用单变量Cox分析评估衍生队列患者的生存期和13个分类变量之间的相关性。结果如图所示2。在哪些变量有显著值( ）进一步就读于多元回归，以确定总体生存的潜在危险因素。的生存多变量分析的结果显示在图中列出3，其中包括年龄、种族、性别、级别、AJCC_8、肿瘤大小、辐射、水平α-胎蛋白(AFP)和Ishak_score是OS的独立危险因素。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
(我)
(j)
(k)
(左)
预后列线图是通过整合所有的推导队列密切相关的OS九个独立危险因素建立（图4)。建立的OS预测nomogram的C-index为0.667 (95% CI 0.653 ~ 0.681)，通过验证队列验证，证实为0.663 (95% CI 0.640 ~ 0.686)，表明我们的模型具有良好的识别力。标定图显示，在3 /5年生存率方面，实际结果与nomogram预测结果有良好的一致性(图)5(一个)和5 (b))。验证队列中nomogram的标定图与衍生队列相似，说明基于衍生队列的nomogram是有效且稳定的(图)5 (c)和5 (d))。
(一)
(b)
(c)
(d)
3.4。Nomogram和AJCC分期系统对OS预测准确性的比较
已经证明，AJCC第八版在预测总体生存率方面比其他AJCC版本具有显著优势。因此,相比较而言,c指数AJCC8分期系统的生存预测为0.613 (95% CI, 0.597 - 0.629),这两个c指数的诺模图推导队列(0.667,95%可信区间,0.653 - 0.681)和验证队列(0.663,95%可信区间,0.640 - 0.686)明显高于AJCC8 ( )。
3.5。Nomogram的风险分层
为了确定建立的nomogram对HCC患者风险分层的效果，我们将衍生队列中风险评分高于中位数的患者定义为高风险，否则定义为低风险(图)6(一))。根据nomogram高、低风险分层生成的生存曲线如图所示6 (c)。这两个亚组的生存时间有显著差异(图)6 (b)和6 (c)， )。
(一)
(b)
(c)
4.讨论
我们的研究提出了一个风险预测模型对肝切除后预测肝癌患者的OS。认证之后，将C-索引指示该电流的列线图的预后价值优于AJCC分级系统;它提供了病人和医务工作者有一个预测术后寿命更方便，更友好的方法。列线图综合这些患者的OS九个独立危险因素产生总体风险得分，可以被转换成3- / 5年的术后生存概率。
基于此模型，年龄较大的患者、黑人患者和男性患者存在较高的生存期缩短的风险。据我们所知，晚期肿瘤分级与较差的总体生存率相关[9]。分析晚期肿瘤分级的潜在风险;结果表明，与1级相比，进展级预后不良的风险更高(3级HR: 1.45 [CI: 1.23-1.69];HR: 1.91 [CI: 1.40-2.62]， 4级)。肿瘤大小被认为是HCC术后患者总生存的重要预后指标，也是影响HCC预后管理的主要因素之一[10，11]。对于小肿瘤(≤5cm)，疗效肯定更好[12];然而，一些研究也显示切除较大的肿瘤(>5 cm)的预后也很有希望[13]。本研究证实肿瘤大小是OS的独立危险因素，与小于5cm的肿瘤相比，大于10cm的肿瘤的HR为1.32 (CI: 1.14-1.53)。
放疗在减轻肿瘤负荷、延缓HCC进展方面发挥着重要作用，特别是对于不适合手术治疗的患者。然而，放射治疗的局限性也很明显;由于肿瘤组织和邻近的正常肝组织对辐射都很敏感，不可避免地会造成一些意想不到的损伤[14]。最近的研究发现，质子束疗法(PBT)可以弥补这一无偏损伤过程。PBT不仅可以降低辐射相关的肝毒性，还可以增强肿瘤组织对辐射剂量的敏感性[15]。根据这项研究，谁接受放射治疗的肝癌患者有患较差的OS，与1.51（CI：1.10-2.08）一个HR的风险较高，这表明传统的放射治疗作为OS的独立预后不良因素。
α胎蛋白（AFP）是经常报道在HCC患者中升高伴随有大的肿瘤，早期肿瘤复发，和血管浸润[16]。既往研究表明，术前或术后AFP水平与肝切除术后HCC的预后高度相关。术前有血清的HCC患者 ng/mL and without surgical contraindications predict better prognosis after surgical treatment (compared with ng / mL) [17]。Silva等人强调了HCC中基线AFP水平的重要性:随着基线AFP水平在未调整人群中升高，HCC患者的中位总生存率显著下降。将AFP作为连续变量而非分类变量，有助于进一步了解基线AFP水平与HCC患者总生存期的相关性[18]。在我们的研究中，我们证实AFP是HCC患者术后生存的独立危险因素(HR: 1.37, CI: 1.20-1.56)。考虑到AFP作为有益预后因素的研究不一致，例如Giannini等发现AFP在预测小肝癌预后中并没有发挥重要作用[19]。因此，AFP在nomogram总分中所占比例很小。AFP在HCC预后中的作用亟待进一步研究。
在本研究中，校准图显示预测生存率和实际生存率之间的一致性，这确保了预后nomogram的准确性和可靠性。根据nomogram, HCC患者可分为高危和低危亚群，总体生存率差异显著。本研究的主要好处在于以下几个方面。首先，nomogram基于患者术前评估的可用因素，可以帮助制定HCC患者的术后监护方案。其次，SEER数据库是一个能够提供大量案例样本的大型公共数据库。这项基于观察者的研究属于现实世界的研究。第三，该nomogram整合了多个与预后相关的临床病理因素，已被证实比单纯的AJCC分期系统更有效，为评估HCC肝切除的预后提供了一种医患友好、有效的筛查工具。然而，本研究也有局限性，SEER数据库主要基于美国人口，在一定程度上，地区和种族的差异可能会影响最终的结果。此外，还存在其他可能影响HCC预后的因素，本研究不包括这些因素。在下一步，我们需要找出更多可用的和潜在的因素，并将其投入到进一步的研究中。
数据可用性
本研究中使用的所有数据或模型可根据要求向通信作者提供。
的利益冲突
作者声明他们没有利益冲突。
作者的贡献
陈东风，良志文，广西朱设计本研究。广西朱和王闻声进行的数据分析和解释。广西朱，王闻声，和良志文写的手稿。所有作者同意最终的文本。广西朱和王闻声同等贡献这项工作。
致谢
本研究由国家自然科学基金(NCFS:81802459)和重庆市自然科学基金(cstc2018jcyjAX0603)资助。
参考
