COVID-19和炎性肠道疾病:风险评估、共享的分子途径,及治疗的挑战

文摘

背景。新型冠状病毒SARS-CoV-2造成COVID-19疾病产生全球爆发严重威胁公众健康。在这篇文章中,我们旨在回顾COVID-19传染性风险知识现状在炎症性肠病(IBD)患者需要免疫抑制药物。我们也关注几个分子的见解,可以解释为什么IBD患者出现没有更高的感染风险和更糟糕的结果COVID-19比一般人为了在IBD患者护理安全决策提供科学支持。方法。PubMed电子数据库被审问了相关文章涉及数据SARS-CoV-2之间共同的分子途径和治疗策略,SARS-CoV-1 MERS-CoV和炎性肠道疾病。神经Covidex,除此之外,一个人工智能工具,被用来回答关于致病性冠状病毒和可能的IBD的交互查询使用COVID-19开放研究数据集(CORD-19)。讨论。一些分子和治疗炎症性肠病和致病性冠状病毒之间的相互作用进行了探讨。首先,我们展示了可溶性血管紧张素转换酶2的活动,CD209L其他受体磷酸化α真核翻译起始因子2亚基可能施加保护影响IBD的冠状病毒感染。第二,炎症性肠病药物的上下文中讨论了可能的有益影响COVID-19病因,包括预防和治疗“细胞因子风暴”,免疫调节,干扰素信号阻塞,病毒内吞作用抑制。结论。使用当前的理解SARS-CoV-2以及其他致病的冠状病毒免疫病理,我们显示为什么IBD患者不应被视为在感染的风险增加或更严重的结果。我们的发现是否完全适用于发病机制、疾病易感性和治疗IBD SARS-CoV-2感染管理必须进一步探讨。

1。介绍

新型冠状病毒的出现SARS-CoV-2导致收益率COVID-19疾病的全球爆发严重威胁公共健康由于遗传性率很高,被传播在213个国家拥有1569504 COVID-19确诊病例和4月11日确认95269人死亡^th2020 (1),由于潜在的严重的并发症在老年或共病病人2]。

考虑到高传染性,免疫机制的复杂性在SARS-CoV-2感染以及炎症性肠病(IBD),免疫抑制治疗(3),胃肠道事件报道在众多COVID-19患者(4),特定问题的进化和IBD感染患者的治疗管理是真正的问题。虽然IBD原因不清楚,自身免疫和免疫介导机制发挥重要作用在疾病发病机理3)、免疫抑制和immunomodulating药物成功地用于治疗炎症性肠病(5]。

要回答的主要问题是IBD患者是否在SARS-CoV-2感染风险增加免疫抑制或immunomodulating治疗?还是他们有更高的风险严重的临床课程考虑到他们的炎症性肠病诊断是疾病吗?他们应该停止或改变当前治疗知道这可能让他们去开发一个IBD耀斑,如图所示在最近的一项研究中,107名IBD患者COVID-19大流行期间不服用药物,疾病恶化和61人需要住院治疗(6]?可能两种疾病有着共同的分子途径,影响彼此的进化?炎症性肠病药物目标COVID-19途径吗?当前COVID-19实验疗法如何影响IBD课程和复发?

在这篇文章中,我们旨在回顾COVID-19传染性风险知识现状在IBD患者和描述几个分子的见解,可以解释为什么IBD患者出现没有更高的感染风险和COVID-19比一般人更糟的结果。我们也试图提供科学支持当前数据更好,更安全,更精确的决策在IBD患者护理流行病学背景。

2。方法

PubMed的电子数据库是系统地搜索相关文章《盗梦空间》,直到2020年6月。["使用的搜索条件SARS-CoV-2”或“COVID-19”或““非典””或“冠状”或“SARS-CoV-1”或“MERS-CoV”]和[”炎症性肠病”或“溃疡性结肠炎”或“克罗恩病”]和[”分子通路”或“免疫抑制”)。本文研究选择过程包括识别、删除重复,检查标题和摘要,并评估资格的选择全文。此外,引用有效文章列表检查的相关性研究。文章如果他们涉及的数据包括SARS-CoV-2之间共同的分子途径和治疗策略,SARS-CoV-1 MERS-CoV,炎症性肠病。期刊文章全文或摘要发表在英语有资格加入。

