1。介绍
肝细胞癌(HCC)是最常见的一种,大多数恶性肿瘤,与第七全世界发病率和第二个癌症相关的死亡率(
1 ),而利率在中国排名第三(
2 ]。迄今为止,手术治疗是最好的治疗肝癌患者没有区域淋巴结转移和远处转移,和肝切除仍然是最好的治疗选择的潜在的治疗效果,可显著延长生存。但是大约50%的患者手术后2年内复发。更不用说大量的病人已经失去了手术的机会在诊断时(
3 ]。然而,目前没有多少报道肝切除术的影响,以及缺乏有效的方法来评估病人的预后。一般来说,TNM分期强烈与生存,和美国癌症联合委员会(与)刚刚发布了其8日版(
4 ]。然而,不同预后仍然可以观察到在同一阶段根据TNM分期系统。差异可能是由于其他预后因素如年龄、性别,等等。因此,一个更精致的方法预测HCC的个性化的生存需要,和诺模图是一个很好的方法来为这一目的服务。列线图设计服务在许多不同的人类癌症,他们都表现出良好的优于其他传统的分期系统
5 - - - - - -
7 ]。监测、流行病学、最终结果(SEER)数据库是一个重要的资源,基于美国人民对于理解病理诊断对人群的影响(
8 ]。我们的研究的目的是执行列线图的分析和验证手术治疗肝细胞癌患者的预后基于SEER数据库。
2。患者和方法
2.1。数据来源和研究群体
我们参观了SEER数据库(
https://seer.cancer.gov/ SEERStat8.3.5)和使用软件来获取网上信息在肝细胞癌患者(从1973年到2015年)和相关的预后信息(网站重新编码ICD-O-3 / 2008 =肝)。共126024例,4856遇到入选标准:(1)明显的组织病理学诊断患者(确认为积极组织学);(2)患者组织分化等级I, II, III或IV基于ICD-O-2标准;(3)无区域淋巴结转移或肝外转移(N0M0)。我们这4856个病人参加本研究,其中包括2254名患者死于后续的结束。平均随访4856名肝癌患者的38个月。
2.2。列线图建设和验证
列线图建设和验证,我们随机分配派生组70%的患者(
n
=
3400年
验证组)和30% (
n
=
1456年
)。Cox比例风险模型被用来评估风险因素的单变量和多变量分析与患者生存。生存列线图的建设是基于多元分析。提出了风险比率95%可信区间。列线图是验证使用一致性指数(c指数)和校准的情节。c指数措施相一致的概率预测和观察到的生存,类似于接受者操作特征(ROC)曲线下的面积审查数据。校准图被用来评估预测精度的诺模图绘制的实际生存nomogram-predicted生存概率。与系统,作为一个重要的风险因素,特别指出在这项研究中得到了广泛的应用;我们比较了三个版本(6日、7日和8日)与系统,证明了8版本太胖,所以我们选择8日与与列线图的效果预测肝癌患者的预后。是没有个人确认信息包含在本研究中,所有的数据集使用公共和网上,所以个人知情同意和伦理不需要批准。
2.3。统计分析
变量用于这项研究包括重要地位,生存几个月,年龄、种族、性别、肿瘤分化等级,肿瘤大小,与分期系统,主站点的手术,放疗,化疗,水平
α 胎蛋白治疗之前,与分类纤维化评分(也称为Ishak分数),和婚姻状况。Excel 2007是用来组织数据。统计分析使用R软件版本3.5.2 (
https://www.r-project.org )生存和设计包(rms,插入符号,ROCR、rmda survivalROC)。总生存期(OS)计算从确诊到死亡原因。使用kaplan - meier方法和生存率较评估操作系统的差异。显著水平被设定为0.05,和所有的测试是双面的。
3所示。结果
3.1。病人的临床特点推导和验证队列
肝切除术后肝细胞癌患者的临床特点推导队列(
n
=
3400年
)和验证队列(
n
=
1456年
)表中列出
1 。13总分类变量选择,以反映这些患者的人口统计学和临床病理的条件。,未发现显著差异,这些变量之间的推导组和验证组(