- F.布雷，J. Ferlay，一Soerjomataram，R. L.西格尔，L. A.托雷和A.杰马尔，“全球癌症统计2018：发生率和死亡率为全球185个国家的36种癌症GLOBOCAN估计，”CA:临床医生的癌症杂志第68卷，no。6, 2018年第394-424页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- W.陈，郑河，P. D.巴德等人，“在中国，2015年癌症统计，”CA:临床医生的癌症杂志卷。66，没有。2，第115-132，2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- M. Maluccio和A. Covey合著，《肝癌的理解、诊断和治疗的最新进展》，CA:临床医生的癌症杂志卷。62，没有。6，第394-399，2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- S. K. Kamarajah, T. L. Frankel, C. Sonnenday, C. S. S. Cho, H. Nathan，“美国癌症联合委员会(AJCC)第8版肝癌分期系统的关键评价:监测，流行病学，最终结果(SEER)分析，”外科肿瘤学杂志第117卷，no。4，第644-650页，2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 韩德生，徐玉生，孔胜华，" d2胃切除术后的长期生存预测"，临床肿瘤学杂志第30卷，no。31，页3834-3840,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- nrg肿瘤/妇科肿瘤组放化疗随机试验患者的可识别预后因素分析得出的预测局部晚期宫颈癌无进展生存期、总生存期和盆腔复发的Nomograms。临床肿瘤学杂志第33卷，no。19，第2136-2142页，2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- W.亮，张良军，G江等人，“发展和患者切除非小细胞肺癌患者生存期预测列线图的验证，”临床肿瘤学杂志第33卷，no。8，第861-869，2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- M. A. Duggan, W. F. Anderson, S. Altekruse, L. Penberthy, M. E. Sherman，“监测，流行病学和最终结果(SEER)计划和病理学:为了加强关键关系，”美国外科病理学杂志卷。40，没有。12，第E94-E102，2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 王建民，“小肝癌术后生存的术前预测因素”，国立中山大学医学研究所硕士论文。年报的手术卷。235，没有。5，第722-731，2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 。V. S.业，D.戈麦斯，C. Y. Tan等人，“肿瘤大小和分化肝切除用于从非肝硬化和非肝纤维化引起肝细胞癌后预测生存的病例对照研究中，”国际外科学杂志第11卷，no。10，第1078-1082页，2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- C.-N.叶，M.-F.U.陈，W.-C.李和L.-B.钲，“肝切除肝硬化肝细胞癌的预后因素：单变量和多变量分析，”外科肿瘤学杂志卷。81，没有。4，第195-202，2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- “小型肝癌的外科和非外科治疗结果:日本回顾性和全国性调查”，肝脏病学第32卷，no。2000年，第1224-1229页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- X.-D。周,Z.-Y。唐,B.-H。Yang等，“1000例小肝癌患者行肝切除术的体会”，癌症第91卷第1期第1479-1486页，2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- T.埃盖特和T. F. Greten，“目前的标准和未来前景的非手术治疗肝癌，”消化第96卷第1期1, 2017年第1 - 4页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- R. H.杨，T. R.查普曼，S. R.鲍恩和S. Apisarnthanarax，“肝细胞癌质子束治疗，”抗癌疗法的专家评审第17卷，no。10，第911-924页，2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- S.-Y。彭，陈文杰，p.l.。赖,Y.-M。刘正,J.-C。张文雄,H.-C。许,“高α-胎蛋白水平与肝癌高分期、早期复发及预后不良相关:肝炎病毒感染的意义、年龄、p53β连环蛋白突变。”国际癌症杂志第112卷第1期1, 2004年第44-50页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- W.-j。妈,H.-y。王,L.-s。术前血清甲胎蛋白(AFP)水平与肝癌肝切除术后预后的相关性分析世界肿瘤外科杂志第11卷，no。1，第212页，2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- J. P. Silva的，R. A.戈尔曼，N. G. Berger等人，“基线甲胎蛋白的肝癌患者预后效用，”外科肿瘤学杂志卷。116，没有。7，第831-840，2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 例如Giannini, S. Marenco, G. Borgonovo等人，“在代偿性肝硬化监测中发现的甲胎蛋白对小肝癌没有预后作用，”肝脏病学第56卷，no。4, 1371-1379页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
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