此外,搜索引擎https://covidex.ai滑铁卢大学和纽约大学被审问。神经Covidex使用自然语言处理,最先进的神经网络模型和人工智能技术来回答关于致病冠状病毒查询使用COVID-19开放研究数据集(CORD-19)。CORD-19是当前最大的开放数据集和47000多篇学术文章,包括超过36000个关于COVID-19全文,SARS-CoV-2,和其他冠状病毒从下列来源:PubMed PMC开放获取的语料库,语料库由谁维护,bioRxiv medRxiv预印本。CORD-19数据集是可用的https://pages.semanticscholar.org/coronavirus-research。

使用以下查询神经Covidex审问:“SARS-CoV-2和炎性肠道疾病,”“COVID-19和炎性肠道疾病,”“非典和炎性肠道疾病,”和“MERS-CoV和炎性肠道疾病。“第一次审讯,”SARS-CoV-2和炎症性肠病、“返回40的结果。第二个查询导致25文章。第三次审讯返回39文章,第四个查询导致31日的结果。后删除重复和评估的相关性的研究主题,包括59文章。

研究选择过程和识别的论文数量在每一个阶段的流程图(图中所示1)。

3所示。讨论

3.1。IBD患者为什么会比一般人更脆弱COVID-19面临的威胁?

它已经表明,IBD患者肺炎的风险增加7],流感感染[8),和其他传染性并发症而non-IBD人口(9]。

当前药物用于炎症性肠病包括抗炎药(mesalazine,糖皮质激素),immunosuppressives(咪唑硫嘌呤、6 -巯基嘌呤,甲氨蝶呤)和生物制剂(英夫利昔单抗和Adalimumab-antitumor坏死因子抗体,Vedolizumab-monoclonal抗体抑制肠道选择性α₄β₇整合素,Ustekinumab-IL-12 IL-23拮抗剂,Tocilizumab-anti-IL-6R抗体,Tofacitinib-Janus激酶抑制剂)[10]。IBD患者与硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤或免疫抑制剂联合治疗和患者50岁以上已被证明存在机会性感染的风险增加(11,12]。随机对照试验的荟萃分析比较抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗与安慰剂发现anti-TNF治疗IBD患者机会性感染的风险大大增加了(13,14]。Vedolizumab呼吸道和肠道感染有关,尽管程度低于anti-TNF药物(15]。

此外,最近的研究描述伴随消化症状(尤其是腹泻和腹痛)与COVID-19 [4,16]。也有病例报告关于SARS-CoV-2胃肠道感染引起急性出血性结肠炎结肠损伤证实使用内窥镜的其他病因已被排除在外17]。

同时,先前存在的消化系统疾病,如乙型肝炎感染和肝损伤严重COVID-19病例的更为普遍比轻微症状(2]。冠状病毒绑定到目标细胞通过血管紧张素转换酶2 (ACE2)。特别高的表达可以找到ACE2在回肠、结肠、和其他消化道段,睾丸、肾、心血管、肺组织(18]。值得注意的是,研究表明,肠道发炎IBD患者与高ACE2表达(19),这可能促进病毒入口。

最后,冠状病毒突起蛋白与ACE2受体结合的衬底是trypsin-like蛋白酶在宿主细胞表面发现。Trypsin-like蛋白酶激活病毒蛋白质,引发了病毒与宿主细胞之间的融合过程。它已经表明,一些粪便丝氨酸蛋白酶(包括trypsin-like蛋白酶)增加了活动在炎症性肠病(20.,21]。

3.2。Real-World-Data和当前在IBD和COVID-19专家的意见

尽管预期后果IBD患者感染新型冠状病毒是基于坚实的推理,现实似乎并没有确认预期差的结果。

目前,只在SECURE-IBD现有病人数据合成,一个国际IBD报告数据库,包括457名患者的感染SARS-CoV-2(截止4月11日^th,2020年,可以在http://covidibd.org/)。该数据库提供的信息数量的情况下由国家和结果病人特征(年龄、性别、诊断、疾病活动,并存病,和药物)。当前数据没有透露更高的感染风险,更严重的结果,或重大疾病课程IBD患者之间的差异和non-IBD SARS-CoV-2感染的病人。