P
>
0.05
在所有情况下)。
表1
人口统计和肝细胞癌患者的临床病理的特点(缩写:Surg_site:主站点的手术;法新社:最高的血清
α 治疗前胎蛋白水平;Scope_Reg-LN:区域淋巴结手术的范围;在诊断Marital_status:婚姻状况;API:亚裔或太平洋诸岛原住民;AI /一个:美国印第安人/阿拉斯加原住民)。
人口统计学特征
推导队列(
n
=
3400年
)
验证组(
n
=
1456年
)
P
不。的患者
%
不。的患者
%
年龄
0.158
≤55
730年
21.5
311年
21.4
≤65
1186年
34.9
467年
32.1
≤75
1008年
29.6
474年
32.6
75 +
476年
14.0
204年
14.0
比赛
0.500
白色的
1947年
57.3
831年
57.1
黑色的
429年
12.6
182年
12.5
API
985年
29.0
433年
29.7
AI /一个
39
1。1
10
0.7
性
男性
2426年
71.4
1034年
71.0
女
974年
28.6
422年
29.0
年级
0.832
我
700年
20.6
309年
21.2
二世
1855年
54.6
802年
55.1
三世
773年
22.7
314年
21.6
四世
72年
2.1
31日
2.1
AJCC_8
0.803
IA
212年
6.2
93年
6.4
IB
1706年
50.2
738年
50.7
二世
866年
25.5
359年
24.7
三世(A / B)
215年
6.3
80年
5.5
iii a
205年
6.0
95年
6.5
希望
196年
5.8
91年
6.3
Tumor_size
0.328
≤5厘米
1738年
51.1
778年
53.4
≤10厘米
1093年
32.1
443年
30.4
10 +厘米
569年
16.7
235年
16.1
Surg_site
0.155
楔/段
1936年
56.9
849年
58.3
叶切除术
1170年
34.4
505年
34.7
Extend-lobectomy
294年
8.6
102年
7.0
Scope_Reg-LN
0.0
0.343
是的
464年
13.6
184年
12.6
没有/未知
2936年
86.4
1272年
87.4
辐射
0.757
是的
70年
2.1
32
2.2
没有
3330年
97.9
1424年
97.8
化疗
0.479
是的
436年
12.8
176年
12.1
没有/未知
2964年
87.2
1280年
87.9
法新社
0.318
积极的
1589年
46.7
676年
46.4
负
973年
28.6
444年
30.5
未知的
838年
24.6
336年
23.1
Ishak_score
0.713
F0
668年
19.6
301年
20.7
F1
551年
16.2
234年
16.1
未知的
2181年
64.1
921年
63.3
Marital_status
0.434
结婚了
2079年
61.1
898年
61.7
从来没有
535年
15.7
248年
17.0
过
661年
19.4
258年
17.7
未知的
125年
3所示。7
52
3所示。6
3.2。评价三个与版本
为了比较三的准确性与版本(6/7/8)预测肝切除术后肝细胞癌患者的预后,形成每个分段的kaplan - meier曲线版。结果如图所示
1 。尽管所有显示的曲线明显预后分层,一些生存曲线之间的重叠观察阶段iii a和希望与第六版(图
1(一) iii a),一样的阶段,希望,IIIC第七版(图
1 (b) )。虽然没有重叠的第八版(图中可观察到