根据SECURE-IBD数据库,IBD和SARS-CoV-2住院患者的30%,7%的公司有严重疾病课程需要重症监护,入侵通风或死亡,死亡率3%(布兰诺EJ、Ungaro RC Colombel摩根富林明,Kappelman。SECURE-IBD数据库公共数据更新。http://covidibd.org/。在04/11/20访问,https://covidibd.org/current-data/)。

美国胃肠病学会(ACG)州,目前可用的信息并不证明的风险更高SARS-CoV-2感染或COVID-19发展为IBD患者是否接受治疗(22]。在2020年召开的国际组织研究和炎症性肠病、成员和所选内容专家投票COVID-19多条语句相关的风险的适当性。因此,当前推理是SARS-CoV-2感染的风险相同的病人是否有炎症性肠病或没有炎症性肠病,IBD患者COVID-19没有更高的死亡率相比,患者没有炎症性肠病(23]。

几项研究进行了评估迄今为止IBD患者的风险的背景下COVID-19大流行。以人群为基础的回顾性队列研究比较232年IBD患者COVID-19 non-IBD感染病人发现了相似的风险COVID-19严重性(没有区别病人接受免疫介导治疗前一年,患者无免疫介导性疗法)(24]。

没有额外COVID-19 IBD患者的风险也观察到在日前进行的一项观察性研究中,意大利(一个地区一个非常盛行的感染)(25]。12 IBD患者的病例系列研究证实COVID-19没有风险增加和相关的死亡率比一般人,使用年龄调整累积发病率[26]。研究40 IBD感染病人从巴斯克国家(西班牙),其中三分之一在免疫调节治疗,描述一个总体预后良好,没有录取到重症监护室(27]。最后,15 SARS-CoV-2-positive IBD患者从南希和米兰军团,与生物治疗和/或免疫抑制药物治疗,没有报告任何死亡或重症监护招生28]。

总之,不同用不同的最近的研究结果:要么COVID-19[疾病活动是一个风险因素29日),或不与更高的风险SECURE-IBD注册中心或其他研究[28,30.,31日]。

3.3。IBD患者共享一个类似SARS-CoV-2感染风险一般人群:可能违反直觉的观点

已知和IBD之间可能的相互作用和SARS-CoV-2有关特定的分子途径免疫病理和治疗动态图进行了总结2。

3.3.1。分子的见解

虽然SARS-CoV-2通过ACE2受体与细胞结合,似乎有较高表达在炎症性肠病,一项研究发现,在colonocytes ACE2表达呈正相关的基因调节病毒感染,天生的,和细胞免疫,但消极与病毒转录,蛋白质翻译、体液免疫,吞噬,补体的激活32]。除了表面束缚ACE2, ACE2的另一种形式,自由在血液中循环20.]。它已经表明,可溶性ACE2可以结合冠状病毒,与表面束缚ACE2,从而防止病毒颗粒结合细胞(33]。研究表明,可溶性ACE2更高的活动在炎症性肠病(34]。这可能贡献作为IBD患者的保护性因素。

CD209L编码的CLEC4M是一个树突特异性ICAM-3-grabbing nonintegrin-related蛋白质被描述为另一个受体和门户的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(冠)35]。数据显示,CD209L可以通过冠调解感染,虽然比ACE2在较小程度上。CD209L表达II型肺泡细胞在人类肺癌(35),但也在小肠36),这两个是主要目标,冠状病毒感染(37]。肠阻塞的CLEC4M这个编码CD209L了表达明显减少克罗恩病(CD) [36),暗示可能在CD患者对SARS-CoV-2保护的影响。