1 (c) ),除了III的生存曲线(A / B)。考虑第三阶段(A / B)本身不能明确分期差异从III A和希望,与第八版显示精度高于其他两个版本明显区分肝细胞癌患者的预后不同的阶段。
图1
kaplan meier生存曲线的推导军团生成不同的美国癌症联合委员会(与)版本。(a - c)与第六、第七和第八版,分别。
(一)
![]()
(b)
![]()
(c)
![]()
3.3。预后列线图的总生存期(OS)
生存和13个分类变量之间的相关性是由单变量Cox评估分析推导的患者群。图中列出的结果
2 。在哪个变量显著
P
值(
P
<
0.05
)进一步参与多变量Cox回归确定总体存活率的潜在的独立危险因素。多元分析的结果在图列出的生存
3 确定年龄,种族,性别,年级,AJCC_8 Tumor_size,辐射水平的
α 前胎蛋白治疗(法新社)和Ishak_score作为独立的危险因素的操作系统。
图2
kaplan meier生存曲线的推导军团生成的相对风险因素。(l)可能生存和13之间的相关性危险因素(年龄、性别、种族、等级、AJCC_8 Tumor_size, Surg_size, Scope_Reg-LN,辐射,化疗,法新社,Ishak_score,和Marital_status)。所有使用单变量Cox分析。
(一)
![]()
(b)
![]()
(c)
![]()
(d)
![]()
(e)
![]()
(f)
![]()
(g)
![]()
(h)
![]()
(我)
![]()
(j)
![]()
(k)
![]()
(左)
![]()
图3
多变量分析推导的队列。
![]()
建立预后诺模图通过整合所有的9个独立因素密切相关操作系统在推导队列(图
4 )。操作系统预测建立了计算图表的c指数为0.667 (95% CI, 0.653 - 0.681)和被证实是0.663 (95% CI, 0.640 - 0.686)通过验证群组验证,这暗示好歧视我们的模型。校准图显示一个好协议的实际结果和计算图表预测的概率在3 - 5年生存(数字
5(一个) 和
5 (b) )。和校准情节的诺模图验证组类似于推导组,这表明基于推导队列的诺模图是有效的和稳定的(数据
5 (c) 和
5 (d) )。
图4
诺模图预测3 - /肝切除术后肝细胞癌患者的5年存活率。总点数的获得是通过添加每个变量的所有的点,和垂直投影在低轴3 - /肝切除术后肝细胞癌患者的5年存活率。法新社:最高的血清
α 治疗前胎蛋白水平。
![]()
图5
标定块的诺模图推导队列和验证队列。的
x
设在是生存率的预测计算诺模图,和
y
设在是实际生存kaplan meier估计的方法。
(一)
![]()
(b)
![]()
(c)
![]()
(d)
![]()
3.4。操作系统预测精度的比较列线图和与分期系统
已经证明,与第八版与其他版本相比有明显优势预测总体生存率。因此,相比较而言,c指数AJCC8分期系统的生存预测为0.613 (95% CI, 0.597 - 0.629),这两个c指数的诺模图推导队列(0.667,95%可信区间,0.653 - 0.681)和验证队列(0.663,95%可信区间,0.640 - 0.686)明显高于AJCC8 (
P
<
0.05
)。
3.5。危险分层的诺模图
确定的性能在分层HCC患者的风险,建立了计算图表我们定义那些风险评分高于中值推导军团的高风险,否则,定义为低风险(图
6(一) )。根据nomogram-based生存曲线生成的高、低风险分层图所示
6 (c) 。生存时间明显有区别这两个子组之间(数字
6 (b) 和
6 (c) ,
P
=
0
)。
图6
kaplan meier肝癌高危患者的生存曲线分数相对低风险的分数。
(一)
![]()
(b)
![]()
(c)
![]()
4所示。讨论
我们的研究提出了一个风险预测模型预测肝癌患者肝切除术后的操作系统。认证后,c指数表明,当前的列线图的预后价值优于与分期系统;它为病人和卫生工作者提供了一个更方便和友好的方法预测术后平均寿命。OS的诺模图综合9个独立的危险因素患者来生成一个总风险评分,可以转化为3 - 5年术后存活率。
基于这个模型,年长的,黑色的,男性患者分享短生存的风险更高。我们最好的知识,先进的肿瘤年级与一个贫穷的总生存期(
9 ]。我们分析了先进的肿瘤的潜在风险等级;事实证明,与1级相比,先进的成绩不良预后的风险要高得多(人力资源:1.45为三年级(置信区间:1.23—-1.69);人力资源:1.91(置信区间:1.40—-2.62)4级)。肿瘤大小是一个重要的预后指标术后肝癌患者的总生存期,也被认为是影响预后的一个主要因素管理肝细胞癌(
10 ,
11 ]。几乎是毫无疑问的结果是更好的为小肿瘤(≤5厘米)
12 ];然而,一些研究也表明,切割更大的肿瘤的预后(> 5厘米)还承诺(
13 ]。在这项研究中,肿瘤大小是验证操作系统的一个独立危险因素,人力资源为1.32(置信区间:1.14—-1.53)尺寸超过10厘米,比小于5厘米。
肿瘤放射治疗中发挥着重要作用减轻负担,延缓肝癌的进展,特别是对于病人不再适合手术。然而,放疗也明确的限制;因为肿瘤组织和邻近的正常肝组织对辐射敏感,这是不可避免的造成一些意想不到的伤害(
14 ]。最近的研究发现,质子束疗法(PBT)可以赔偿这个公正的破坏过程。PBT不仅可以减少核辐射肝毒性也增强敏感性肿瘤组织的辐射剂量(
15 ]。根据这一研究,HCC病人放射治疗有更高的风险遭受贫穷的操作系统,人力资源为1.51(置信区间:1.10—-2.08),这表明传统的放射治疗作为一个独立的操作系统的不良预后因子。
α 胎蛋白(法新社)经常被报道在HCC患者升高伴随着大的肿瘤,早期的肿瘤复发,和血管侵犯
16 ]。之前的研究表明,术前或术后AFP水平高度与肝切除术后肝细胞癌的预后相关。肝细胞癌患者术前血清
法新社
≤
20.
ng / mL,没有手术禁忌症预测更好的外科治疗后预后(相比之下
法新社
>
20.
ng / mL) [
17 ]。席尔瓦等人强调的重要性基线AFP水平在肝细胞癌:未经调整的人群基线AFP水平增加,肝细胞癌患者的中位总存活数大大减少。并考虑法新社作为连续变量而不是一个分类有助于进一步了解基线AFP水平之间的相关性和HCC患者的总生存期(
18 ]。在我们的研究中,我们验证了法新社HCC患者的术后生存的独立的危险因素(人力资源:1.37,置信区间:1.20—-1.56)。考虑到不一致的研究对法新社有用的预后因子,例如,Giannini等人发现,法新社不扮演重要角色在预测小肝细胞癌的预后(
19 ]。因此,法新社刚刚拿起一小部分的总分计算图表。迫切需要进一步的研究来探索法新社在肝细胞癌预后的作用。
在这项研究中,校准块显示之间的一致性预测和实际的生存,保证信息的准确性和可靠性的预后列线图。根据诺模图,肝癌患者可分为高风险和低风险的子组,表明总体生存率明显不同。本研究的主要好处在于以下几个方面。首先,诺模图是基于因素在病人的术前评估和可以协助个人术后监测的计划协议的肝癌患者。第二,SEER数据库是一个大型的公共数据库提供大量的样本。这个SEER-based研究属于一个现实世界的研究。第三,该诺模图集成了几个prognosis-related临床病理的因素和被验证的工作更有效地比仅与分期系统,它可以提供一个医患友好有效的筛选工具评估肝细胞癌的预后与肝切除术。然而,本研究也有一定的局限性,SEER数据库主要是基于美国人口,在某种程度上,区域和种族差异可能会影响最终的结果。还有其他因素也会影响肝癌预后,不包含在当前的研究中。在下一步中,我们需要找出并把更多的现有和潜在因素的进一步研究。