另一个分子冠状病毒之间的相互作用和炎症性肠病可能是关于内质网(ER)压力。病原体,以及自身免疫和炎症性疾病,引起ER应激激活几个信号通路(38]。的磷酸化α亚基的真核翻译起始因子2 (eIF2α),以应对ER应激刺激病毒蛋白(39]。四倍eIF2磷酸化的高程α被发现在冠感染细胞(40]。相反,eIF2α在粘膜内稳态有重要作用(41,据报道,ER应激引起的机制阻止eIF2的磷酸化α在溃疡性结肠炎患者42]。

3.3.2。治疗的挑战

也不确定SARS-CoV-2诱发严重形式的COVID-19由于本地病毒复制或后续的免疫系统反应(43]。过度延长细胞因子和趋化因子的反应,称为“细胞因子风暴”,导致高发病率和死亡率由于免疫病理学机制。肿瘤坏死因子扮演关键角色的“细胞因子风暴“免疫病理反应。肿瘤坏死因子单核巨噬细胞释放的增加肺上皮细胞和内皮细胞的细胞凋亡导致血管渗漏和肺泡水肿导致缺氧(44]。同时,TNF-mediated T细胞凋亡导致的炎症反应由于T细胞发挥重要作用在下沉极度活跃的先天免疫反应(45]。

此外,coronavirus-specific T细胞在病毒间隙有至关重要的作用[46]。在研究肿瘤坏死因子是唯一中和促炎细胞因子,老鼠免受SARS-CoV-induced发病率和死亡率(47]。值得注意的是,最近的研究表明,anti-TNF无关COVID-19的风险显著增加(48)或更严重的结果(49]。因此,anti-TNF在IBD治疗可能有利于病人COVID-19的上下文中。

另一个关键细胞因子产生的多余的通过激活巨噬细胞il - 6。一个潜在的治疗目标COVID-19宿主的免疫系统可能是细胞因子il - 6的封锁(50]。叫,anti-IL-6R抗体用于治疗炎症性肠病,目前测试COVID-19在多个临床试验(NCT04317092和NCT04346355)。

一个新药用于炎症性肠病的临床研究,但已批准用于治疗风湿性关节炎,Baricitinib,选择性Janus激酶(JAK1 JAK2)和AP2-associated蛋白激酶1 (AAK1)抑制剂。Baricitinib作为抗炎药通过抑制JAK1和JAK2作为抗病毒药物抑制受体介导内吞作用通过阻断AAK1 [23,51,52]。目前,有正在进行的临床试验测试Baricitinib治疗COVID-19 (NCT04346147)。

Vedolizumab研究表明,严重的机会性感染和结核病的频率很低,也没有乙肝/丙肝病毒再活化据报道(23,53]。研究显示类似的机会或病毒感染在Ustekinumab治疗与安慰剂相比23,54]。阻止干扰素信号保护小鼠免受致命的冠感染和干扰素分泌抑制Tofacitinib,见一些研究[47),Tofacitinib用于对COVID-19 IBD还可能保护。

Mesalazine(一种抗炎药)和巯嘌呤(thiopurine)用于治疗炎症性肠病被认为是公认的repurposable SARS-CoV-2的潜在治疗药物通过基因组学和蛋白质组学分析使用生物信息学工具(55]。事实上,研究表明,thiopurines能够抑制体外冠papain-like蛋白酶和中东呼吸系统综合症冠状病毒,它代表了一个重要目标重要的对抗病毒成熟和抗病毒干扰素刺激(56,57]。此外,一个全国性的队列研究发现thiopurines不相关的风险增加发展中COVID-19 [48]。然而,必须注意在评估以来COVID-19 mesalazine作为潜在的药物临床研究显示可能的肺毒性协会(58]。

最后,虽然在IBD的使用糖皮质激素被发现严重COVID-19的风险更高(24,30.,48),一项研究显示,甲基强的松龙治疗ARDS患者降低死亡的风险(59]。使用类固醇COVID-19仍有争议的和可用的数据必须被谨慎。

4所示。结论

特定见解常见分子和治疗途径对IBD患者感染SARS-CoV-2和其他致病的冠状病毒。医生需要做出临床决策对IBD患者最合适的治疗管理需要免疫抑制药物。责任在于正确平衡感染风险与IBD治疗复发的风险调整或中止。

使用当前的理解SARS-CoV-2以及其他致病的冠状病毒免疫病理,我们显示为什么IBD患者可能不会增加感染的风险或更严重的结果。然而,COVID-19小说疾病可能的行动相关病原体的不同机制,研究仍在进行。我们的发现是否完全适用于发病机制、疾病易感性和治疗IBD SARS-CoV-2感染管理必须进一步探讨。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

引用

1. 组织WH,冠状病毒病(COVID-19)大流行2020年4月,2019,,https://www.who.int/emergencies/diseases/novel -冠状病毒- 2019。
2. 沈毛r . j . Liang j . et al .,“消化疾病,影响患者COVID-19预先存在的”《柳叶刀》的胃肠病学和肝脏病学,5卷,不。5,425 - 427年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. z温家宝和c . Fiocchi”,炎症性肠病:自身免疫或免疫介导的发病机理?”临床与发育免疫学,11卷,不。3 - 4、195 - 204年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. f·肖,m .唐,x, x, y . Liu和h,“SARS-CoV-2胃肠道感染的证据,”胃肠病学,卷158,不。6,1831 - 1833页。2020年e3。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. r·坎普、e·邓恩和m .舒尔茨“免疫调制剂在炎症性肠病:一个新兴的生物制剂的作用,“BioDrugs,27卷,不。6,585 - 590年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. m . j . Chen x Peng张,m .智”药物停药对患者的影响炎症性肠病COVID-19暴发期间,“胃肠病学,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. c·马丁,m.d.长r·s·桑德勒和m . d . Kappelman“肺炎患者炎性肠道疾病的风险增加,”美国胃肠病学杂志》,卷108,不。2、240 - 248年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. a . Tinsley s Navabi e·d·威廉姆斯et al .,“流感和相关并发症的风险增加和炎症性肠病140480例,“炎症性肠病,25卷,不。2、369 - 376年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. b .点击和m . Regueiro”与生物制剂管理风险,”当前的胃肠病学报告,21卷,不。1,p。2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. j·k·Triantafillidis、大肠Merikas和f·乔治欧普罗斯,“当前和新兴药物治疗炎症性肠病,”药物设计、发展和治疗,5卷,p。185年,2011年。视图:谷歌学术搜索
11. m·托伦大肠诉Loftus Jr .) w·s·Harmsen et al .,“机会性感染的危险因素与炎症性肠病病人,”胃肠病学,卷134,不。4、929 - 936年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. m . Naganuma r . Kunisaki: Yoshimura, y竹内,“前瞻性分析机会性感染的发生率和危险因素的患者的炎症性肠病,”胃肠病学杂志》上,48卷,不。5,595 - 600年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. a·c·福特和l . Peyrin-Biroulet“机会性感染和肿瘤坏死因子-α治疗炎症性肠病:随机对照试验的荟萃分析,“美国胃肠病学杂志》,卷108,不。8,1268 - 1276年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. f . x Wang, j .赵et al .,“机会主义的风险升高病毒感染患者在生物治疗克罗恩病:随机对照试验的综合分析,“欧洲临床药理学杂志》上,卷69,不。11日,第1899 - 1891页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. f . Zingone和e . v . Savarino”病毒筛查之前启动生物制剂在炎症性肠病的患者COVID-19爆发,“《柳叶刀》的胃肠病学和肝脏病学,5卷,不。6,525年,页2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 杨l .锅,μm, p . et al .,“湖北COVID-19消化症状患者的临床特点,中国:一个描述性的,横断面,多中心研究中,“美国胃肠病学杂志》上,卷115,不。5,766 - 773年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. a·卡瓦略r . Alqusairi a .亚当斯et al。”SARS-CoV-2胃肠道感染引起出血性结肠炎:影响检测和COVID-19疾病的传播,”美国胃肠病学杂志》上,卷115,不。6,942 - 946年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. d .伤害m·吉尔伯特r·博尔曼和k·l·克拉克,“定量mRNA表达分析的王牌2,血管紧张素转换酶的小说同系物,”2月的信,卷532,不。1 - 2、107 - 110年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. s . Rao a Lau, H.-C。所以,“探索疾病/特征和血液蛋白质有因果联系ACE2表达,2019 - ncov的假定的受体:孟德尔随机化分析,”medRxiv,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. g . Monteleone和s . Ardizzone”是患者炎性肠道疾病的风险增加,Covid-19感染?”克罗恩氏杂志和结肠炎,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. a . Jablaoui a . Kriaa h . Mkaouar et al .,“在炎症性肠病、粪便丝氨酸蛋白酶分析”感染细胞和微生物学前沿,10卷,p。21日,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 美国胃肠病学会COVID-19和胃肠道2020年4月,2020,,https://gi.org/media/covid-19-and-gi/。
23. d·t·鲁宾·m·t·阿伯诉Rai et al .,”管理的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者冠状病毒疾病- 2019年大流行期间:国际会议的结果,“胃肠病学,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 辛格,a .汗,m . Chowdhry, m . Bilal g . s . Kochhar严重COVID-19的风险和k·克拉克,”美国在炎症性肠病的患者。多中心研究网络学习。”胃肠病学,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. l . Norsa a . Indriolo n . Sansotta p .西·格列柯,和l D 'Antiga,“平凡的课程在炎症性肠病的患者严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2在意大利北部爆发,“胃肠病学,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. c . Taxonera Sagastagoitia, c·阿尔巴:玛纳斯,d .集中政策和e·雷伊,“新型冠状病毒病(COVID-19)患者的炎性肠道疾病,”滋养药理学和治疗,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. Rodriguez-Lago, p . Ramirez de la浴池,a . Elorza o .美利奴,j . Ortiz de萨拉特和j·l·Cabriada”特征和预后的炎症性肠病的患者在巴斯克地区SARS-CoV-2大流行期间(西班牙),“胃肠病学,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m . Allocca g . Fiorino c Zallot et al .,“炎性肠道疾病患者发病率和COVID-19模式从南希和米兰军团”临床胃肠病学和肝脏病学,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. c . Bezzio s Saibeni a .天花et al .,“结果在意大利79年COVID-19 IBD患者:一个IG-IBD研究中,“肠道,卷69,不。7,1213 - 1217年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. d·j·鲁金a·库马尔k . Hajifathalian r . z . Sharaiha e . j . Scherl r·s·朗文,“基线疾病活动和类固醇治疗的风险分层COVID-19在炎症性肠病的患者,”胃肠病学,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. b . Caron后y阿隆戴尔和人类。Reimund”Covid-19和炎症性肠病:问题发生率、严重程度,治疗和影响?”临床胃肠病学和肝脏病学,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 刘赵,j . Wang m . et al .,“ACE2表达的结肠上皮细胞与病毒感染有关,免疫和能量代谢,”medRxiv,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. d·巴特列威索基,k .萨切尔”可溶性血管紧张素转换酶2:冠状病毒感染治疗的一个潜在的方法?”临床科学,卷134,不。5,543 - 545年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. m . Garg l·m·伯勒尔大肠Velkoska et al .,“Upregulation循环组件替代肾素-血管紧张素系统的炎症性肠病:一个试点研究,“肾素-血管紧张素-醛固酮系统杂志》上,16卷,不。3、559 - 569年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. s a·杰弗斯s m . Tusell l . Gillim-Ross et al .,“CD209L (l牌)是严重急性呼吸系统综合症冠状病毒的受体,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷101,不。44岁,15748 - 15753年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. a·l·休斯,“一致across-tissue签名在克罗恩氏病,基因差异表达的”免疫遗传学卷,57号10日,709 - 716年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. j .顾和c . Korteweg”严重急性呼吸系统综合症的病理病机”,美国病理学杂志》上,卷170,不。4、1136 - 1147年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. j·a·史密斯”,调节细胞因子展开的蛋白质生产的反应;对感染和自身免疫的影响。”免疫学前沿,9卷,p。422年,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 他,“病毒、内质网应激和干扰素反应,”细胞死亡与分化,13卷,不。3、393 - 403年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. C.-P。Chan K.-L。Siu K.-T。下巴,K.-Y。郑元,b, D.-Y。金”,调制展开的蛋白质反应的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒蛋白质,”病毒学杂志,卷80,不。18日,第9287 - 9279页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. k·罗和s . s .曹”,内质网应激在肠道上皮细胞的功能和炎症性肠病,”胃肠病学研究和实践328791卷,2015篇文章ID, 6页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. x Treton, e . Pedruzzi d Cazals-Hatem et al .,“改变内质网压力影响翻译活动从溃疡性结肠炎患者结肠组织,”胃肠病学,卷141,不。3、1024 - 1035年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. h . Ledford“COVID-19如何杀死?不确定性是阻碍医师选择治疗的能力,”自然,卷580,不。7803年,第312 - 311页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. r . Channappanavar珀尔曼和美国“人类冠状病毒感染致病:细胞激素风暴和免疫病理的原因和后果,”在免疫病理研讨会,39卷,不。5,529 - 539年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. j . k .董Kim赵,s Auh et al .,“适应性免疫细胞的脾气初始先天的反应,”自然医学,13卷,不。10日,1248 - 1252年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. j .赵j .赵k . Legge珀尔曼和美国“年龄增加PGD2表达式损害呼吸道DC迁移,导致T细胞反应减弱呼吸道病毒感染小鼠后,“《临床研究杂志》上,卷121,不。12日,第4930 - 4921页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. r . Channappanavar a·r·菲尔r . Vijay et al .,”I型干扰素特异表达和monocyte-macrophage炎症反应导致致命的肺炎SARS-CoV-infected老鼠,”细胞宿主和微生物,19卷,不。2、181 - 193年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. n .汗·d·帕特尔·d·谢,j·刘易斯,c . Trivedi和y。杨”,影响anti-TNF和thiopurines药物的发展COVID-19炎性肠道疾病患者:一项全国性的队列研究,“胃肠病学,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. e·j·布伦纳,r . c . Ungaro r . b . Gearry et al .,“糖皮质激素,但不是TNF拮抗剂,与患者的不良COVID-19结果炎性肠道疾病:结果从国际注册中心,“胃肠病学,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. m . b . Liu, z, x关,和y,“我们可以用白细胞介素- 6 (il - 6)冠状病毒疾病的封锁2019 (COVID-19)全身的细胞因子释放综合征(CRS) ?”自身免疫杂志,第111卷,第102452页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. e . g .法瓦利,m . Biggioggero g . Maioli和r . Caporali“COVID-19 Baricitinib:合适的治疗?”《柳叶刀传染病,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. p·理查森,格里芬,c·塔克et al .,“2019 - ncov Baricitinib作为潜在的治疗急性呼吸道疾病,”《柳叶刀》,卷395,不。10223年,pp. e30-e31, 2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. s . c . Ng i n . Hilmi a .布莱克et al .,“接受vedolizumab低频机会性感染的患者在临床试验和上市后,“炎症性肠病,24卷,不。11日,第2441 - 2431页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. w . j . Sandborn b . g . Feagan r . n . Fedorak et al .,“ustekinumab的随机试验,人类interleukin-12/23单克隆抗体,患者严重克罗恩氏病,”胃肠病学,卷135,不。4、1130 - 1141年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. y y, y, j .沈黄w·马丁和f·陈,“基于网络的新型冠状病毒2019 - ncov / SARS-CoV-2药物重定位,“细胞的发现》第六卷,没有。1,p。2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 彭译葶。周,c·h·简y s汉et al .,“Thiopurine类似物抑制papain-like蛋白酶的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒,”生化药理学,卷75,不。8,1601 - 1609年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. K.-W。程,s . c . Cheng w . y . Chen等人“Thiopurine类似物和霉酚酸抑制中东的木瓜蛋白酶,比如蛋白酶协同呼吸系统综合症冠状病毒,”抗病毒研究卷。115年,9到16,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. a·古普塔和美国Gulati Mesalamine诱导嗜酸性肺炎。”呼吸医学案例报告21卷,第117 - 116页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. c .吴x, y Cai et al .,“风险因素与急性呼吸窘迫综合征和死亡患者的冠状病毒疾病2019肺炎在武汉,中国,“JAMA内科,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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